Colegio de Mdicos Generales y Familiares

de Mexicali, A.C.
Por el desarrollo integral del mdico
XVIII
JORNADAS
MEDICAS 2013
LEUCEMIAS EN PEDIATRA
DR. RICARDO DE LEN FIGUEROA
LEUCEMIAS AGUDAS EN PEDIATRIA
Dr. Ricardo De Len Figueroa
Hematolgo Pedatra.
23 de Marzo 2013.




Las leucemias son un grupo de enfermedades
clonales de las clulas progenitoras de la
hematopoyesis, en la que se pierden el control
en su diferenciacin y crecimiento normal
LEUCEMIAS AGUDAS
LA son la causa ms frecuente de
muerte por neoplasia en
pediatra

La letalidad media anual es de 5
casos por 100,000 habitantes


En EU las leucemias representan
el 27% de las malignidades en
nios <15a.

LAL predomina en nios de 2-5
aos y la LAM tiene 2
modalidades: primer ao de vida
y adolescencia
Incidencia de leucemia en Mxico
38%
17%
13%
9%
5%
5% 5%
3%
3%
2%
Leucemias 39.2%
Linfomas
Tumores del SNC
T. de las cel. germinales
Sarcomas
Nefroblastoma
Osteosarcoma
Neuroblastoma
Retinoblastoma
Otros
Fajardo et al. Med and Ped Onc. 29:208-
11,2010
Leucemias agudas.
Distribucin de Leucemias en pediatra
LAL
75%
LAM
20%
LGC
5%
LAL
LAM
LGC
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA LAL

Enfoque multidisciplinario de la enfermedad
Mejor control de los procesos infecciosos y de las
manifestaciones hemorrgicas
Estratificacin de los pacientes en grupos de riesgo
Mejores esquemas teraputicos para combatir la enfermedad

ENFOQUE MULTIDISCIPLINARIO
Hematlogo
Enfermeras
Qumicos y tcnicos de laboratorio
Trabajadoras sociales
Mdicos interconsultantes
Mdicos residentes
Imagenologa
Radioterapeutas


ENFOQUE MULTIDISCIPLINARIO

Psico-onclogos
Intensivistas
Nutrilogos
Genetistas
Estomatlogos
Asociaciones No Gobernamentales




Tipos de leucemias
De acuerdo a su evolucin
Crnicas
Aguda
De acuerdo a la lnea afectada
Linfoblstica
Mieloblstica
CUAL ES LA CAUSA DE LA LEUCEMIA?

Afeccin de la CTHP o sus progenitores
Mutacin ,translocacin inversin de genes.
Se sospecha que puede ser inducida por agentes radioactivos,
qumicos o infecciosos.

Gentica
Lo nios con
trisoma 21 tiene
aproximadamente
15% de
posibilidades ms
de presentar
leucemia que los
nios normales.
Infecciones virales
La teora de los Oncovirus ha cobrado importancia.
Los virus ms relacionados con la fisiopatologa oncognica
son el HTLV-1 (The human leukemia-linphoma virus), los virus
Epstein Barr ( para Linfoma de Burkitt y para ALL L3).


EL CUADRO CLINICO DEPENDE DE:

Edad del paciente.
Sitio de origen.
Ritmo de crecimiento de la
clula leucmica.
Grado de infiltracin de la
mdula sea
Intervalo entre el inicio de los
sntomas y el diagnstico.
Magnitud de diseminacin y de
la extensin de participacin
extramedular por las clulas
leucmicas.
Capacidad del husped para
montar una respuesta
inmunitaria.
LAL
Leucemia ms frecuente en pediatra 75-80%
Pico mximo en preescolares
Ligero predominio en varones
Ha mejorado enormemente su pronstico
Se considera la GRAN IMITADORA
Debe tenerse en mente siempre
RUTA CRTICA PARA EL DIAGNSTICO.
LEUCEMIA RECIENTE.
-Palidez lentamente progresiva.
-Fiebre intermitente de magnitud
variable, o persistente inexplicable.
-Dolores seos o articulares.
-Procesos infecciosos de evolucin
trpida y control difcil.
RUTA CRTICA PARA EL DIAGNSTICO
LEUCEMIA AVANZADA.
-Sndrome anmico.
-Sndrome febril.
-Sndrome purprico.
-Sndrome infiltrativo.
-Sndrome metablico.
Leucemia como gran simulador..
LAL cuadro clnico
Sntomas muy variables
Fiebre 60%
Fatiga 50%
Mialgias y/o artralgias 40%
Sangrados 38%
Anorexia 19%
Dolor abdominal 10%
Cefalea, vmitos, dificultad respiratoria
RUTA CRTICA PARA EL DIAGNSTICO
La rapidez en la elaboracin del diagnstico de
certeza es uno los instrumentos ms eficaces del
mdico de contacto primario, se manipula uno de los
indicadores de valor pronstico ms importante: la
magnitud y distribucin en la poblacin celular
leucmica inicial.
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA LAL
Favorable Desfavorable
1.Edad 1 10 aos < 1, > 10 aos
2.Gnero Femenino Masculino
3.Magnitud y distribucin
de la carga tumoral
Leucocitos
Visceromegalias masivas
Tumor mediastinal
Infiltracin testicular
Infiltracin renal
Infiltracin SNC


< 10 X 109/L
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente


50 X 109/L
Presente
Presente
Presente
Presente
Presente
4.Clasificacin citomorfolgica FAB L1 FAB L2, L3
5.Clasificacin inmunolgica LAL comn LAL Tipo T, B
6.Clasificacin citogentica Alteraciones
numricas:
Hiperdiploidia >50
Alteraciones
estructurales:
t(12;21)
Alteraciones numricas:
Hipodiploidia < 46
Alteraciones
estructurales:
t(9;22), t(4;11)
t(1;19), t(8;14)
t(11;14)
7.Respuesta al tratamiento
de induccin
MO = M1 (<5% blastos
en el da 14)
MO = M3 (>25%blastos
en el da 14)
8.Estado nutricional al diagnstico Normal Deficiente
Diagnstico
DATOS LABORATORIALES
Elevada cuenta de leucocitos.
Neutropenia (por debajo de 500).
Anemia normoctica normocrmica,
Trombocitopenia (por debajo de 100,000
Presencia de linfoblastos en MO superior 25%.
Hiperuricemia.
Trastornos electroliticos (hiper o hipocalcemia,
hiperfosfatemia)
Elevacin de la LDH
Inmunoglobulinas disminuidas
Masa mediastinal (5 al 10%)
Diagnstico diferencial
PRPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE
NEUROBLASTOMA
ARTRITIS REUMATOIDE JUVENIL
ANEMIA APLSICA
SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
REACCIONES LEUCEMOIDES
Diagnstico
Aspirado de MO
Frotis de sangre perifrica
Biopsia de MO
Exmenes de laboratorio general
Inmunofenotipo
Citogentica
Estudios de imagen
CLASIFICACION MORFOLOGICA
FAB: 1976
L1
L2
L3 o tipo Burkitt

MORFOLOGICA
Frecuencia del 82%
*Blastos pequeos, del tamao
de
2 linfocitos, escaso citoplasma
cromatina fina abierta, nuclolos
apenas visibles, ncleo redondo
*Relacin ncleo-citoplasma alta
MORFOLOGICA
Frecuencia 15%
*Blastos grandes y
heterogneos
con abundante
citoplasma, ncleos
irregulares, cromatina
abierta,
nuclolos visibles

MORFOLOGICA
Frecuencia 3%
*Blastos grandes y
homogneos, cromati-
na fina, nuclolos
prominentes, abundante
citoplasma con frecuente
vacuolizacin
CLASIFICACION INMUNOLOGICA
Inmunofenotipo
CD 13
CD 33
CD 22
CD 19
CD 33
CD 3
CD 7
CD 2
CD 79a
B T
CLASIFICACION INMUNOLOGICA
Leucemias linfoblsticas
inmunofenotipaje
Estirpe B
pro-B HLA-DR+/TdT+/CD19+
comn HLA-DR+/TdT+/CD19+/CD10+
pre-B HLA-DR+/CD19+/CD10+/CD20+/Igc+
B HLA-DR+/CD19+/CD10+/CD20+/IgS+
Estirpe T
pro-T CD7+
pre-T CD7+/CD5+
cortical CD7+/CD5+/CD1+/CD3+/CD4+CD8+
T CD7+/CD5+/CD3+/CD4+ o CD8 +
TdT: deoxinucleotidil transferasa terminal; Igc: inmunoglobulina intracitoplasmtica; IgS: inmunoglobulina de superficie
CITOGENETICA
CITOGENETICA
Tipo Frecuencia
%
Asociacin SLE a 5aos
Hiprediploidia 27-29 Precursor B, 1-10 a, cuenta
baja de leucocitos
80-90 %
Hipodiploidia 7 Precursor B 50 %
t(12;21) 20-25 Precursor B, pseudodiploidia, 1-
10a,
85-90 %
t(1;19) 5-6 PreB, pseudodiploidia,
hiperleucocitosis, afecc a SNC
70-80 %
t(4;11) 4-8 CD10-, Precursor B, <1a,
hiperleucocitosis, afecc a SNC
10-30 %
t(9;22) 3-4 Precursor B, >10a,
hiperleucocitosis
20-35 %
t(8;14) 2 B maduro, L3, Afeccin
extramedular
70-85% con
citarabina y
CFM
t(1;14) 3-4 CD10-, PreB, hiperleucocitosis 60-70 %
FACTORES DE RIESGO
Mal pronstico:
Edad <1. > 10
Hepato y/o esplenomegalia
que rebasa cicatriz umbilical
Masa mediastinal
Infiltracin a SNC
Leucocitos > 50,000/mm3

CD 10-, marcadores T
Afeccin extramedular
Hipodiploidia
t(9;22), t(4;11), t(1;19)
ndice de DNA <1.16 o >1.60
Mal respondedor a
esteroides.


Cmo llamar a una leucemia?
NOMBRE: Leucemia linfoblastica aguda
APELLIDO:
FAB L2
CALLA +
de clulas Pre B
con t 11:14
con afeccin a SNC
en remisin completa.
Principios del Tratamiento LAL
Fases del tratamiento LAL
Citorreduccin temprana
Induccin a la remisin
Consolidacin/intensificacin
Pseudorreinduccin
Profilaxis a SNC
Mantenimiento
Cese electivo de quimioterapia
Modalidades teraputicas
Quimioterapia
Radioterapia
Terapia de sostn
Terapia inmunolgica
TMO
Terapia gnica
TMO
Paciente de alto riesgo
(2do a 4to bloque QxTx)
Mobilizacin con
G-CSF
5 Microgr/k/d 5-6 das
Fresis de
CD34+

Purging
Crioconservaci
n

QxTx Altas dosis
Melfaln
VP-16
Carboplatino
(terapia mIBG)
Reinfusin
Perifrica
de CD34+
1x10
6
/kg
CD34
+
CD
34
+
Paciente en Unidad de
Transplante de MO
Tratamiento de soporte
Lquidos (3000 ml/m2)
cido rico
Antibiticos
Terapia hemtica
Factores estimulantes de
colonias
Antiemticos
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Pacientes totales (1993-2006)

2,713
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
314
24
323
47
396
61
532
65
472
48
423
59
0
100
200
300
400
500
600
2001 2002 2003 2004 2005 2006
Ingresos
LAL
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
386, 12%
2713, 88%
LAL
INGRESOS
354
126
0
50
100
150
200
250
300
350
400
LAL NOVO
DX
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Pacientes totales: 386
Tratamiento: 130 (33.6%)
Abandonos: 13 (3.3 %)
CEQMT: 56 (14.5%)
Recadas: 25 (6.4%)
Defunciones: 130 (33.6%)
Tto. Previo: 28 ( 7.2%)
Pac. Derivados: 4 ( 1%)
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Pacientes en tratamiento:
Riesgo estndar: 54
Alto riesgo: 58
Menores de 1 ao: 7
Recadas( 7%):
Mdula sea: 14 (56%)
SNC: 7 (28% ) (1.9%)
Simultnea: 2 (8%)
Otro: 2 (8%)
OBJETIVOS

Definicin de factores de riesgo
Diagnstico adecuado
Protocolo LLA / colaborativo con
otras instituciones
Protocolo Recadas ( aisladas,
simultneas).
Protocolo para menores de 1 ao
Creacin clnica de efectos
tardos

CLASIFICACIN DE RIESGO
Se redefinirn Factores de riesgo
ndice de DNA
MO/ EMR da 15
Citogentica
Inmunofenotipo
Creacin de Protocolo Propio y/o
colaboracin nacional e
internacional

LEUCEMIAS AGUDAS DE NOVO
28
9
0
5
10
15
20
25
30
LAL LAM
Columnas 3D 1
LEUCEMIAS AGUDAS DE NOVO
2007
LLA, 2 2
LLA, 7
1
LLA, 4
2
LLA, 4
1
LLA, 5
1
LLA, 3
1
LLA, 3
1
0
1
2
3
4
5
6
7
ENERO MAR. MAYO JUL
LLA
LMA
CLASIFICACION INMUNOLOGICA
24
3
1
0
5
10
15
20
25
30
PRE B CEL T CEL B
INMUNOFENOTIPO
AVANCES
Se renovar el orden del
expediente clnico de acuerdo
a la NOM.
Establecer la clnica de
catteres (Dra. Alicia Salcedo) .
Capacitacin Enfermera (
Terica y prctica,
actualizacin, capacitacin del
personal de reciente ingreso).
Equipamiento ( Club
Rotarios).
Capacitacin para citometra
de flujo
Inmunohistoqumica




OBJETIVOS
Documentacin de efectos adversos que incluyan:
Eventos infecciosos
Eventos de toxicidad
Defunciones
Respuesta al tratamiento


PROTOCOLO GDL / ST . JUDE/ RECIFE
PROYECTOS
Inicio de protocolo
propio
Dr. Daro Campana
(Citometria de flujo)
Capacitacin LCR
Protocolos de LAL



Citorreduccin temprana
Prednisona 40-60 mgrs/m2 por 5-7 das
Induce apoptosis e interfiere en la transcripcin
Gpo Italiano: buen resultado en Ph+
Gpo Dana-Farber: buenos resultados con 3d
Gpo Alemn : buena respuesta en t(4;11) y CD 10-
Se postula como indicador individual de valor
pronstico
Induccin a la remisin
Objetivos:
Convertir una MO en falla a una morfolgicamente sana con mejora
clnica del paciente
En un tiempo de 28 a 35 das
PDN, Vincristina, Daunorrubicina, L-asparaginasa, Ciclofosfamida,
Medicamento IT
Criterios de remisin
MO con <5% de blastos
Hematopoyesis normal
Hb > 10 gr/dl en lactantes y > 11 gr /dl en preescolares y escolares
Plaquetas > 100,000/mm3
NT > 1500/mm3
Ausencia de Sx y SX existentes al Dx
Ausencia de blastos en LCR
Consolidacin/ intensificacin.
Crecimiento Gompertziano
Blastos 1 x 10
9
Clulas en reposo entraran en ciclo
Urge consolidacin para evitar recadas con medicamentos
diferentes a los ya utilizados
Las pseudorreinducciones han mejorado el pronstico


Consolidacin/Intensificacin
Combinacin de medicamentos que:
Sincronizan clulas:
Vcr, L-asparaginasa, VM26 y AraC
Especficos de fase S
MTX, AraC, CFM, antracclicos
Afecten clulas en reposo
L-asparaginasa, BiCNU

Profilaxis a SNC
IT perodicas con triple esquema: MTX, HC y AraC

Radiaciones craneoespinales a las LA de alto riesgo

Mantenimiento
El objetivo es MANTENER la Remisin

Los medicamentos ms utilizados son: MTX, 6MP o 6TG, CFM y
PDN

Cese electivo de quimioterapia
Estudios han demostrado que se puede llevar a cese
efectivamente a los 30 meses de RCC
Existe un 15% de posibilidades de recadas
Por lo general en los primeros 2 aos
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLSTICA
En pediatra
LEUCEMIA MIELOBLSTICA AGUDA
Desorden maligno de la mdula sea causada por
la transformacin de la clula pluri-toti-potencial

Representa el 15% de las leucemias agudas en
pediatra


Epidemiologa LAM

400 de 2,600 casos de LA en EU al ao

Edad de presentacin constante entre 1 y 10 aos con pico
mx. en adolescencia
Leucemia ms frecuente en etapa neonatal

Etiologa LAM
Radiaciones
Benceno
Quimioterapia previa
Anemia de fanconi
Sx de Bloom
Sx de Kostmann
Anemia de Blackfan-Diamond
Sx de Down (M7)
Neurofibromatosis
Sx mieloproliferativo
Sx mielodisplsicos
Clasificacin FAB de LAM.

** M0 ( frec 2 %)
-Mnimamente diferenciada
-Mieloblastos grandes, agranulares
-<3% de blastos MPO +
-CD13 y 33 +

**M1 (10-18%)
-Sin maduracin
->90% blastos agranulares, azurfilos con
bastones de Auer, nucleolos prominentes
-<10% clulas con cierto grado de
maduracin
->3% blastos MPO +
Clasificacin FAB LAM
**M2 (27-29%)
-Con maduracin
-30-89% de mieloblastos con
cantidad variable de
citoplasma, grnulos azurfilos
y bastones de Auer, nucleolos
prominentes
->10% de clulas con diferentes
grados de maduracin
-<20% de monocitos
Clasificacin FAB de LAM
**M3
-Premieloctica hipergranular (3-
10%)
->10% premielocitos anormales
hipergranulares
-Proporcin variable de bastones
de Auer y clulas de fagott
-CID
**M3 variante o hipogranular
-Ncleos bilobulados o
reniformes, pocos grnulos,
hiperleucocitosis, t(15;17)
Clasificacin FAB de LAM
**M4
-Mielomonoctica (16-28%)
-Diferenciacin granuloctica y
monoctica
-La suma de mieloblastos, premielos y
granulocitos es >30% y <80%
-La proporcin de premonocitos y
monocitos es >20%
-FSP con premonocitos y monocirtos
>5,000.
_M4 V eosinoflica con >5% de
eosinfilos anormales.
Clasificacin FAB LAM
**M5 (13-22%)
-Monoctica
->80% clulas monocticas
-Tipo A: Escasa diferenciacin
-Tipo B: Diferenciada
**M6 (1-3%)
-Eritroleucemia
->50% componente eritropoytico
-Eritroblastos bizarros, ncleos
multilobulados, fragmentos
nucleares
Clasificacin FAB LAM
**M7 (4-8%)
-Megacarioblstica
->30% blastos y una tercera parte megacarioblastos
-Clulas pleomrficas semejantes a L1 y L2
-Protusiones hialinas, pseudpodos y satelitismo
plaquetario
-Fibrosis reticulnica
-LAM de los Sx DOWN.
Inmunofenotipo en LAM
MPO
CD33
CD13
CD45
CD11b, CD 11c, CD14, CD45 en M4 y M5
CD36, CD71 y Glicoforina A en M6
CD41, CD42b y CD 61 en M7
LAM asociaciones
M0 del(5), del (7) Blastos presentan CD34 y tdt
M1 _______ ________
M2 t(8;21) Cloromas, buen Prx.
M3 t(15;17) CID, buen prx si tiene PML/RARA
M4Eo inv(16) Afeccin a SNC y eosinofilia, buen
pronstico
M4 t(9;11) lactantes, afeccin extramedular
M5 t(9;11) y t(11;19) lactantes, afecc extramedular
M6 ________ _________
M7 t(1;22) Nios <1a. Y SX Down, mal prx
excepto si es Down
Cuadro clnico LAM
Sx anmico, hemorragparo, febril, infiltrativo
Dolor seo o artralgias son menos frecuente con LAL
Menor hepatoespleno que en LAL
M4 y M5 son los ms infiltrativos
M2 cloromas en piel, rbitas, cuello, piel
La afeccin a SNC al Dx es de 5-15%
Datos de Lb en LAM
Anemia normo-normo
Trombocitopenia
Leucocitosis o leucopenia
CID mas frecuente en M3 por liberacin de grnulos que
son sustancias tromboplsticas que inician la cascada de la
coagulacin
Lisis tumoral raro
Leucostasis frecuente
Tratamiento
Qtx y TPH no han logrado obtener ms de 50% de
posibilidades de SLE a 5 aos
Las mieloides de mejor pronstico y que de primera
instancia no son candidatas a TPH son:
LAM M2 con t(8;21)
LAM M3 con t(15;17) gen quimrico PML/RARa y
respuesta a ATRA
LAM M4 Eos con Inv(16)
LAM

En LAM no existen factores pronsticos por s solos, desde
que es LAM es de mal Prx excepto M2, M3 y M4 Eo
Tratamiento
Induccin a la remisin:
Significa lograr una MO de M3 al Dx a una en M1 con datos de
recuperacin hematolgica y clnica del paciente, adems de
LCR nl.
Esquema 7X3 ( Arac + daunorrubicina)
Tratamiento LAM
Consolidacin:
Con un bloque fuerte de quimioterapia tratar de mantener la
MO en M1
Esquema: dosis altas de AraC alternando con AraC+Dauno

Tratamiento LAM
Profilaxis a SNC

Aplicacin de IT peridicamente
Radioterapia en casos especiales
Tratamiento LAM
Mantenimiento

Fase ms larga en que se mantiene MO en M1
Esquemas AraC + Purientol

Tratamiento LAM
Cese electivo de quimioterapia
Por lo gral. a los 24 meses de RCC
Riesgo de recadas en un 25% an en los mejores pases
Las recadas tempranas son de peor pronstico.

COLEGIO DE MEDICOS GENERALES Y FAMILIARES DE
MEXICALI A.C.
XVIII JORNADAS
MEDICAS 2013

23 DE MARZO DE 2013

LEUCEMIAS EN PEDIATRA
DR. RICARDO DE LEN
FIGUEROA