Dr.

Mario Gernimo Ramirez Cedillo Residente I Neurologa Hospital Roosevelt

ANTIEPILEPTICOS EN EMBARAZO

GENERALIDADES
Ms del 90 por ciento de las mujeres con epilepsia tienen un embarazo normal Las mujeres con epilepsia deben ser conscientes de que puede ocurrir fallo del anticonceptivo hormonal con medicamentos antiepilpticos que son inductores del citocromo heptico sistema P-450 (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, primidona, Topiramato y oxcarbazepina)

Practice parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1998; 51:944.

EPILEPSIA Y EMBARAZO
Prevalencia de la epilepsia en adultos en 2005: aprox. 1,65%
(The
Centers for Disease Control and Prevention, Kobau and colleagues, 2008)

Incidencia de las mujeres embarazadas con epilepsia: 0.5% De todos los embarazo. 1 de cada 200 embarazos presenta complicaciones de las convulsiones
(Brodie and Dichter, 1996)

MECANISMOS DE TERATOGENICIDAD
Algunos anticonvulsivos forman xidos, intermedio metabolitos que son conocidos por ser embriotxico.Radicales libre, xido activos se unen a protenas y cidos nucleicos interfiere con la sntesis de DNA y RNA Cantidades crticas de los radicales libres pueden aumentan el riesgo de muerte perinatal, retraso de crecimiento intrauterino y malformaciones

otro mecanismo que se ha implicado en la teratogenicidad es la deficiencia de folato. -Hasta un 90% de reduccin de los niveles de folato srico predisposicin gentica : disminucin de la actividad hidrolasa.

(Ogawa Y, et al 1991)

Teratogenic effects of antiepileptic drugs Department of Clinical Neuroscience, KarolinskaInstitutet, Stockholm, Sweden

Tasas de malformaciones congnitas mayores en seis diferentes registros

Lancet Neurol 2012; 11: 80313

Neurology 2012;78;1692; Published online before print May 2, 2012;

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CARBAMAZEPINA
tiene la mayora de los datos en el embarazo en comparacin con otros FAE. La AAN concluy que la carbamazepina probablemente no est asociada con un riesgo sustancial de MCMs. Un estudio CLASE I no mostro ningn aumento del riesgo en los nios nacidos de WWE tomando carbamazepina [Morrow et al., 2006]. El registro de embarazo norteamericanos informaron en recin nacidos expuestos en el tero a la carbamazepina un 2,6% el riesgo general de malformaciones importantes frente al 1,62% en la poblacin general; Esta diferencia no fue estadsticamente significativa [Holmes y Wyszynski, 2004].
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LAMOTRIGINA
Un anlisis reciente de las tasas de datos desde el registro de epilepsia y embarazo de EURAP evaluadas de MCMs en 1402 embarazos expuestos a la carbamazepina, 1280 con lamotrigina, 1010 de cido valproico y fenobarbital en 217. Se registr un aumento en las tasas de la malformacin con el aumento de dosis en el momento de la concepcin para todos los medicamentos

[Tomson et al. 2011]

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 SE encontr que en comparacin con la monoterapia con lamotrigina en dosis menos de 300 mg / da [2,0% (17 eventos), 95% CI 1.193.24], los riesgos de malformaciones (hasta un ao) fueron significativamente mayores con cido valproico y fenobarbital en absoluto investigado dosis y con la carbamazepina en dosis superior a 400 mg por da

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 Hubo un aumento del riesgo de labio leporino y paladar hendido y defecto del tubo neural observada por el mismo registro de embarazo El estudio grande de vigilancia Europea de anomalas congnitas (EUROCAT) confirm el riesgo de espina bfida de la monoterapia con carbamazepina (2.6 o, IC del 95%: 1,2 5.3 en comparacin con ninguna exposicin AED). El riesgo de carbamazepina no diferenci de otras FAE monoterapias pero fue menos que el cido valproico

[Holmes y Wyszynski, 2004].

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LEVETIRACETAM
Conclusiones preliminares sobre levetiracetam del registro del Reino Unido revelaron que 3 de los embarazos expuestos 117 tenan MCMs (2,7%; 95% CI 0.97.7%) Tamao de la muestra es pequeo, as que se necesitan estudios adicionales para confirmar estos hallazgos.
[Hunt et al. 2006].

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FENOBARBITAL
Cinco (6,5%) de 77 embarazos con exposicin a fenobarbital monoterapia se asociaron con malformaciones importantes (95% CI 2.114.5%), que fue significativamente mayor que la tasa de fondo (1,62%) (RR: 4.2; 95% CI 1.59.4) Adems, un efecto dependiente de la dosis en MCMs fue encontrado por el registro de EURAP

[Holmes et al. 2004].

[Tomson et al. 2011].

FENITOINA
El registro australiano inform un 10,5% de riesgo de defectos de nacimiento con la exposicin fetal fenitona en comparacin con el 4,3% en los no expuestos a FAE meta-anlisis encontr un riesgo 7,36% de MCMs por fenitoina en comparacin con el 3,26% en los no expuestos a FAE, pero esta diferencia no fue estadsticamente significativa debido a la gran variacin en los datos El registro del Reino Unido inform de un 3,7% riesgo de fenitona en comparacin con el 3,5% en aquellas personas sin exposicin AED
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[Vajda et al 2006a, 2007a, 2007b]. [Meador et al., 2008b]. [Morrow et al., 2006].

TOPIRAMATO
El registro de Reino Unido examin embarazos con exposicin de la monoterapia con Topiramato 3 de 70 tena MCMs (4,8%; CI 1.713.3) Estos resultados preliminares esperan confirmacin. La US Food and Drug Administration recientemente lanzan una advertencia para aumento PALADAR HENDIDO (1,4% frente al 0.380.55%) frente a otros FAE . Esta advertencia se basa en datos no publicados de la North American AED embarazo registro y el registro de embarazo UK AED.
www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsf orHumanMedicalProducts/ucm245777.htm

[Hunt et al., 2008].

VALPROATO
AAN concluye que la monoterapia con valproato posee el riesgo creciente de MCMs comparado con fenobarbital, carbamazepina, fenitona y lamotrigina La AAN recomienda evitar el valproato en el primer trimestre del embarazo debido a este riesgo Esta recomendacin se apoya en un metanlisis reciente, que encontr un riesgo general de 10,73% para MCMs en nios expuestos in tero al valproato

[Harden et al., 2009b]. [Meador et al., 2008b]. Lancet Neurol 2012; 11: 80313

 Efecto del valproato parece ser dosis dependiente, con dosis superiores a 1000 mg por da la mayor amenaza El reciente estudio EUROCAT grande encontr que el uso de monoterapia con valproato se asoci significativamente con mayores riesgos para seis malformaciones especficas

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[Artama et al. 2005; Vajda et al., 2007a; Tomson et al. 2011].

 espina bfida 12.7-fold mayor riesgo (95% CI 7.7 20.7); defecto septal atrial 2.5 (95% CI 1.44.4); paladar hendido 5.2 (95% CI 2.89.9); Hipospadias 4.8 (95% CI 2.98.1); 2.2 Polidactilia (95% CI 1.04.5); y craneosinostosis 6.8 (95% CI 1.818.8)

[Jentink et al., 2010b].

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BENZODIAZEPINAS
Estudios previos han referido el posible efecto teratognico de benzodiacepinas [Dolovich et al. 1998; Eros et al., 2002; Laegreid et al. 1989, 1990; Wikner et al. 2007]. Los resultados de estos estudios son algo contradictorios, pero los estudios ms grandes con un mnimo de sesgo no indican teratogenicidad marcada Las excepciones principales son los estudios por Laegreid y colegas que se refieren a las mujeres que han utilizado grandes cantidades de esas drogas.
[Eros et al. 2002; Wikner et al. 2007].

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Otras drogas antiepilepticas

Hay datos suficientes para determinar el riesgo para otros FAE. Sin embargo, estudio de cohortes poblacionales [MolgaardNielsen y Hviid, 2011] de 837.795 nios nacidos en Dinamarca desde 01 de enero de 1996 al 30 de septiembre de 2008 puede arrojar algo de luz sobre este tema. De los 1532 neonatos expuestos a lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato, gabapentina o levetiracetam durante el primer trimestre, 49 fueron diagnosticados con un defecto congnito importante en comparacin con el de la 836.263 que no fueron expuestos a un AED 19.911 [3,2% frente a 2,4%, respectivamente; ajustar ratio de prevalencia (POR) 0.99; 95% CI 0.721.36
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 Un importante defecto de nacimiento fue diagnosticado en 38 de los lactantes 1019 (3,7%) expuestos a lamotrigina durante el primer trimestre (ajustado POR 1.18; 95% CI 0.831.68), en 11 de 393 infantes (2,8%) expuesto a oxcarbazepina (ajustado POR 0,86; 95% CI 0.461.59) y en 5 de 108 nios (4,6%) expuestos a topiramato (ajustado POR 1,44; 95% CI 0.583.58). Gabapentina (n = 59) y levetiracetam (n = 58) la exposicin durante el primer trimestre fue infrecuente, con slo 1 (1.7%) y 0 bebs diagnosticados con defectos de nacimiento, respectivamente la exposicin durante el primer trimestre a oxcarbazepina, topiramato, lamotrigina, gabapentina o levetiracetam en comparacin con ninguna exposicin no se asoci con un mayor riesgo de defectos de nacimiento principales [Molgaard-Nielsen y Hviid, 2011].
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Efectos del neurodesarrollo de los frmacos antiepilpticos individuales

En un estudio prospectivo, observacional y evaluador ciego con controles apareados, ningn efecto de la exposicin fetal carbamazepina en IQ fue divulgado [Scolnik et al. 1994]. En un estudio complementario longitudinal, basado en la poblacin de nios en edad pre-escolar, efectos adversos de la exposicin fetal carbamazepina no fueron vistos [amplia et al. 2002]. Un estudio retrospectivo, cegado controlando para IQ materno en 52 nios de WWE expuestos a carbamazepina versus 80 nios no expuestos no encontr ninguna diferencia de IQ [Adab et al., 2004].

 En un estudio prospectivo, basado en la poblacin, cegado, observacin control de educacin maternal, no en IQ se observaron diferencias en 86 nios de WWE expuestos a la monoterapia con carbamazepina versus 45 nios y nias de la WWE en no AED o 141 nios sanos del control [alegre et al., 2004]. Cuando estos datos se combinaron con los datos de otro estudio prospectivo de base poblacional, el retraso mental se produjo en slo 1 de 84 nios expuestos a mltiples frmacos [alegre et al. 1988, 2004

 En un estudio poblacional, evaluador ciego, otra vez no IQ se observaron diferencias en los nios de WWE expuestos a carbamazepina versus no AED [Eriksson et al., 2005]. Un estudio retrospectivo basado en la poblacin sobre el trastorno del espectro autista en 80 nios expuestos a la monoterapia con carbamazepina no mostrado diferencias en la frecuencia de la poblacin en general [Rasalam et al., 2005]. En la edad 3 aos, los nios expuestos en el tero a la carbamazepina no difirieron de lamotrigina o fenitona, pero tenan mejor resultados IQ que el valproato en un prospectivo observacional multicntrico estudio [Meador et al. 2009]. Basado en el mismo estudio, una investigacin demostrado la exposicin fetal a la carbamazepina se asoci con una reduccin relacionada con la dosis en las habilidades del lenguaje en la edad 3 aos, pero este hallazgo requiere replicacin [Meador et al. 2011].

LAMOTRIGINA
Los nios en la edad 3 aos expuestos en el tero a lamotrigina no difirieron de aquellos expuestos a la carbamazepina o fenitona, pero tenan mejor resultados IQ que aquellos expuestos al valproato en edad 3 en un estudio prospectivo observacional multicntrico [Meador et al. 2009]. En una investigacin, se evaluaron efectos relacionados con la dosis de exposicin fetal de AED en medidas cognitivas verbales y no verbales en nios de 3 aos de edad expuestos [Meador et al. 2011].

 Este estudio busc determinar si existen efectos diferenciales de desarrollo neurolgico a largo plazo a travs de cuatro FAE comnmente usados (carbamazepina, la lamotrigina, fenitona y valproato). Se calcularon los resultados cognitivos en 216 nios de escalas de capacidad diferenciada, escala de lenguaje preescolar, Test de vocabulario Peabody Picture y prueba del desarrollo de integracin visomotora. Habilidades verbales eran inferiores no verbal en los nios expuestos en el tero para cada medicamento. Se consider ningunos efectos de dosis de lamotrigina y fenitona [Meador et al. 2011].

levetiracetam
Un estudio que compar levetiracetam valproato y un grupo de control inform que los nios expuestos a levetiracetam obtuvieron puntuaciones ms altas del desarrollo en menos de 24 meses en comparacin con los nios expuestos al valproato de la edad (n = 51 levetiracetam; n = 44 valproato; p < 0,001). El grupo de levetiracetam no difirieron de los nios control (n = 97; p = 0.62) [Contacting et al. 2011]. Limitaciones del estudio incluyeron joven en evaluacin, enfoque retrospectivo y tasas integrador de slo 58% para levetiracetam y 37% para el valproato. Entonces, es necesaria la replicacin de los resultados. Teniendo en cuenta estas limitaciones y es el nico estudio sobre efectos de Neurodesarrollo del levetiracetam, debe tener precaucin cuando se utiliza esta fuente para el uso clnico.

fenobarbital
Segn un estudio realizado en 1976, se observ ninguna diferencia en IQ en 35 nios de WWE expuestos en el tero a la monoterapia con fenobarbital versus 4705 hijos de madres sin epilepsia [Shapiro et al. 1976]. En contraste, dos estudios de cohortes separados de 114 hombres adultos de madres sin epilepsia, expuestos en el tero al fenobarbital, encontr aproximadamente 0,5 desviacin estndar verbal IQ las puntuaciones ms bajas en los hombres expuestos [Reinisch et al., 1995]. Los nios expuestos al fenobarbital tambin han demostrado tener estadsticamente diferentes calificaciones IQ que los grupos de control.

 Mientras que no es un estudio de la exposicin fetal, una investigacin de fenobarbital en nios con convulsiones febriles ofrece perspectivas sobre los efectos del fenobarbital en el cerebro inmaduro. Un total de 217 nios con convulsiones febriles fueron asignados al azar a un fenobarbital o placebo y la prueba 2 aos ms tarde; aquellos expuestos a fenobarbital tuvieron menor IQ [Farwell et al. 1990]. Evitar fenobarbital en WWE durante el embarazo, si es posible, puede considerarse para reducir el riesgo de malos resultados cognitivos (nivel C) [Harden et al., 2009b].

FENITOINA
En estudios prospectivos, cegados, basado en la poblacin dos que controlaron por clase socioeconmica o nivel educativo materno, ningn efecto de la exposicin fetal fenitona en IQ fue visto [Shapiro et al. 1976; Alegre et al. 1988]. Otro estudio elaborado desde una piscina paciente diferente pero del mismo diseo seal IQ inferior a los 7 aos en nios de WWE expuestos a fenitona versus nios sanos del control de las madres sin epilepsia [Hanson et al. 1976]. En un estudio de seguimiento de nios en edad pre-escolar, ligeramente menores puntajes para desarrollo locomotor se informaron en los nios expuestos a la fenitona versus los nios expuestos a la carbamazepina fetales y los nios no expuestos [Wide et al. 2002

 En un estudio controlado doble ciego, los nios expuestos a la fenitona tenan significativamente menor IQ scores [Vanoverloop et al., 1992]. Aunque un estudio prospectivo, observacional ciego inform IQ inferior para los nios con la exposicin fetal fenitona comparada con controles emparejados [Scolnik et al., 1994], no se observ un efecto cuando IQ materna era considerada [Loring et al., 1994]. Nios en edad de 3 aos que fueron expuestos a la fenitona en el tero tenan mejores resultados de IQ de aquellos exponen al valproato pero no difirieron de aquellos expuestos a la carbamazepina o lamotrigina en un estudio prospectivo observacional multicntrico de monoterapia [Meador et al. 2009]. La AAN recomienda evitar fenitona en WWE durante el embarazo basado en pruebas de nivel C [Harden et al., 2009b]

VALPROATO
Dos estudios prospectivos, basado en la poblacin, evaluador ciego demostraron menor ndice de inteligencia verbal o a gran escala IQ en nios de WWE expuestos en el tero a la monoterapia con valproato en comparacin con los nios con la monoterapia con carbamazepina o sin exposicin AED [alegre et al. 2004; Eriksson et al. 2005]. Desafortunadamente, el tamao del grupo de monoterapia con valproato muestra limitado estos estudios (n = 26 a travs de los dos estudios). Adems, los estudios mostraron menor educacin materna o IQ en el grupo de valproato en comparacin con otro WWE. En un estudio retrospectivo, hubo una creciente necesidad de educacin especial en los nios expuestos a la monoterapia con valproato en comparacin con otras monoterapias o el grupo no expuesto [Adab et al., 2001]. En una gran investigacin retrospectiva que controlaba para IQ materna, menor ndice de inteligencia verbal (cerca de 10 puntos) fue visto en los nios expuestos en el tero a valproato (n = 41) frente a otros grupos de monoterapia y frente a un grupo no expuesto [Adab et al., 2004].

 La disminucin en el grupo de valproato IQ fue un efecto dosisdependiente. Otro estudio demostr que los nios expuestos en el tero al valproato tenan IQ inferior (7 puntos) en la edad 3 aos en comparacin con otros FAE (carbamazepina, la lamotrigina o fenitona); Este fue un estudio prospectivo, observacional, evaluador ciego, multicntrico, que se enrolaron embarazada WWE en monoterapia AED [Meador et al. 2009]. El efecto adverso de valproato fue dosis dependiente [Meador et al. 2009]. Segn un anlisis de seguimiento en el mismo estudio, los resultados cognitivos verbales y no verbales se redujeron en los nios expuestos en el tero a la monoterapia con valproato versus fenitona, carbamazepina y lamotrigina. Una vez ms, el efecto fue dependiente de la dosis, y el impacto del efecto apareci mayor en verbales que en las habilidades no verbales [Meador et al 2011

BENZODIACEPINAS
Los riesgos de la exposicin fetal a la cognicin y el comportamiento debido a las benzodiacepinas son en gran parte desconocido secundaria a la falta de datos adecuados en estudios en seres humanos.

gracias