ESPECIALIZACIN EN ESTADSTICA DE LA INVESTIGACIN

DISEO DE LA INVESTIGACIN

EL ESTUDIO CASOS Y CONTROLES

DR. CASTILLO BAZAN

INTRODUCCIN

La investigacin clnica tiene como objetivo hacer estudios en seres humanos, en quienes las consideraciones ticas limitan la aplicacin de estudios experimentales. Por eso la mayora de las investigaciones son de tipo observacional.

INTRODUCCIN

...Continuacin

La investigacin clnica a menudo se complementa con estudios experimentales en modelos biolgicos, lo que permite extender las observaciones mas all de los lmites impuestos por la tica.

TIPOS DE ESTUDIO (UBICACIN)

E. Observacionanles E. Experimentales

Descriptivos
Poblacin Individuos

Analticos

Caso- Control

Cohortes

IMPORTANCIA

Valora la relacin entre enfermedad y una exposicin sospechosa de causar (o prevenir) esa enfermedad.

DESCRIPCIN
Dado un grupo de pacientes que padece cierta enfermedad y otro semejante, pero sin ella, se trata de medir y comparar en ambos grupos, la frecuencia con que unos y otros estuvieron o no expuestos a un factor hipotticamente causal o riesgo de la enfermedad en estudio

DESCRIPCIN

...Continuacin

En esencia se trata de reunir un grupo de individuos con la enfermedad o efecto de inters o casos, los que se comparan con un grupo de individuos sanos hipotticamente lo mas parecidos posible a los enfermos, a excepcin de no tener la enfermedad o controles.

DEFINICIN DE TRMINOS

CASO: Sujeto que presenta el efecto. CONTROL: Sujeto que no presenta el efecto. EXPOSICION: Estar en contacto con un riesgo o un factor de riesgo. RIESGO: Probabilidad enfermedad. de adquirir una

FACTOR DE RIESGO: Circunstancia asociada al aumento de riesgo de enfermar.

ALGUNOS TIPOS DE RIESGO

Ambiente Fsico: infeccioso, drogas.

toxinas,

agente

Ambiente Social: ruptura familiar, rutina diaria, rasgos culturales. Conductuales: tabaquismo, sedentarismo, conducir vehculos sin cinturn de seguridad. Hereditarios: HLA B27 = mayor riesgo de espondiloartrosis.

ESQUEMA DEL ESTUDIO

PASADO
FACTOR CAUSAL

PRESENTE
EFECTO

FUTURO

PRESENTE
AUSENTE

INICIO DEL ESTUDIO

VENTAJAS

Permite realizar el estudio de causalidad multisectorial de enfermedad, actitud y otros aspectos. Es adecuado para el estudio de etiologa de enfermedades raras y de largos periodos de latencia. Es rpido relativamente de disear y llevar a cabo respecto del estudio comparativo prospectivo. Requiere de pocos sujetos en relacin con los comparativos de causa a efecto.

VENTAJAS

...Continuacin

No existen riesgos ocasionados por el investigador para los sujetos de estudio.

En caso de que sea retrospectivo parcial, permite efectuar una evaluacin objetiva de las causas, al evaluar casos y controles de manera ciega.

DESVENTAJAS

Se basa en registros que pueden no ser confiables para obtener la informacin de la exposicin al factor casual. La validacin de la informacin es difcil y a menudo imposible. No permite eliminar sesgos subjetivos en la medicin de efectos.

La representatividad de los casos y controles no es buena, lo que dificulta la inferencia.

DESVENTAJAS

...Continuacin

La representatividad de los grupos con el factor casual o sin l dentro de los casos y controles es mala, por posibles prdidas diferenciales entre grupos.
No permite eliminar efectivamente algunos factores potenciales de confusin en la relacin temporal correcta; ya que solo se igualan atributos al final de la evolucin, es decir, entre casos y controles.

DESVENTAJAS

...Continuacin

No permite obtener riesgos relativos y atribuidos. nicamente se obtiene la razn de momios. Cuando es retrospectivo parcial pueden existir sesgos por diferencias para recordar la ocurrencia de la causa entre los sujetos que son casos y los que son controles.

DISEO Y VARIANTES

DISEO CASOS Y CONTROLES

CaE

Ca
CaE Ca Cap CoE Co CoE NCa N

NCo

Causa Direccin de la investigacin

N: poblacin fuente Cap: casos prevalentes Co: controles

Efecto

Nca: fuente de poblacin de los casos

Nco: fuente de poblacin de los controles S: : Ca: Ca: muestra de controles tamizaje para casos incidentes casos de la enfermedad bajo estudio casos de otras enfermedades

Inicio de la Investigacin

CaE: casos expuestos CaE: casos no expuestos CoE: controles expuestos CoE: controles no expuestos

DISEO CASOS Y CONTROLES BASE DEL ESTUDIO

FR+ m Controles
Base del estudio (poblacintiempo)

FRFR+
Casos (m)

FR-

EJEMPLO: Se quiere analizar la relacin entre mercurio y mortalidad en aves.

Parque estrechamente vigilado (censo de especies e individuos)`, base: la poblacin que anida en el parque: Una muestra de las aves muertas se compararn con una muestra de aves vivas de la misma zona.

DISEO CASOS Y CONTROLES BASE SECUNDARIA

FR+ Casos
Base secundaria (poblacintiempo)

FRFR+

m Controles
FR-

EJEMPLO: rea no sometida a vigilancia ornitolgica, se ha detectado que hay varias aves muertas, base : Sitio en que se produce (posterior a la nocin de caso): stas constituyen el grupo de casos y los controles seran aves que deben proceder del mismo rea (que no estn censadas), lo que es ms difcil de certificar.

VARIANTES
1 2 3 4 5

CASO - COHORTE
CASO - CASO CASOS Y CONTROLES ANIDADO CASOS Y CONTROLES CON B. POBLACIONAL CASOS HOSP. Y CONTROLES CON B. POBL. CASOS HOSP. Y CONTROLES VECINDARIOS CASOS Y CONTROLES HOSPITALARIOS

6
6

CASO - COHORTE

EJEMPLO DE ESTUDIO DE CASO-COHORTE

Investigar si las caractersticas antropomtricas se relacionan con cncer de prstata (CP) Material y mtodos Estudio de cohorte con una medicin basal en 1986 de 58 279 hombres entre 55-69 aos. Despus de 6.3 aos de seguimiento, analizaron 681 casos, de CP y 1 565 miembros de la subcohorte. Se excluy a hombres con medidas antropomtricas incompletas Exposicin Se estim el ndice de composicin corporal a la edad de 20 aos en relacin con la medicin basal Resultados Con IMC entre 19-20, la RM fue de 1.06; entre 21-22 fue de 1.09; entre 23-24, de 1.39 y, finalmente, IMC >25 tuvo una RM de 1.33. La tendencia de riesgo, sin embargo, fue significativa (p=0.02) Conclusiones Los hallazgos sugieren que el IMC en adultos jvenes puede ejercer un efecto sobre el riesgo Posterior de cncer de prstata
Schuurman AG, Goldbohm RA, Dorant E, van den Brandt P. Anthropometry in relation to prostate cancer risk in the Netherlands Cohort Study. Am J Epidemiol 2000;151(6):541-549.

CASO - CASO

EJEMPLO DE ESTUDIO DE CASO-CASO

Estrs y enojo preceden inmediatamente al desarrollo de un infarto agudo del miocardio (IAM)
Material y mtodos Entrevista a 1 623 sujetos, en promedio cuatro das despus de un IMA Exposicin Enojo fue cuantificada con una escala de estrs (autorreporte de siete niveles) Diseo Caso-caso, mediante comparacin de la ocurrencia de enojo intenso dos horas previas a la ocurrencia del IAM en relacin con dos autocontroles (self-matched) pareados Resultados La razn de momios de IAM dos horas despus de un episodio de enojo fue: RM=2.3; IC 95% 1.7 - 3.2 Uso regular de aspirina tuvo un menor riesgo (RM=I.4; IC 95% 0.82.6) que los no usuarios (RM 2.9; IC 95%= 2.0 - 4.1; p<0.05) Conclusiones Episodios de mximo estrs y enojo son capaces de desencadenar un evento de IAM, pero la aspirina puede reducir este riesgo.
Mittleman MA, Maclure M, Sherwood JB, Mulry RP, Tofler GH, Jacobs SC et al. Triggering of acute myocardial infarction onset by episodes of anger. Determinants of myocardial infarction onset study investigators. Circulation 1995;92(7):1720-1725.

CASOS Y CONTROLES ANIDADO

EJEMPLO DE ESTUDIO DE CASO Y CONTROLES ANIDADO

Evaluar la posible asociacin entre infeccin por Helicobacter pylori y cncer de estmago en una cohorte de 5 908 hombres japoneses estadunidenses de Hawaii 1967 1970
Banco de sueros
Alcuotas obtenidas en cada sujeto al inicio del estudio 109 casos de cncer gstrico diagnosticados histopatolgicamente 20 aos despus (En 1989)

Exposicin: Presencia de anticuerpos IgG a Helicobacter pylori

Seleccin de controles: Muestreo aleatorio pareado por edad Resultados: 94% de prevalencia en casos, 76% de prevalencia en controles, RM= 6.0; IC 95% 2.1 - 17.3 Conclusiones: Infeccin con H. pylori se asocia estrechamente a un incremento de riesgo de cncer gstrico
Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, Kato I, Perez-Perez GI, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991;325(16):1132-1136.

SELECCIN DE CASOS Y CONTROLES

SELECCIN DE CASOS Y CONTROLES En el estudio Caso-Control es esencial, para otorgar validez a la asociacin entre la exposicin y la enfermedad con que se pretende relacionarla, la maxima comparabilidad entre los casos y controles.

SELECCIN DE CASOS

Deben representar adecuadamente la historia natural de la enfermedad. Idealmente, seleccionar todos los casos de una poblacin determinada. Todos los sujetos portadores de la enfermedad deben tener igual probabilidad de ser escogidos.

FUENTES DE OBTENCIN
Historias

clnicas. de morbilidad. de sistemas de

Estadsticas Registros

vigilancia epidemiolgica.
Certificados

de defuncin.

SELECCIN DE CONTROLES

Deben provenir de la misma poblacin de la cual fueron seleccionados los casos. Con la misma probabilidad de exposicin que la de los sujetos casos.

La medicin de comparable entre controles.

variable debe los casos y

ser los

SELECCIN DE CONTROLES
...Continuacin

En

la seleccin de los controles se debe evitar en lo posible, los factores de confusion. La eleccin de los controles encierra en cierto modo el concepto de la poblacin que sirve de fuente de casos y controles.

PAREAMIENTO MATCHING
Este procedimiento consiste en igualar ambos grupos con relacin a alguna(s) caracterstica(s), hacindola homogneaen ambos grupos ( ejm. Sexo,edad,condicin socioeconomica, entre otros).
-

Aumento en la eficiencia del estudio Disminuye el sesgo asociado a factores de confusion conocidos.

ANLISIS E INTERPRETACIN

ANLISIS E INTERPRETACIN

DEPENDE SI LOS SUJETOS SE ESCOGIERON EN UN PATRON PAREADO O NO PAREADO:

1. 2.

DISEO NO PAREADO DISEO PAREADO

1 CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION

CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION

DISEO NO PAREADO Se estudiara 2 niveles de exposicin (aunque pueden incluir grados de exposicin mltiple) Se clasificaran en 4 grupos bsicos definidos por la enfermedad y el estado de exposicin previa
A.

B.
C. D.

CASOS QUE ESTUVIERON EXPUESTOS CASOS QUE NO ESTUVIERON EXPUESTOS CONTROLES QUE ESTUVIERON EXPUESTOS CONTROLES QUE NO ESTUVIERON EXPUESTOS

CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION

...Continuacin

RESUMEN DE DATOS OBTENIDOS EN UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES NO PAREADOS

EXPUESTOS CASOS A SIN EXPONER B TOTAL A+C

CONTROLES

C+D

TOTAL

A+C

B+D

A+B+C+D

CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION

...Continuacin

PROPORCION DE DESIGUALDAD

PROPORCION

DE = A x D DESIGUALDAD BxC

CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION

...Continuacin

DISEO PAREADO
CONTROL EXPUESTO CONTROL NO EXPUESTO TOTAL

CASO EXPUESTO

W+X

CASO NO EXPUESTO

Y+Z

TOTAL

W+Y

X+Z

W+X+Y+Z

CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION

...Continuacin

DISEO NO PAREADO

W = EL CASO COMO CONTROL SE HAN EXPUESTO X = CASO EXPUESTO, PERO CONTROL SIN EXPONER Y = CASO SIN EXPONER, PERO CONTROL EXPUESTO Z = EL CASO COMO EL CONTROL SIN EXPONER W y Z Se designan como pares concordantes X y Y Se designan como pares discordantes

CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION

...Continuacin

PROPORCION DE DESIGUALDAD DEL DISEO PAREADO

PROPORCION

DE = DESIGUALDAD

X Y

CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION

...Continuacin

INTERPRETACION DE LOS VALORES DEL RIESGO

RANGO DE OR 0.0 0.3 0.4 - 0.5 0.6 0.8 0.9 1.1 1.2 1.6 1.7 2.5 Mayor o igual a 2.5 INTERPRETACION BENEFICIO GRANDE BENEFICIO MODERADO BENEFICIO INSIGNIFICANTE SIN EFECTO RIESGO INSIGNIFICANTE RIESGO MODERADO RIESGO ELEVADO

2 EVALUAR LA EXISTENCIA DE ASOCIACIN ENTRE ENFERMEDAD Y EXPOSICIN

EVALUAR LA EXISTENCIA DE ASOCIACIN ENTRE ENFERMEDAD Y EXPOSICIN

PRUEBA DE CHI CUADRADO

TAMAO MUESTRAL
DADO POR 4 FACTORES:

FRECUENCIA (RELATIVA) DE LA EXPOSICION ENTRE LOS CONTROLES (p2) RAZON DE RIESGOS (OR) HIPOTETICA (w) se acepta en general un w 2 o mas (riesgo de 100% o mas) NIVEL DE ERROR . POR CONVENCION SUELE SER DE 0.05 BILATERAL (1.96) Error tipo I NIVEL DE ERROR SUELE SER NO MAS DE 20 (0.84) Error tipo II

1.

2.

TAMAO MUESTRAL

...Continuacin

VALORES DISTINTOS DEL COEFICIENTE Z PARA DISTINTOS NIVELES DE ERROR Y

Y 0.001 0.005 0.01 0.025 0.05 0.10 0.20 0.30 UNILATERAL PARA Z o Z 3.09 2.58 2.33 1.96 1.64 1.29 0.84 0.52 BILATERAL (Z) 3.29 2.81 2.58 2.24 1.96 1.64 1.28 1.04

Los valores de Z son los mismos para pruebas de significacin un o bilateral

TAMAO MUESTRAL

...Continuacin

NOMENCLATURA:

RAZON DE RIESGOS HIPOTETICA (w) FRECUENCIA DE LA EXPOSICION ENTRE CASOS (p1) FRECUENCIA DE EXPOSICION ENTRE CONTROLES (P2)

= (p1 + p2)/2
wp2 1 p2 + wp2

p1 =

EJEMPLO
Se desea estudiar la existencia de asociacin entre el consumo de tabaco y el hecho de sufrir infarto de miocardio mediante un estudio de casos y controles . Se cree que alrededor de un 40% de los controles son fumadores y se considera como diferencia importante en ambos grupos un OR de 4, con una seguridad de 95% y un poder de 80% SOLUCION: Frecuencia de exposicin de controles: 40% OR previsto: 4 Nivel de seguridad: 95% Poder estadistico: 80% p1 = wp2 = 4x0.4 = 0.73 1 p2 + wp2 1-0.4+4x0.4
1.

TAMAO MUESTRAL

...Continuacin

n = [z 2p(1-p) + z p1(1-p1) + p2(1-p2)]2

(p1 p2)2

Tamao muestral igual para casos que controles

n = numero de casos m = numero de controles c = m/n (numero de controles por cada caso)

n = [z (c+1)p(1-p) + z cp1(1-p1) + p2(1-p2)]2

c(p1 p2)2

INTERVALO DE CONFIANZA NO PAREADO

METODO DE WOOLF:(muestras grandes)
Frecuencias de 5 o mas en cualquiera de las celdas

IC

(1-)=

(OR)exp.[Z 1/a +1/b +1/c 1/d]

Z = 95% = 1.96 Esp = anti-ln (anti-logaritmo natural)

INTERVALO DE CONFIANZA PAREADO

IC

(1-)=

(OR)exp.[Z 1/X +1/Y]

n = [z 2p(1-p) + z p1(1-p1) + p2(1-p2)]2

(p1 p2)2

n=[1.96 2x0.56(1-0.565) +

0.84

0.73(1-0.73) + 0.4(1-0.4)]2

(0.73-0.4)2
= 35 sujetos por grupo

n = [z (c +1)p(1-p) +

cp1(1-p1) + p2(1-p2)]2

c (p1 p2)2

ANLISIS ESTRATIFICADO

PERMITE EXAMINAR LA INFLUENCIA DE VARIABLES CONFUNDIDORAS SOBRE EL EFECTO ESTUDIADO, COMO IDENTIFICAR VARIABLES QUE INTERACTUAN MODIFICADORAS DE EFECTO CONFUNDENTE PROCEDIENDOSE A EVALUAR LA VARIABLE EXTERNA O CONFUSORA (EJEMPLO SEXO) POR SEPARADO

ANLISIS ESTRATIFICADO
EXPOSI CION
SI NO TOTAL

CASOS
92 64 156

CONTR OLES
57 50 107

TOTAL
149 114 263
OR =1.6

VARONES
EXPOSIC IO SI NO TOTAL CASOS 51 30 81 OR =2.49 CONTR OLES 28 41 69 TOTAL 79 71 150 EXPOSIC ION SI NO TOTAL

MUJERES
CASOS 41 34 75 CONTRO LES 29 9 38 OR =0.37 protege TOTAL 70 43 113

ANLISIS DE REGRESIN LOGSTICA

ESTUDIA ASOCIACION ENFERMEDADEXPOXICION AJUSTANDO POR MULTIPLES FACTORES EN FORMA SIMULTANEA

CONCLUSIONES
Hecho
Historia natural del efecto Planificacin Incidencia Clculo de riesgos Valoracin de la exposicin Varios efectos Sesgos (errores) Influencia en la mortalidad Control de calidad de la informacin Exposiciones raras Efectos raras Costo Tiempo Reproducibilidad Intervencin Personal Prdidas Riesgo de obsoleto Como exploratorios Asoc. dbiles Comprensibilidad

Casos y controles
Mal Mejor con casos incidentes No OR y FAs Tras efecto No Muchos Difcil de estudiar Ms difcil No S Variable, pero < cohortes prospec. Menor que las cohortes prospect. Alta No Depende No Bajo S No Baja

Cohortes
Bien idem S Todos Mejor, s/t cambios en el tiempo S Pocos Ms fcil Ms fcil S No Variable, suelen ser caros Mayor en las cohortes prospect. Escasa S, aunque discreta Depende S Mayor No S Alta

GRACIAS