BETA HERPESVIRINAE

CITOMEGALOVIRUS Herpes virus tipo 5

 El CMV es el virus ms grande, y solo existe un serotipo. Es especfico de especie, los virus de animales no infectan al hombre y viceversa. Su nombre se debe a las grandes clulas multinucleadas que junto con las inclusiones intranucleares constituyen respuestas caractersticas a la infeccin por este virus.

MORFOLOGA Y ESTRUCTURA
Dimetro: 150 - 200 nm, (es el de mayor tamao). Envoltura: Glicoprotenas codificadas, destacan gB y gH. Matriz proteica: o tegumento, est constituido de 5 protenas fosforiladas de las cuales dos: pp 150 y pp 65 son muy inmunognicas.

 Cpside icosadrica, 162 capsmeros Envoltura: Glicoprotenas, portan los eptopos inductores de anticuerpos neutralizantes.

 Las protenas de superficie de estos virus son capaces de:

Fijar la microglobulina 2 ( 2m) presente en los lquidos orgnicos.
El CMV recubierto de 2m podra estar as protegido de los anticuerpos neutralizantes. In vitro la 2m aumenta la infectividad de la suspensin viral.

Fijar las IgG por su fragmento Fc, el cual protege a las clulas infectadas de la lisis mediada por los anticuerpos en presencia de complemento e impide su reconocimiento por las clulas citotxicas.

Genoma
El genoma de ADN del CMV es el ms largo y el ms complejo de los genomas de los Herpesviridae, con 240.000 pares de bases y un PM de 155 x 106 daltons. Ha sido secuenciado completamente. Todos los genomas de los CMV humanos tienen por lo menos 90% de homologa entre ellos, pero todas las cepas tienen perfiles de restriccin diferentes que constituyen marcadores epidemiolgicos. Ciertas regiones del genoma del CMV tienen homologa con secuencias del ADN celular.

CARACTERSTICAS
Poseen la capacidad de establecer infecciones virales persistentes y latentes. Son especie especficos.

Ciclo de replicacin largo; Crecen muy lentamente en cultivos celulares. Como ejemplo dentro de esta subfamilia podemos citar Citomegalovirus (CMV) y a los Herpesvirus humanos 6 y 7 (HHV6 y 7).

CICLO REPLICATIVO El ciclo de replicacin del CMV es ms largo que el de los HSV, es de 96 a 120 horas. La multiplicacin del CMV humano es dependiente del tipo celular.

Desarrolla ciclo completo (ltico o productivo) en clulas epiteliales, endoteliales o en fibroblastos.

 Establece un modelo infectivo o abortivo o latente con una mnima expresin del genoma en monocitos o linfocitos. Inicio: Interaccin de las glicoprotenas gB y gH con un receptor celular
HSPG, TLR, EGFR, e Integrinas. La descapsidacin se produce en el citoplasma celular y el DNA va hacia el ncleo celular.

La sntesis de protenas virales sigue un esquema en cascada, se observan sucesivamente:

1. Transcripcin de ARN mensajeros muy precoces: traducidos en protenas muy precoces antignicas (IEA Inmediate Early Antigen); que inducen el ensanchamiento de la clula y regulan las transcripciones ulteriores.

2. Los ARN mensajeros precoces (aparecen entre la 2 y la 24 hora), traducen en protenas precoces antignicas (EA early antigen); implicadas en:

El efecto citoptico, Estimulan la sntesis de ADN, ARN y de protenas en la clula infectada.

Entre ellas se encuentra la ADN polimerasa.

3. Los ARN mensajeros tardos son transcriptos en protenas tardas antignicas (LA: late antigen), de las cuales la mayora son protenas y glicoprotenas de estructura.

La clula se destruye al cuarto o quinto da

ESTRUCTURA ANTIGENICA La mayora de anticuerpos generados se dirigen frente a las glicoprotenas de la envoltura (gB y gH)y a las fosfoprotenas de la matriz pp65 y pp150. Los anticuerpos anti gB y gH son capaces de neutralizar al virus e impedir la transmisin intercelular. Varias protenas vricas son capaces de generar respuestas de clulas CD4 (T-cooperadoras) y CD8 (T-citotxicas), frente a las protenas:
De tegumento pp65, gB Reguladoras: IE 72KDa

PATOGENIA
La patogenia del CMV suele ser similar a la de lo dems herpesvirus. Comparte la capacidad para: 1.Diseminarse de clula a clula en presencia de niveles altos de anticuerpos

2.Establecer una infeccin latente en el husped

3.Reactivarse en condiciones de inmunosupresin. 4.Inducir una inmunodepresin temporal.

 Ind. Inmunocompetentes: Infeccin inaparente.

Ind. Inmunodeprimidos: Alta virulencia. El CMV establece modelo infectivo latente clulas de diversos rganos como bazo, pulmn, rin, e incluso clulas de sangre perifrica. En glndulas salivales y aparato genitourinario: Infeccin persistente de bajo nivel replicativo; excrecin crnica de virus por va urinaria y genital, en individuos inmunocompetentes.

PATOGENESIS

 La historia natural de la infeccin por CMV consta de una primoinfeccin seguida de etapas de infeccin latente con perodos de reactivacin o de reinfeccin. Una persona infectada con una cepa de CMV puede reinfectarse por otra cepa diferente. Los virus y las clulas infectadas son excretadas por las secreciones glandulares por perodos prolongados.

La diseminacin de la infeccin es hematgena

La viremia observada durante la primoinfeccin o durante un estado de inmunodeficiencia est asociada a la fraccin leucocitaria de la sangre. El CMV infecta los linfocitos T y B, los monocitos y los polimorfonucleares. Es a este nivel que se produce la sntesis de IEA y la posterior estimulacin de las clulas mononucleares induce la sntesis de EA, de LA y la produccin de viriones.

Las reacciones de defensa se basan principalmente en la inmunidad celular Los anticuerpos sricos neutralizantes no impiden la transmisin de CMV de la clula infectada a la clula contigua por fusin o por citofagia y en presencia de complemento no son reconocidos los lugares diana de los anticuerpos que provocan la lisis de las clulas infectadas.

La infeccin latente
Los genomas de CMV persisten en los leucocitos perifricos, en las clulas madre de la mdula sea, en las clulas retculoendoteliales, en los macrfagos y en las clulas epiteliales de tejidos glandulares. Los ARN mensajeros transcriptos de genes IE han sido demostrados en forma permanente o intermitente por hibridacin in situ en 0,1 a 3% de los linfocitos T4 y T8 y en los monocitos de donantes de sangre asintomticos.

INFECCIN LOCAL

CELULAS EPITELIALES

FIBROBLASTOS

MULTIPLICACIN VIRAL

CIRCULACIN (viremia)

BAZO, RIN, PULMN Inf. latente GL. SALIVALES AP. GENITOURINARIO (I. persistente) LINFOCITOS, MONOCITOS (I. latente)

INFECCIN POR CITOMEGALOVIRUS

LUGAR DE INFECCIN Glandulas salivales Epitelio tubular del rin Crvix, testculos, epiddimo Linfocitos, macrfagos RESULTADO Transmisin salivar Virus en orina Transmisin sexual COMENTARIO Beso y manos contaminadas Papel probable en la transmisin. 107 dosis inf./mL semen. Inf. aguda Lugar probable de infeccin persistente.

Diseminacin por el organismos a travs de clulas infectadas Mononucleosis Anomalas congnitas

Placenta, feto

Mayor lesin en feto despus de infeccin materna primaria.

 El ciclo replicativo de citomegalovirus en estos rganos produce carctersticas clulas gigantes multinucleadas tipo Cowdry con inclusiones intranucleares. Tambin se presentan cuerpos de inclusin intracitoplasmticos. Estas clulas gigantes pueden encontrarse en las glndulas partidas, y clulas similares pueden excretarse en la orina.

Biopsia de pulmn

REACTIVACIN:
Cuando hay reacciones alognicas (transfusin abundante de sangre, transplante). Cuando se afecta el sistema inmunitario. En caso de dficit de la inmunidad celular y de la administracin de terapias inmunosupresoras. Est marcada por: La intermitencia de la excrecin viral, Las fluctuaciones de las tasas de anticuerpos en el portador, La observacin de estigmas serolgicos de replicacin activa en los sujetos anteriormente seropositivos (IgM y anticuerpos anti EA). La observacin de episodios de viremias recurrentes en un mismo individuo en el curso de su vida.

DETERMINANTES DE PATOGENICIDAD
Capacidad de:
Estimular clones de clulas CD8 supresoras, Interferir en la presentacin de antgenos tanto a las clulas CD4 como a las CD8. Provocar desequilibrio en el funcionamiento del sistema inmune; fenmenos auto inmunes.

Interacciona con protenas del plasma o secreciones (fibringeno, 2-microglobulina) para protegerse de los anticuerpos neutralizantes especficos. Produccin por parte del hospedador de anticuerpos bloqueadores que impiden la unin de los anticuerpos neutralizadores al virus.

Cuadro Clnico
Las manifestaciones clnicas varan con:
Edad Va de Transmisin Nivel Inmunitario del paciente

Formas Clnicas 1. Asintomtica 2. Mononucleosis 3. Infeccin en Inmunocomprometidos 4. Infeccin Perinatal y en nios

MANIFESTACIONES CLNICAS
EN PACIENTES INMUNOCOMPETENTES Suele ser asintomtica o presentarse mononucleosis infecciosa leve EN INFECCIN POSTRANSFUSIONAL Periodo de incubacin de 3 a 5 semanas Mononucleosis infecciosa, neumona y hepatitis leve.

a)En pacientes inmunocompetentes:

Periodo de incubacin: 20 a 60 das La primoinfeccin suele ser asintomtica. En infecciones sintomticas se presenta:
Fiebre moderada o alta, Adenopatas Esplenomegalia Exantema maculopapular asociado o n al consumo de ampicilina.

 Hallazgos analticos:
Linfomonocitosis, con abundantes linfocitos atpicos, Elevacin de las transaminasas, Aparicin de crioglobulinas o factor reumatoide.

Complicaciones:
Hepatitis granulomatosa con ictericia, Neumontis intersticial, Sndrome de Guillian- Barr, Meningoencefalitis, Miocarditis o Anemia hemoltica asociada a trombocitopenia

Las reactivaciones son asintomticas o causan un sndrome febril inespecfico.

INFECCIN CONGNITA
Ocurre en 1 a 3 % de todas las gestaciones a nivel mundial. Desarrollan sintomatologa: slo 25% de los nios infectados

MANIFESTACIONES CLNICAS: Hepatoesplenomegalia, ictericia, exantema petequial, microcefalia, afectacin del oido interno, alteraciones motoras, coriorretinitis y microcalcificaciones cerebrales.

INFECCIN PERINATAL
Contacto con secreciones cervicovaginales, leche materna o por transfusin perinatal con sangre contaminada por CMV.
MANIFESTACIONES CLNICAS:

Puede ser asintomtica, presentarse como mononucleosis infecciosa o neumona intersticial.

c) En pacientes inmunocomprometidos: Principalmente transplantdos y pacientes con SIDA

Sndrome febril y leucopenia.

Neumontis: Intersticial o alveolar

Enfermedad gastrointestinal Enfermedad hepatobiliar: Elevacin de las transaminasas, Retinitis: Cursa con una perdida progresiva de la visin,

Enfermedad del sistema nervioso central y perifrico:

Encefalitis, Mielitis, Neuritis y Polirradiculomielopata

Enfermedad glandular:
Adrenalitis, Ooforitis Tiroiditis.

INMUNIDAD
La mayor parte de los sueros humanos contienen anticuerpos especficos de las clases IgM, IgA e IgG. La reactivacin de la infeccin latente ocurre en presencia de inmunidad humoral. Los anticuerpos en leche materna no previenen la transmisin del virus a lactantes amamantados.

DIAGNSTICO DE LABORATORIO
DETECCIN DE CMV

Las muestra puede tomarse de:

orina, saliva, lquido de lavado bronquial, sangre perifrica y biopsia de tejidos.

CMV solo crece en cultivo de fibroblastos humanos en 4 a 6 semanas.

Hallazgo histolgico: Clula citomeglica en ojo de buho.

A)Diagnstico directo
Observacin del efecto citoptico Las clulas se caracterizan por su gran tamao y por las inclusiones intranucleares tpicas ( en ojo de bho) y en ocasiones citoplasmticas.

Hematoxilina-Eosina

 Histoqumica: Deteccin de protenas IE 72 kDa, pp 150, pp65. (inmuofluorescencia o inmunoperoxidasa)

Deteccin de cidos nucleicos: En leucocitos, plasma o suero.
DNA: hibridacin o PCR. RNAm: PCR reversa, en leucocitos.

Antigenemia pp65

Shell-vial. pp72

Cultivo celular: Clsico: fibroblastos humanos o lneas celulares diploides de pulmn fetal; o Shell vial.

b) Diagnstico indirecto
Demostracin de la seroconversin: elevacin de la IgG mediante IFI o ELISA.
Deteccin de IgM especfica durante la infeccin primaria o reactivacin, mediante ELISA, inmunofluorescencia indirecta, aglutinacin pasiva con partculas de ltex.

Inmunofluoresencia

Diferenciacin serolgica entre la infeccin primaria y las secundarias (reactivacin o

reinfeccin)
Dato analtico Infeccin primaria Infeccin secundaria

Seroconversin
Nivel alto IgG en muestra nica Deteccin de IgM Anticuerpos neutralizantes

S
S S Ausentes, en general

No
Si Posible Presentes

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
En infeccin congnita, descartar:
Sfilis Toxoplasmosis Rubeola Herpes virus

TRATAMIENTO
Ganciclovir: guansido dihidroxipropoximetilo (DHPG); anlogo de la timidina Foscarnet: (Fosfonoformato trisdico), inhibidor selectivo de la DNA polimerasa viral. Cidofovir, cuyo nombre comercial es Vistide, conocido como GS-504.

EPIDEMIOLOGIA
Citomegalovirus es endmico en todo el mundo, Se le encuentra durante todo el ao. No muestra preferencia por determinada estacin. La prevalencia de la infeccin vara en funcin de parmetros geogrficos y socioeconmicos.
En los pases subdesarrollados casi toda la poblacin se encuentra infectada.

TRANSMISIN

PREVENCION
Utilizacin de sangre u rganos procedentes de individuos seronegativos.

Anlisis de anticuerpo citomeglico en donadores y receptores de transplante. Aislamiento de recin nacidos con inclusin citomeglica generalizada de otros lactantes. Uso de preservativos y/o abstenerse de realizar coitos anales

 Administracin de IgG humana con titulo elevado de anticuerpos anticitomeglicos, a receptores de rganos. Vacuna:
Virus atenuado (cepa Towne). Uso de polipptidos purificados como la gB Vacunas hbridas con virus muertos.

Los principales candidatos a vacunacin contra el CMV son nios y mujeres seronegativas en edad frtil.