Neuropatologa ptica Hereditaria de Leber

(NOHL)

Introduccin.

La neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON) es una enfermedad de herencia materna que se caracteriza por la prdida sub aguda bilateral de la visin central, predominantemente en hombres jvenes. Esta enfermedad es causada por mutaciones puntuales del ADN mitocondrial, afectando el complejo I de la cadena respiratoria. Se discutir sobre la bioqumica, la clnica y por sobre todo la Gentica de esta enfermedad con el objetivo de dar a conocer esta enfermedad a la comunidad de Tecnologa Mdica.

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Herencia Mitocondrial.
La herencia mitocondrial es matrilineal, es decir, el ADN mitocondrial se hereda solo por va materna. Ningn varn afectado transmite la enfermedad. Se pueden identificar mujeres portadoras asintomticas (flechas rojas) debido a los distintos grados de heteroplasmia (diferentes poblaciones de DNAmt). Con frecuencia las mujeres que transmiten la enfermedad no llegan a desarrollar el cuadro clnico completo.

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Heteroplasmia y Homoplasmia.

La presencia simultnea de mtDNA mutante y no mutante en un tejido o una lnea celular se denomina heteroplasmia y la presencia de slo un tipo de mtDNA se denomina homoplasmia. Las mutaciones mitocondrales son generalmente heteroplsmicas, sin embargo en el caso de la LHON, la mayora son homoplsmicas. La heteroplasmia puede variar mucho entre generaciones o entre personas de la misma generacin, porque cuando una clula se divide, las mitocondrias se distribuyen al azar en las clulas hijas. La proporcin de mtDNA mutante puede cambiar en las clulas hijas aumentando, disminuyendo o desapareciendo. El grado de heteroplasmia de un paciente determina si va a expresar la enfermedad y el grado de severidad que sta va a tener. Es difcil determinar el grado de heteroplasmia que un paciente debe tener para expresar la enfermedad, pero se ha dicho que con un 70% del mtDNA mutado en la sangre, la enfermedad se expresa . La homoplasmia no significa que la enfermedad se va a desarrollar. Las familias homoplsmicas para las tres mutaciones ms comunes muestran una penetrancia Tecnologa Mdica 2012 reducida.
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Que es el NOHL?

La Neuropata ptica hereditaria de Leber (NOHL) o Atrofia ptica de Leber es una enfermedad neurodegenerativa que afecta al nervio ptico ptico (gangliocitos de la retina y sus axones) y que se caracteriza por una prdida sbita de la visin en los adultos jvenes que son portadores. No se conoce con exactitud su prevalencia, pero est estimada en torno a 1/15.000 - 1/50.000 en todo el mundo La ceguera total (ausencia de percepcin de la luz) es poco comn.

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Normal

Afectado

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Sntomas de NOHL.

La neuropata ptica de Leber es una causa hereditaria de ceguera, que se caracteriza por la prdida aguda o subaguda no dolorosa de la visin central. El primer signo oftalmalgico que se detecta en la etapa presintomtica de la enfermedad es la microangiopata Las distintas mutaciones hacen que los pacientes afectados no puedan percibir la luz, puedan preservar la percepcin de la luz (percibir el movimiento de una mano y contar dedos.) Algunos pueden presentar sintomas acompaantes como: defectos en la conduccin cardiaca, reflejos alterados, anormalidades esquelitas, y en muchas familias se a asociado a esclerosis multiple.
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Mirando hacia delante tratando de parecer totalmente deficientes visuales

Mirando hacia delante con la visin LHON

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Diagnstico.

Clnicamente, hay un comienzo agudo de prdida visual, bilateral y simtrica. Esto finalmente evoluciona a una atrofia ptica muy severa y una disminucin permanente de la agudeza visual. En la fase aguda, que dura algunas semanas, el ojo afectado muestra una apariencia edematosa de la capa de fibras nerviosas y vasos inflamados. Estas caractersticas se ven en un examen del fondo ocular justo antes o despus de comenzar la prdida de visin. Un examen revela agudeza visual reducida, prdida de visin del color. El diagnstico suele requerir una evaluacin neuro-oftalmolgica y/o anlisis de sangre para evaluar el ADN (slo disponible en algunos laboratorios). El pronstico es casi siempre una prdida visual severa continuada. No existe tratamiento para esta enfermedad. El hecho de que slo pocos pacientes que abusan del alcohol y del cigarrillo desarrollan neuropata ptica sugiere un elemento de susceptibilidad individual, resultado de una mutacin mitocondrial asociada a LHON.

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Bioqumica.

Todos los pasos bioqumicos del proceso oxidativo de la degradacin de carbohidratos, grasas y aminocidos culminan en la respiracin celular, donde la energa de la oxidacin lleva a la sntesis de ATP.

La cadena respiratoria o cadena de transporte de electrones se encuentra en la membrana mitocondrial interna, la cual se puede dividir en cinco complejos enzimticos separados, llamados complejos I, II, III, IV y V.

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Fue la primera enfermedad mitocondrial conocida y se produce en la madurez como resultado de las mutaciones en el componente NADH-Q oxidorreductasa del complejo I. Algunas de estas mutaciones impiden la utilizacin del NADH, mientras que otras bloquean la transferencia de electrones hasta Q. La acumulacin de mutaciones en los genes mitocondriales a lo largo de varias dcadas puede contribuir al envejecimiento, enfermedades degenerativas y cncer.

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Las mutaciones asociadas a LHON son del tipo sentido equivocado, afectan los polipptidos del complejo I, III y IV. Esto indica que la enfermedad es el resultado de un defecto en la cadena respiratoria. Las mutaciones mitocondriales afectan los tejidos altamente dependientes del metabolismo oxidativo, tales como la retina. En los pacientes con la mutacin ND4/11778A se produce una reduccin menos severa de la funcin del complejo I que en aquellos que poseen la ND1/3460 y se ha estudiado que el defecto puede afectar la interaccin de las enzimas productoras del NADH con el complejo I y la afinidad del complejo I por la ubiquinona.

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Gentica.

La neuropata ptica de Leber se caracteriza por ser de herencia materna, producida por mutaciones puntuales en el cromosoma mitocondrial Las mutaciones que se asocian ms comnmente a la LHON se encuentran en los pares de bases 11778, 3460 Y 14484 del cromosoma mitocondrial y ese orden concuerda con su potencial para producir enfermedad de mayor a menor. Ninguna de estas mutaciones principales ya mencionadas ocurre simultneamente. Los pacientes que tienen cualquier mutacin asociada a LHON pero no presentan la enfermedad hacen que se cuestione si existe una relacin de causalidad entre el genotipo y el fenotipo.
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Un 30-50% de los hombres portadores y un 80-90% de las mujeres portadoras no presentarn ceguera. La presencia de una de estas mutaciones aumenta la probabilidad de ceguera. Tambin encontramos mutaciones secundarias son las que se han asociado a pacientes con LHON, pero que tambin estn presentes, en menor proporcin, en personas no afectadas. Varias mutaciones secundarias pueden ocurrir simultneamente o junto con mutaciones primarias. Se ha propuesto que las mutaciones secundarias actan en forma sinrgica y que pueden aumentar la incidencia de LHON cada vez que una mutacin adicional se acumula en un linaje.

Los hallazgos oftalmolgicos y el pronstico de los pacientes con LHON parece ser independiente de las mutaciones secundarias.
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Discusin de Grupo.

La Neuropata ptica hereditaria de Leber es descrita como una enfermedad muy rara a nivel mundial. La LHON se debe tomar en cuenta en los casos de ceguera en jvenes, sobretodo si se sospecha una forma hereditaria. Aunque todava no existe ningn tratamiento para la LHON, el diagnstico de esta enfermedad permite ofrecer el consejo gentico apropiado al paciente y a su familia. Debido a que cada mutacin tiene una presentacin clnica con diferente severidad y pronstico, se hace necesario hacer el diagnstico molecular en cada caso. La existencia de una familia Chilena por ejemplo con LHON debe alertar a la comunidad medica, por lo que consideramos indispensable, que se conozca ampliamente la forma de presentacin, el curso, el diagnstico y el pronstico de esta enfermedad. El diagnstico clnico y molecular tambin permitira iniciar una serie de investigaciones acerca de los diferentes aspectos de esta patologa en nuestro pas, contribuyendo al conocimiento mdico nacional e internacional.
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Gracias.