ANTIRRETROVIRALES

R3 PURILLA

Antivirales frente a Herpes

Aciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB) MA: bloque la sntesis de ADN viral y replicacin, compitiendo con dGTP. Previamente deben ser Fosforilados por la timidinquinasa viral

Ganciclovir: CMV
Uso clnico limitado por su toxicidad.

Aplicaciones:

Mecanismo de resistencia. -Produccin nula o parcial de la timidinquinasa. Aplicaciones teraputicas. - infecciones graves (i/v) - infeccin primaria - recurrencias

coriorretinitis por CMV

Infecciones sistmicas en inmunodeprimidos

Aciclovir
Farmacocintica Absorcin oral incompleta (aprox. 20%). Vida media plasmtica corta (2 a 3 horas). Vida media de su metabolito intracelular corta (<3 horas). Baja unin a protenas plasmticas.

Aciclovir
Pasaje a barrera hematoenceflica del 50%. Excrecin renal inalterada en un 80% (requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal).

Valaciclovir
30 25 20 15 10 5 0 0 4 8 12 Tiempo (horas) 16 20 24
1000 mg VACV 3x/da (dosis recomendada) 800 mg ACV 5x/da

VZV Ic50

Famciclovir / Penciclovir Farmacocinetica

Diacetil - 6 - deoxiderivado de Penciclovir. Primer paso heptico (no citocromo P450). Disponibilidad oral de Penciclovir: 77% ( no afectado por comidas).

Famciclovir / Penciclovir
Excrecin renal (inalterada en su mayor parte). Sin interacciones farmacolgicas significativas. Similar farmacocintica en ancianos.

Famciclovir - Penciclovir
FAMCICLOVIR PENCICLOVIR

Clula infectada
Penciclovir Timidinkinasa viral

Clula no infectada

Penciclovir-monofasto Enzimas celulares Penciclovir-difosfato Enzimas celulares Penciclovir-trifosfato Polimerasa de ADN viral Inhibicin competitiva con el trifosfato de deoxiguanosina

Precursores

Penciclovir (permanece sin cambios y apto para difundir afuera de la clula)

Nuclesidos trifosfato

Sntesis de ADN viral inhibido por penciclovir

Herpes Zoster Tratamiento recomendado

Droga Tipo de paciente Normal Dosis Va Intervalo Duracin (das) 7

Valaciclovir

1.000 mg

Oral

3/da
(2 compr. c/8 h)

Famciclovir

Normal

500 mg (FDA)

Oral

3/da
(1 compr. c/8 h)

Aciclovir

-Normal -HIC

800 mg 10 mg/kg

Oral EV

5/da 3/da

7 7

Frmacos activos frente a Virus Influenza

Oseltsamivir

La enzima escinde los residuos de cido silico terminal, destruyendo de esta forma los receptores que reconoce la hemaglutinina vrica. El oseltamivir inhibidor de la NA actan mediante inhibicin competitiva y reversible del lugar activo de las neuraminidasas de los virus de la gripe A y B

Frmacos activos frente a Virus Influenza

Therapy should be initiated as promptly as possible in patients with high risk for complications Should only be given within 48 hours of the onset of symptoms in other patients

TARGA
Terapia Anti Retroviral Gran Actividad

Este rgimen consta de por lo menos 3 drogas antiretrovirales (terapia triple)

J Infect Dis 2007

TARGA: Objetivos
Disminuir la carga viral hasta niveles indetectables: Mejorar la calidad de vida Disminuir la frecuencia de infecciones oportunistas y la mortalidad por SIDA Disminuir la aparicin de cepas resistentes Disminuir la transmisin de la infeccin J Infect Dis 2007

40

VARIACION DE LA vs. MORTALIDAD SIDA Mortality HAART POR Utilization DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA

100

Percentage of Patient Days on HAART

35

Deaths per 100 Person-Years

30

USO TARGA USEDE OF HAART

75

25

Percentage of Pa

DEATHS MUERTES
50

20

15

10

25

Deaths per 100 Person-Years

0 1996 1997 1998 1999 2000 2001

0 1995

Palella F et al, HOPS Study

ANTIRRETROVIRALES
Inhibidores de Transcriptasa Reversa
Anlogos nuclesidos Anlogos nucletidos No nuclesidos

Inhibidores Inhibidores de Proteasa de Fusin

Zidovudina Tenofovir Lamivudina Didanosina Estavudina Abacavir Zalcitabina Emtricitabina

Efavirenz Nevirapina Delavirdine

Indinavir Enfuvirtide Nelfinavir Lopinavir Ritonavir Saquinavir Amprenavir Atazanavir Fosamprenavir Tipranavir Darunavir

Aprobados por FDA hasta junio 2006

Cuando Iniciar?
De acuerdo a parmetros: - Clnico - Recuento Linfocitario - Carga Viral ....y cuando el paciente est convencido.

Criterios mdicos para que un paciente entre al TARGA

Todos los Sintomticos (SIDA o Pre-SIDA)---------TARGA

En Asintomticos cuando: CD4 bajo<200 cel/ml--------------------TARGA Carga viral alta>55,000 copias/ml-----TARGA

En CD4 altospostergar el inicio Cargas virales bajaspostergar el inicio

J Infect Dis 2007

TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Cuando iniciar?
SIDA, SINTOMAS SEVEROS y/ CD4 <200 ?

SI
SI

NO
CD4 200 350 ?

NO
CARGA VIRAL
>100,000 c/mL? (PCR) SI

INICIAR TARGA

NO
SEGUIMIENTO
Adaptado de: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV Infected Adults and Adolescents. DHHS 10 de Octubre 2006

Recomendaciones para Esquema Inicial:

TERAPIA TRIPLE BASADA EN:

ITR NN

Inhibidores de Transcriptasa Reversa No Nuclesidos (ITRNN)

ITR N

ITR N

IP

Inhibidores de Proteasa (IP)

ITR N

Anlogos de Nuclesidos (Triple ITR N)

Inicio de Terapia
2 INTR + 1 INNTR

2 INTR + 1 IP (potenciado)

3 INTR

Regmenes Preferidos
Efavirenz Lamivudina o Emtricitabina Zidovudina o tenofovir DF
Lopinavir/ritonavir

Lamivudina o Emtricitabina Zidovudina

Terapia NAIVE

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

En este grupo se incluyen: Zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T), Didanosido (ddI),entre otros.

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

Esta clase de drogas comparte las siguientes caractersticas:

Se pueden tomar antes o despus de los alimentos (excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas) En general, no interactan con otras drogas Todos los INTR pueden producir una condicin clnica rara pero fatal: acidosis lctica y esteatosis heptica

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

Zidovudina (AZT)
Los efectos adversos mas comunes :

Anemia, neutropenia, nauseas, vmitos, cefalea, fatiga, confusin, malestar, miopatia y hepatitis.

Dosis: 300 mg 2v/d

Inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR)

Lamivudina (3TC o Epivir)

Son poco comunes los efectos adversos. Puede producir infrecuentemente cefalea, nauseas y neuropata. Dosis 150 mg 2 v/d

Inhibidores NO nucleSidos de la transcriptasa reversa

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NO NUCLESIDICOS MECANISMO DE ACCIN Tienen actividad intrinseca Se unen cerca del sitio activo de la transcriptasa reversa Producen un cambio conformacional de la misma inactivacin La inhibicin es no competitiva

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NO NUCLESIDICOS

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS Muy buena biodisponibilidad (85-90%)

Absorcin no afectada por alimentos ( ojo EFV) Vida media prolongada ( intervalos 12-24 hs) Metabolizacin a nivel de P450induccin o inhibicin interacciones

Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Pertenecen a esta clase: Nevirapina (NVP, Viramune) Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva) Delavirdina (Rescriptor)

J Infect Dis 2007

NEVIRAPINA (NVP)
CONSIDERAR Y/O EVALUAR:

Efectos Adversos
Rash, ( inicio 2 sem. Mitad de dosis) (reaccin
eritematosa, maculopapular, prurtica y exantemtica con o sin fiebre)

Hepatotoxicidad: Hepatitis fulminante (parmetros de Laboratorio)

Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Efavirenz (EFV, Sustiva, Estocrin)
Dosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/d

Los efectos colaterales mas comunes son los relacionados al SNC, entre los mas frecuentes: Mareos Cefalea Insomnio Dificultad para concentrarse. Tambin puede producir rash.

Inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (INNTR)

Nevirapina (NVP, Viramune)
El rash es comn tempranamente en el tratamiento y puede ser mas severo y mas frecuente que entre los otros INNRT. Dosis habitual : 200 mg 2 v/d Se recomienda iniciar: 200mg 1v/d por 14 primeros dias y luego ya 200 mg 2v/d

NEVIRAPINA (NVP)
CONSIDERAR Y/O EVALUAR : Se recomienda no administrar Nevirapina a mujeres con CD4 > 250/mcL ni a hombres con CD4 > 400/mcL
U.S.,DHHS Guidelines, abril 2005

Inhibidores de Proteasa (IP)

Pertenecen a esta clase:
Indinavir (Crixivan) Lopinavir /Ritonavir ( KALETRA) Nelfinavir (Viracept)
Los eventos adversos mas comunes son gastrointestinales, especialmente diarrea.

Inhibidores de Proteasa (IP)

Esta clase de drogas comparte las siguientes caractersticas:
Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal. Han sido asociados a hiperglicemia, diabetes mellitus, resistencia a insulina, lipodistrofia e hiperlipidemia.

Lopinavir /Ritonavir ( KALETRA)

133mg de lopinavir y 33 mg de ritonavir. La dosis normal es tres cpsulas dos veces al da

Sndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV

Unidade de Assistncia , Diagnstico e Tratamento Coordenao Nacional de DST e Aids Ministrio da Sade

Esquemas del TARGA Per 2007

Zidovudina (AZT)

+
Lamivudina (3TC)

+
EFAVIRENZ BASICO

+
NEVIRAPINE ALTERNATIVO

Esquemas de Rescate
LPV/RTV

ATV/RTV SQV/RTV

+
d4T (Estavudina: Zerit)

+
ddI (Didanosina: Videx)

+
3TC (Lamivudina: Epivir )

INTR no usado previamente

NsRTI: 1. Zidovudina 2. Didanosina 3. Zalcitabina 4. Stavudina 5. Lamivudina 6. Abacavir

NNRTI: 1. Nevirapina 2. Delaverdina 3. Efavirenz NtRTI: 1. Tenofovir

2 NRTI + 1 PI 2 NRTI + 1 NNRTI

PI: 1. Saquinavir-HGC 2. Saquinavir-SGC 3. Indinavir 4. Ritonavir 5. Nelfinavir 6. Amprenavir 7. Lopinavir 8. Atazanavir 9. Tipranavir 10. Fosamprenavir OTROS: Maraviroc Vicriviroc
DHHS, 2007

2 NRTI + 2 PI
3 NRTI*

Recomendacin de OMS como Terapia Inicial para HIV-1

La combinacin de Una Droga del Grupo A con dos drogas del grupo B

A Nevirapina o Efavirenz

B Zidovudina + Lamivudina Estavudina + Lamivudina

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. Octubre 2006

TARGA: Consideraciones Importantes

El inicio de TARGA nunca es una emergencia Debe haberse controlado todas las patologas oportunistas antes de empezar.

J Infect Dis 2007

Criterios de Fracaso
Fracaso para suprimir la carga viral hasta niveles indetectables (menores de 400 copias/ml), entre el sexto y noveno mes de iniciado TARGA. Deteccin repetida de virus en plasma despus de una supresin inicial hasta niveles indetectables. Se consider un nivel de incremento por encima de 5,000 copias/ml en por lo menos 2 controles con un intervalo 2 meses. Disminucin persistente y/o acelerada del recuento de CD4 determinados al menos en 2 ocasiones en un intervalo de 6 meses, asociado o no a deterioro clnico J Infect Dis 2007