MODELOS FARMACOCINTICOS

Dr. Pedro Alva Plasencia

FASE
BIOFARMACEUTICA
FASE PK
FASE PD
MODELOS
FARMACOCINTICOS
Estructura hipottica que permite
caracterizar el comportamiento y el
destino de un medicamento en el sistema
biolgico con reproducibilidad, para
describir la evolucin temporal de los
niveles del frmaco, expresando
matemticamente las velocidades de los
procesos de ADME.
OBJETIVOS
Expresar resultados experimentales
en trminos cuantitativos.

Efectuar comparaciones en
situaciones diferentes o entre
frmacos similares.

Efectuar pronsticos o predicciones.
Cun realistas son las suposiciones hechas
sobre el modelo?
Son verificables?
Cun general es el enfoque seleccionado?
Cun prctico y predictivo es?
Cun exacto y confiable es?
Estn los objetivos del estudio apropiadamente
dirigidos?
MODELOS
COMPARTIMENTALES
Supone al organismo dividido en
diferentes regiones o sistemas de
compartimentos que se
comunican reversiblemente entre
s, en los cuales el frmaco se
distribuye despus de su entrada
al torrente circulatorio.
Cuntos
compartimentos
existen?
millones!
El organismo animal solamente se tiene acceso
a dos fluidos en los cuales es posible investigar
la distribucin de frmacos: la sangre y la orina.
Un compartimento no es una regin fisiolgica real
o anatmica sino que se considera como un tejido
o un grupo de tejidos que tienen similar flujo
sanguneo y afinidad por un frmaco.

Los modelos compartimentales estn basados en
suposiciones lineales empleando ecuaciones
diferenciales lineales.

Son abiertos, en el sentido de que el frmaco puede
ser eliminado del sistema.
El compartimento central representa el plasma y
los tejidos altamente irrigados o perfundidos
(0,5 mL/g.min).
Modelo compartimental "catenario"








K
12
K
23

K
32
K
21

K
a

1 2
3
Modelo compartimental "mamilar"


A) B)









K
K
a

1
K
e

K
12

K
21

K
a

1 2
"modelo abierto de un compartimento"
"modelo abierto de un
compartimento"
Supone al organismo como un todo homogneo
El frmaco se distribuye en forma semejante y casi
instantnea.
Estara formado principalmente por el volumen
sanguneo y los tejidos altamente irrigados, tales
como el hgado, los pulmones, los riones, etc.
Las velocidades de intercambio entre las diferentes
partes del mismo compartimento, (desde la sangre
hacia el hgado, as como el proceso inverso), seran
idnticas.
Es til para la descripcin del curso en el tiempo de
frmacos que se distribuyen rpida y
homogneamente en el organismo.









K = Constante De velocidad de eliminacin ( t
-1
)










Dosis i.v.
C
t
Q = C.Vd
K
E
Dosis i.v.
C
t
Q = C.Vd
K
m

M = C
M
.V
M

C
t
K
me

ME
Cmo vara la cantidad de medicamento (X), en el
organismo?

dX
= - KX
dt
X = X
o
e
-Kt


C
X
sangre la en frmaco de in Concentrac
organismo el en frmaco Cantidadde
Vd = =

Vd
X
C =

C C = = C C
o o
e e
- -K Kt t


l ln n C C = = l ln n C C
o o
K Kt t

303 . 2
0
Kt
C Log C Log =

KX Xa Ka
dt
dX
= .


( )
t Ka t K
e e
K Ka
Xo F Ka
X

=


) (
) (
t
a
K t K
e e
K Ka V
Xa F Ka
C

=


t K
a
a a
e
K K Vd
X F K
C

=
) (


303 . 2 ) (
Kt
K K Vd
X F K
Log C Log
a
a a

=












I I


303 . 2
K

L Lo og g C C

303 . 2
Ka




t t
) ( K K Vd
X F K
Log I
a
a a

=
303 . 2
K

I I
Log. C
t
Modelo bicompartimental
"modelo abierto bicompartimental"
Los frmacos no se distribuyen
instantneamente.
Los tejidos de gran irrigacin, como el
corazn, hgado, los riones, los pulmones,
agua extracelular, etc. (compartimento
central) logran el estado de equilibrio en
forma muy rpida, mientras que los tejidos
como el seo, las grasas, los cartlagos, etc.
(compartimento perifrico) alcanzan ese
estado en forma ms lenta ( mal irrigados
< 0,05 mL/g.min).













K
10

K
21

K
12

Dosis i.v.
C1
t
Q
1
= C
1
.V
1
Q
2
= C
2
.V
2

C2
t









303 , 2
o







o = Constante de disposicin rpida
| = Constante de disposicin lenta.
B
A
100
10
1
303 , 2
|

C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
I

N

P
L
A
S
M

T
I
C
A




TIEMPO
C = A . e
-ot
+ B . e
-|.t


) ( Vc
) K ( X
A
21 o
| o
o

=


) ( Vc
) K ( X
B
21 o
| o
|

=


o + | = K
12
+ K
21
+ K
10


o | = K
21
. K
10


o = [k
12
+ K
21
+ K
10
+ \(K
10
+ K
12
+ k
21
)
2
4 K
21
K
10
]

| = [k
12
+ K
21
+ K
10
- \(K
10
+ K
12
+ k
21
)
2
4 K
21
K
10
]
10
K . Vd
Dosis
ABC=

ABC
Co
K
.
K
21
10
= =
| o


K
12
= o + | - K
21
- K
10


10
21
K
.
B A
B . A
K
| o o |
=
+
+
=


A, B, o, | y C
o
, pueden deducirse de la curva biexponencial.
| o / B / A
C
K
o
10
+
=

K
10
~ K
13


Administracin extravasal:

(

+


+


=
t
a
21 t
a
21 t K
a a
a 21 a
e
) ( ) K (
K
e
) )( K (
K
e
) K )( K (
K K
Vc
FDK
C
a
| o
| o |
|
o | o
o
| o

o >|; o >K
21
; K
21
>|.
Los mtodos modelo dependientes se ajustan a un
modelo especfico para la absorcin.

Absorcin de orden cero o de primer orden y modelos
mono o multicompartimentales.

No permiten obtener estimaciones confiables de las
cinticas de entrada o de disposicin debido a que
suponen procesos simples a veces, lejos de la realidad.
Los modelos independientes: se basan en un
anlisis matemtico de sistemas lineales. Son
altamente sensibles al error que presentan los
datos.














F
F

R
R
M
M
A
A
C
C
O
O

E n t r a d a : - F o r m a
F a r m a c u t i c a o
p r o c e s o m e t a b l i c o
RR ee ss pp uu ee ss tt aa ::
CC oo nn cc ee nn tt rr aa cc ii nn
pp ll aa ss mm tt ii cc aa ,,
vv ee ll oo cc ii dd aa dd dd ee
ee ll ii mm ii nn aa cc ii nn oo
ee ff ee cc tt oo
ff aa rr mm aa cc oo ll gg ii cc oo
E l i m i n a c i n
METODOS DE CONVOLUCIN y DECONVOLUCIN
La deconvolucin permite calcular la entrada al
sistema (porcentaje de absorcin).
La convolucin, operacin inversa, permite
determinar la funcin respuesta a partir de una
funcin de entrada ( por ej. el porcentaje
disuelto in vitro).

MODELOS FISIOLGICOS O DE PERFUSIN


M o d e l o s q u e d e f i n e n l o s p r o c e s o s f a r m a c o c i n t i c o s e n t r m i n o s d e
p a r m e t r o s q u e t i e n e n s i g n i f i c a d o f i s i o l g i c o , a n a t m i c o y
b i o q u m i c o .

t i l e s c u a n d o n o e x i s t e u n a r e l a c i n e n t r e l a r e s p u e s t a y l a
c o n c e n t r a c i n p l a s m t i c a , e l e q u i l i b r i o d e d i s t r i b u c i n s e a l c a n z a
m u y l e n t a m e n t e , p a c i e n t e s a n e s t e s i a d o s , h i p o v o l e m i a o h i p o x i a .



S u i n t e n c i n e s l a d e d e f i n i r l o s c a m b i o s e n e l t i e m p o d e l o s
f r m a c o s e n c a d a r g a n o o t e j i d o , o e n g r u p o s d e t e j i d o s
c i n t i c a m e n t e r e l a c i o n a d o s , e n t r m i n o s d e :
- L a p e r f u s i n d e l o s r g a n o s ,
- t a m a o d e l t e j i d o ,
- u n i n o p a r t i c i n d e f r m a c o e n t r e l o s c o m p o n e n t e s d e
l a s a n g r e y d e l o s t e j i d o s , y
- c u a l q u i e r p r o c e s o d e e l i m i n a c i n .




E s t c o n s t i t u i d o p o r l a s u m a d e l a s e c u a c i o n e s d i f e r e n c i a l e s
q u e d a n c u e n t a d e l o s c a m b i o s e n l a c o n c e n t r a c i n o c a n t i d a d
d e f r m a c o e n c a d a t e j i d o .




S e d e f i n e n m e d i a n t e u n a s e r i e d e c o m p a r t i m i e n t o s
q u e a g r u p a n y / o r e p r e s e n t a n a d i f e r e n t e s r g a n o s y
t e j i d o s . E s t o s m o d e l o s e s t a b l e c e n u n d i a g r a m a d e
f l u j o s e n t r e l o s d i f e r e n t e s r g a n o s .





D o s i s i . v .







































D i a g r a m a d e f l u j o s e n t r e r g a n o s y t e j i d o s . L o s s m b o l o s Q r e p r e s e n t a n e l f l u j o
s a n g u n e o d e c a d a r g a n o .

S a n g r e

H g a d o
T . G a s t r o -
i n t e s t i n a l

C o r a z n

R i o n e s

M s c u l o

G r a s a
E l i m i n a c i n
E l i m i n a c i n
Q
e
Q
e

Q
h
- Q
g i

Q
h

Q
g i

Q
c

Q
r

Q
m

Q
g



Para realizar un estudio farmacocintico basado en el
modelado fisiolgico es necesario, en primer lugar:

Seleccionar los compartimientos o regiones del organismo que
se deben incluir en el estudio, atendiendo a las
caractersticas dinmicas, cinticas y fisicoqumicas de los
frmacos.

En general, adems de la sangre u otro fluido biolgico
muestreable, se seleccionan otras regiones del organismo
atendiendo a las caractersticas anatmicas y fisiolgicas de
las regiones o compartimientos del organismo en las que el
frmaco manifieste su efecto o sufra alguna modificacin
(metabolismo y/o excrecin).


Reunir informacin de las caractersticas:
- Anatmicas (volmenes de sangre, rganos y
tejidos),
- fisiolgicas (flujo de sangre, parmetros de
reacciones enzimticas),
- fisiopatolgicas (alteraciones del flujo
preferentemente),
- termodinmicas (isotermas de unin frmaco-
protenas),
- de transporte (permeabilidad a travs de
membranas),
- fisicoqumicas (masa molecular, grado de
ionizacin, carga neta, liposolubilidad,
estereoisomerismo).



Para realizar un estudio farmacocintico basado en el
modelado fisiolgico es necesario, en primer lugar:

Seleccionar los compartimientos o regiones del organismo que
se deben incluir en el estudio, atendiendo a las
caractersticas dinmicas, cinticas y fisicoqumicas de los
frmacos.

En general, adems de la sangre u otro fluido biolgico
muestreable, se seleccionan otras regiones del organismo
atendiendo a las caractersticas anatmicas y fisiolgicas de
las regiones o compartimientos del organismo en las que el
frmaco manifieste su efecto o sufra alguna modificacin
(metabolismo y/o excrecin).


Reunir informacin de las caractersticas:
- Anatmicas (volmenes de sangre, rganos y
tejidos),
- fisiolgicas (flujo de sangre, parmetros de
reacciones enzimticas),
- fisiopatolgicas (alteraciones del flujo
preferentemente),
- termodinmicas (isotermas de unin frmaco-
protenas),
- de transporte (permeabilidad a travs de
membranas),
- fisicoqumicas (masa molecular, grado de
ionizacin, carga neta, liposolubilidad,
estereoisomerismo).



Para realizar un estudio farmacocintico basado en el
modelado fisiolgico es necesario, en primer lugar:

Seleccionar los compartimientos o regiones del organismo que
se deben incluir en el estudio, atendiendo a las
caractersticas dinmicas, cinticas y fisicoqumicas de los
frmacos.

En general, adems de la sangre u otro fluido biolgico
muestreable, se seleccionan otras regiones del organismo
atendiendo a las caractersticas anatmicas y fisiolgicas de
las regiones o compartimientos del organismo en las que el
frmaco manifieste su efecto o sufra alguna modificacin
(metabolismo y/o excrecin).


Reunir informacin de las caractersticas:
- Anatmicas (volmenes de sangre, rganos y
tejidos),
- fisiolgicas (flujo de sangre, parmetros de
reacciones enzimticas),
- fisiopatolgicas (alteraciones del flujo
preferentemente),
- termodinmicas (isotermas de unin frmaco-
protenas),
- de transporte (permeabilidad a travs de
membranas),
- fisicoqumicas (masa molecular, grado de
ionizacin, carga neta, liposolubilidad,
estereoisomerismo).



P a r a r e a l i z a r u n e s t u d i o f a r m a c o c i n t i c o b a s a d o e n e l
m o d e l a d o f i s i o l g i c o e s n e c e s a r i o , e n p r i m e r l u g a r :

S e l e c c i o n a r l o s c o m p a r t i m i e n t o s o r e g i o n e s d e l o r g a n i s m o q u e
s e d e b e n i n c l u i r e n e l e s t u d i o , a t e n d i e n d o a l a s
c a r a c t e r s t i c a s d i n m i c a s , c i n t i c a s y f i s i c o q u m i c a s d e l o s
f r m a c o s .

E n g e n e r a l , a d e m s d e l a s a n g r e u o t r o f l u i d o b i o l g i c o
m u e s t r e a b l e , s e s e l e c c i o n a n o t r a s r e g i o n e s d e l o r g a n i s m o
a t e n d i e n d o a l a s c a r a c t e r s t i c a s a n a t m i c a s y f i s i o l g i c a s d e
l a s r e g i o n e s o c o m p a r t i m i e n t o s d e l o r g a n i s m o e n l a s q u e e l
f r m a c o m a n i f i e s t e s u e f e c t o o s u f r a a l g u n a m o d i f i c a c i n
( m e t a b o l i s m o y / o e x c r e c i n ) .


R e u n i r i n f o r m a c i n d e l a s c a r a c t e r s t i c a s :
- A n a t m i c a s ( v o l m e n e s d e s a n g r e , r g a n o s y
t e j i d o s ) ,
- f i s i o l g i c a s ( f l u j o d e s a n g r e , p a r m e t r o s d e
r e a c c i o n e s e n z i m t i c a s ) ,
- f i s i o p a t o l g i c a s ( a l t e r a c i o n e s d e l f l u j o
p r e f e r e n t e m e n t e ) ,
- t e r m o d i n m i c a s ( i s o t e r m a s d e u n i n f r m a c o -
p r o t e n a s ) ,
- d e t r a n s p o r t e ( p e r m e a b i l i d a d a t r a v s d e
m e m b r a n a s ) ,
- f i s i c o q u m i c a s ( m a s a m o l e c u l a r , g r a d o d e
i o n i z a c i n , c a r g a n e t a , l i p o s o l u b i l i d a d ,
e s t e r e o i s o m e r i s m o ) .

Para ello es muy importante!
Tipos de modelos farmacocinticos fisiolgicos
A
Modelo de
distribucin limitada
por el flujo
sanguneo


B
Modelo de
distribucin limitada
por el paso del
frmaco
a travs de
membranas.

A s , e l c a s o m s c o m p l e j o e s c o n s i d e r a r u n a r e g i n
d e t e r m i n a d a d i v i d i d a e n t r e s c o m p a r t i m i e n t o s d e f l u i d o
h o m o g n e o , c o m o s e I l u s t r a e n l a f i g u r a s i g u i e n t e :




















S a n g r e c a p i l a r

A g u a i n t e r s t i c i a l

E s p a c i o i n t r a c e l u l a r
v
e
n
a
a
r
t
e
r
i
a

M o d e l o s l i m i t a d o s p o r e l f l u j o s a n g u n e o

E s t e m o d e l o s e a p l i c a a m o l c u l a s l i p f i l a s y
d b i l m e n t e i o n i z a d a s . U n a e x c e p c i n e n e s t e
c o m p o r t a m i e n t o p u e d e s e r l a b a r r e r a
h e m a t o e n c e f l i c a e n l o s c a p i l a r e s s a n g u n e o s d e l
c e r e b r o .


P a r a r g a n o n o e l i m i n a d o r , x :


x
x
x a x
x
x
R
C
Q C . Q
dt
dC
V =


o e l i m i n a d o r , y :


d y
y
y
y a y
y
y
C . Cl
R
C
Q C . Q
dt
dC
V =



V
x y
: v o l u m e n d e l r g a n o o t e j i d o c o n s i d e r a d o ,
Q
x y
: f l u j o d e l a s a n g r e q u e l o p e r f u n d e ,
C
a
: c o n c e n t r a c i n d e f r m a c o e n s a n g r e a r t e r i a l ,
C
x y
: c o n c e n t r a c i n d e f r m a c o e n e l t e j i d o u r g a n o c o n s i d e r a d o ,
R
x y
: c o n s t a n t e d e e q u i l i b r i o e n t r e c o n c e n t r a c i n d e f r m a c o e n e l
t e j i d o y c o n c e n t r a c i n e n s a n g r e v e n o s a ,
C l
y
: a c l a r a m i e n t o d e l r g a n o e l i m i n a d o r .
M o d e l o s l i m i t a d o s p o r e l p a s o a t r a v s d e
m e m b r a n a s

F r m a c o a c c e d e d e s d e l a s a n g r e c a p i l a r a l i n t e r i o r
d e l a c l u l a a < v e l o c i d a d d e l a q u e a c c e d e e l f l u j o
d e s a n g r e c a p i l a r , l a d i s t r i b u c i n d e l f r m a c o a l
t e j i d o u r g a n o e s t l i m i t a d a p o r l a m e m b r a n a , l a
d e s a p a r i c i n d e l a c o n c e n t r a c i n d e f r m a c o e n e l
t e j i d o n o e s t e q u i l i b r a d a c o n l a s a n g r e c a p i l a r o
v e n o s a .

E s t e m o d e l o s e a p l i c a a m o l c u l a s d e b a j a l i p o f i l i a , m u y
p o l a r e s y m u y i o n i z a d a s .


E s p a c i o e x t r a c e l u l a r d e v o l u m e n , V
e
, e n e q u i l i b r i o c o n a g u a
c a p i l a r .


E s p a c i o i n t r a c e l u l a r d e v o l u m e n , V i . S e c o n s i d e r a q u e l a
c o n c e n t r a c i n d e f r m a c o l i b r e e n e l e s p a c i o e x t r a c e l u l a r y e n l a
s a n g r e v e n o s a e s l a m i s m a e n t o d o m o m e n t o .

C u a n d o l a b a r r e r a l i m i t a n t e e s l a m e m b r a n a c a p i l a r , s e
a s u m e q u e e l i n t e r c a m b i o e n t r e e l a g u a i n t e r s t i c i a l e
i n t r a c e l u l a r e s i n s t a n t n e o y t a m b i n s e c o n s i d e r a n d o s
v o l m e n e s , p o r u n a p a r t e , e l v o l u m e n c a p i l a r V
c
y p o r o t r o
e l v o l u m e n e x t r a c a p i l a r V
e
c o n s t i t u i d o p o r e l a g u a i n t e r s t i c i a l
y e l a g u a i n t r a c e l u l a r .
M o d e l o s l i m i t a d o s p o r e l p a s o a t r a v s d e
m e m b r a n a s

F r m a c o a c c e d e d e s d e l a s a n g r e c a p i l a r a l i n t e r i o r
d e l a c l u l a a < v e l o c i d a d d e l a q u e a c c e d e e l f l u j o
d e s a n g r e c a p i l a r , l a d i s t r i b u c i n d e l f r m a c o a l
t e j i d o u r g a n o e s t l i m i t a d a p o r l a m e m b r a n a , l a
d e s a p a r i c i n d e l a c o n c e n t r a c i n d e f r m a c o e n e l
t e j i d o n o e s t e q u i l i b r a d a c o n l a s a n g r e c a p i l a r o
v e n o s a .

E s t e m o d e l o s e a p l i c a a m o l c u l a s d e b a j a l i p o f i l i a , m u y
p o l a r e s y m u y i o n i z a d a s .


E s p a c i o e x t r a c e l u l a r d e v o l u m e n , V
e
, e n e q u i l i b r i o c o n a g u a
c a p i l a r .


E s p a c i o i n t r a c e l u l a r d e v o l u m e n , V i . S e c o n s i d e r a q u e l a
c o n c e n t r a c i n d e f r m a c o l i b r e e n e l e s p a c i o e x t r a c e l u l a r y e n l a
s a n g r e v e n o s a e s l a m i s m a e n t o d o m o m e n t o .

C u a n d o l a b a r r e r a l i m i t a n t e e s l a m e m b r a n a c a p i l a r , s e
a s u m e q u e e l i n t e r c a m b i o e n t r e e l a g u a i n t e r s t i c i a l e
i n t r a c e l u l a r e s i n s t a n t n e o y t a m b i n s e c o n s i d e r a n d o s
v o l m e n e s , p o r u n a p a r t e , e l v o l u m e n c a p i l a r V
c
y p o r o t r o
e l v o l u m e n e x t r a c a p i l a r V
e
c o n s t i t u i d o p o r e l a g u a i n t e r s t i c i a l
y e l a g u a i n t r a c e l u l a r .
En este modelo se considera:


Para un rgano o tejido no eliminador
en el que se considere un espacio extracelular
y un espacio intracelular
:









neto flujo C . Q C . Q
dt
dC
V
v i a i
e
e
=
neto flujo
dt
dC
V
i
i
=



Si el frmaco atraviesa la membrana
mediante un mecanismo de DIFUSIN SIMPLE:

flujo neto =Kp (Ce - Ci)

Kp : coeficiente o constante de permeabilidad
de la membrana.
Ce : concentracin extracelular
Ci : concentracin intracelular




Si el frmaco atraviesa la membrana celular
con ayuda de un transportador, es decir,
por TRANSPORTE ACTIVO, el flujo neto,
suponiendo que el transportador
sea bidireccional:

i m
i m
e m
e m
C K
C . V
C K
C . V
neto flujo
+

+
=
Transportadores distintos para la
entrada y la salida del frmaco del
espacio intracelular, los vaIores V
m
y K
m
sern tambin distintos segn indiquen
entrada o salida de este ltimo:

i 2 m
i 2 m
e 1 m
e 1 m
C K
C . V
C K
C . V
neto flujo
+

+
=
ANLISIS FARMACOCINETICO
CON MODELO NO COMPARTIMENTAL
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL ABIERTO
CON CINETICA DE ELIMINACION
DE MICHAELIS-MENTEN