Transplantation hpatique

Indications-rsultats chez ladulte

Introduction : conf cons 1983
Concepts gnraux
Les indications thoriques
Rsultats gnraux
Les limites de la transplantation : la pnurie ; ncessit dune slection des indications
Les contre-indications la greffe hpatique
Indications et rsultats : % indications, spcificits indic, rsultats, gestion rcidive
TH pour cirrhose : gnralits
TH pour cirrhose virale B et C
TH pour cirrhose alcoolique
TH maladies cholestatique et auto-immunes
TH pour CHC
TH pour hpatite fulminante
TH pour maladies mtaboliques et maladies pdiatriques
Rsum : rpartition des indications, rsultats EFG, profil du candidat la TH
Le suivi au long terme : principes gnraux
Les points cls
Conclusion


TRANSPLANTATION HEPATIQUE
Initiation
du traitement immunosuppresseur :
- Anticalcineurines + corticodes

Passage en ranimation chirurgicale

Sortie la fin du premier mois post-
opratoire


Transplantation hpatique orthotopique J12
Fivre, Hyperleucocytose, Prlvements usuels -, RP : Nale,
Lsions lmentaires du rejet
aigu dallogreffe hpatique
-Incidence actuelle : 20-25%
-Pic dincidence : J7-J15
-Cortico-sensible dans 85% des cas
Split pour 2 adultes
Technique du donneur vivant dadulte adulte

Cirrhoses :
Alcool, VHB, VHC
Maladies cholestat.
CBP, CSP, atrsie
Tumeurs hpatiques
- primitives
- mtastase
Insuffisance hpatique
fulminante
Maladies mtaboliques
TRANSPLANTATION
Evolution of 39246 Liver Transplantations
in Europe
3972
7 10 7 5 3 6 4 102222152526
49
7883
167
289
548
855
1299
1729
2104
2457
2697
2934
3227
3479
3587
3788
68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97
3854
98 99
1889
00
June
Patient and Graft Survival
following Liver Transplantation
01/1968 - 06/2000
53
45
38
37
41
64
68
72
61
78
33
36
40
48
31
71
64
60
55
53
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Patients : 2029
Patients : 32886
Grafts : 2231 Grafts : 36972
1968 - 1988 Since 1988
(%)
Yrs
Particularit essentielle de la TH
Disproportion entre le nombre dindication
thorique et le nombre de greffons : PENURIE
Gestion dune ressource collective et rare
Ncessit de codifier strictement les contre-
indications et indications la TH
Evaluation pr-transplantation fondamentale
Taux de prlvement : 2001 2002 2003 2004 2005

/Million dhabitant 17,6 19,6 18,3 20,9 22
Dure mdiane dattente en liste
1993-2003 en fonction des centres
Source EFG (www.efg.sante.fr)

La pnurie et le choix des receveurs
en France
La super urgence : priorit nationale
En situation lective : proposition aux quipes
- groupe sanguin, critres morphologiques : taille, poids
- date dinscription
- statut CMV D/R
- cross-match ?
- Critres lis au receveur :
- gravit de linsuffisance hpatique
- prsence dun cancer
- ge du receveur
- Critres lis la technique chirurgicale :
- foie partag
- donneur vivant

Les contre-indications
la transplantation hpatique
Absolues :
SIDA
Sepsis extrahpatique
Tumeurs ou Mtastases extrahpatiques
Dfaillance viscrale svre
Non compliance prvisible : dsinsertion sociale, troubles psy
Relatives :
Age > 65 ans
Thrombose portale
ADN VHB +
HIV
Survie attendue
sans transplantation
Survie attendue
aprs transplantation
Consommation de ressources
- pr et post opratoires
Dtermination
du timing idal
Probabilit de dcs
En liste dattente
Risque de rcidive
de la maladie initiale
= survie du greffon
La TH pour cirrhose

La transplantation hpatique sadresse en priorit aux
malades ayant une hpatopathie terminale complique
dinsuffisance hpato-cellulaire irrversible :

Insuffisance hpatique volue :
TP < 40%, bilirubine > 60 mol/l,
+ encphalopathie
Ascite rfractaire, infection du liquide dascite
Rupture rcidivante de varices oesophagiennes
Dcouverte dune petite tumeur sur une maladie
dj avance
= cirrhose Child C +/- B
Quand proposer la TH en cas de cirrhose ?
QUAND PROPOSER LA
TRANSPLANTATION ?
En cas de maladie volue
Si possible avant le stade terminal de la
maladie :
risque de mort sur liste dattente
risque opratoire acceptable

BALANCE BENEFICE- RISQUE
OPTIMALE : MELD > 15
1. Survie sans TH

Apprcie sur
Jugement clinique
Scores pronostiques
Child-Pugh
MELD (model for end stage liver diseases) score
Valeur prdictive de la classification
de Child Pugh (ici aprs TIPS)
Angermayr et al. Gut 2003
MELD scoring system

Score continu de 7 45 : prdiction du dcs 3 mois
0,38 log
e
(bilirubine mg/dl) + 1,12 log
e
INR
+ 9,6 log
e
creatinine (mg/dl)
[+ 0,64 (tiologie : o si cholestase ou alc, 1 sinon)]
Wiesner Gastroenterology 2003
MELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator
(http://www.mayoclinic.org)


Enter values to calculate MELD and press Calculate.

Creatinine :

mg/dl
Total Bilirubin : mg/dl
INR:

MELD score:
To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate.


90-Day Mortality Rate:

MELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator
(http://www.mayoclinic.org)


Enter values to calculate MELD and press Calculate.

Creatinine : 1

mg/dl
Total Bilirubin : 4 mg/dl
INR: 2

MELD score: 19
To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate.


90-Day Mortality Rate : 22%

Three-month mortality based on Meld and CTP score
MELD Child-Pugh
<9 1019 2029 3039 >40 <79 1012 1315
No. 124 1800 1098 295 120 318 2357 588
Mortality% 1.9 6.0 19.6 52.6 71.3 4.3 11.2 40.1
Transplantation hpatique pour cirrhose alcoolique
Dbat mdico-
technique
Dbat de
socit
Dbat thique
Indication controverse jusqu rcemment
Maladie auto-inflige, addiction, isolement social
Risque de rcidive de la maladie alcoolique ou mieux de
rechute de lalcoolo-dpendance

Efficacit de la transplantation dmontre par comparaison
aux rsultats observs dans dautres indications et par
comparaison des contrles simuls

Survie actuarielle aprs transplantation pour
cirrhose alcoolique et non alcoolique
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Alc : n = 45
N Alc : n = 111
mois
Lucey et al. Gastroenterology 1992
% 83% , 72% et 69%
1, 5 et 10 ans
Qui transplanter ?
Poynard et al. Lancet 1994, J. Hepatol 1999
Gain de survie non significatif 3 et 5 ans
Utilisation dalternatives la TH,
ou tudes contrles
NS
Cirrhose Child B Cirrhose Child C
Gain de survie significatif :
transplantation
Critres actuels de transplantation
pour cirrhose alcoolique
Cirrhose Child-Pugh C
Hmorragies par rupture de varices
oesophagiennes non contrles tous stades
Carcinome hpato-cellulaire
Problme de la cirrhose Child-Pugh B
Rsultats altrs par une surmortalit par K
traitement conservateur suivi de TH de rattrapage : TIPS
Consensus 2005 cf JPM

Incidence de la consommation dalcool
aprs TH pour cirrhose alcoolique
A 2 ans

USA : 15%
Europe : 25-30%
TH pour C. non alc : 7-42%
Buveurs excessifs : 10-15%
Sous-estimation ?

0
20
40
60
80
100
120
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Everson et al. LTS 1997
%
- abstinence prolonge
- absence de dni
- insertion familiale
- insertion professionnelle
- pas dATCD psychiatrique
- dsir de vivre
-Prcocit intox
-rechutes frquentes
- toxicomane
- sans domicile fixe
- absence de motivation
- ATCD psychiatriques

Faible risque Risque modr Risque lev
Risque de rechute
Sevrage dune dure de 6 mois sans caractre contraignant (vpp, vpn)
Contre-indications psycho-sociales
la transplantation
La situation psycho-sociale est llment cl qui
conditionne le risque de rechute de lalcoolo-
dpendance
Evaluation
de la motivation entretiens,
de la dpendance lalcool questionnnaires
de lanciennet de labstinence standardiss
de lenvironnement familial
de linsertion professionnelle
une contre-indication est retrouve
dans 0 21% des cas
Consquences de la rechute
Compliance : gnralement satisfaisante
Consquences pour le greffon :
lsions alcooliques : < 10% (statose ++)
perte du greffon par rejet : exceptionnelle
Survie :
pas ou peu dinfluence sur la survie
sauf dans 2 sries
Particularit de la TH pour C. alc :
Double pathologie
Hpatique
Addiction : alcool, tabac, drogues IV
Ncessit dune prise en charge pluri displinaire
Avant greffe :
Prvention des conduites addictives
Alcool, tabac : suivi pr et post greffe indispensables: CS
alcoologue + psychitre
insertion sociale et familiale : prise en charge sociale
Contre indication : 0-21%
Dpistage des complications somatiques de lalcoolo tabagisme
Contre indication : 0-32%
Aprs greffe :
Suivi alcoologue conseill; sevrage tabagique
Surveillance greffon
Rinsertion porfessionnelle



Pittsburgh :
Cancers de novo long terme (91+/-10 mois )
Jain et al.Transplantation 2000
C. alcool C. non alcool
n=185 n=649


Tumeur Risque standardis (IC 95%)

Digestive 0,8 (0,02-4,3) 1,6 (0,6-3,3)
Urinaire 2,2 (0,7-5,2) 0,9 (0,3-2,0)
ORL* 25,4 (10,2-52,4) 1,25 (0,03-7,0)
Poumon** 3,7 (1,2-8,7) 0,9 (0,2-2,3)
Gyncol 0,9 (0,02-5,02) 0,5 (0,1-1,5)
Peau 15/185 16/649

Conclusion
Transplantation hpatique pour cirrhose
alcoolique moyen terme :
Rsultats satisfaisants : survie, qualit de vie
Slection rigoureuse des candidats :
incidence acceptable de rechute
consommation dangereuse--> nulle ou contrle
Incertitude sur
lincidence exacte de labstinence au long terme
retentissement des complications extra-hpatiques
Cirrhose virale B
5% des indications en France
Risque de destruction rapide du greffon par
rcidive du VHB si ADN VHB + avant greffe
Hpatite fulminante : 15%

Hpatite cholestatique fibrosante : 20%

Hpatite chronique active : 50% voluant vers la cirrhose
Perte du greffon ou dcs : 60% 3 ans
Ncessit dinterrompre la rplication virale avant greffe :
et de prvenir la rinfection post greffe
Arrt de la replication pr TH
Objectif
ADN VHB < 10 5 copies /ml
Lamivudine voire adefovir
Si attente prolonge : association
Connatre la possibilit damlioration de la
fonction hpatique sous traitement
La sortie de liste est alors recommande sous couvert
dune bithrapie (prvention des echappements)
Prophylaxie post TH par les
immunoglobulines anti-HBs fortes doses
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
06
1
2
1
8
2
4
3
0
3
6
4
2
Pas d'Ig
Ig fortes doses
p < 0,001
Samuel et al. New Engl J Med 1993
%
Probabilit
de rinfection du greffon

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Ig
Pas d'Ig
p < 0,001
Probabilit de survie
%
Autres modes de prvention
Lamivudine monothrapie : risque chappement
Combinaison LAM HBIG : recommande si ADN
+ pr greffe : risque de rinfection 5-20% maxi
Ou HBIG adfovir
Relais HBIG analogues seuls : a tester par tudes
contrles.

TH et VHB
Progrs thrapeutiques importants
Excellente indication actuellement
75% 2 ans, 63% 10 ans
Plus une contre indication
Ncessit darrter la replication virale B pr
TH et de prvenir en post greffe
Proportions de candidats la greffe infects
par le VHC (cirrhoses + CHC*)
0
50
100
150
200
250
2000 2001 2002 2003
Cirrhose HCV+ CHC HCV +
C. VHB HCV+ C. Alc HCV+
17,8%
21,8%
20,0%
19,8%
*En moyenne 25% des CHC, 9% des VHB et 3,5% des C. Alc. sont VHC+
* Statut HCV non renseign chez 15 20% des candidats pour hpatopathie non C
Rinfection du greffon
Rinfection virologique :
rapparition de lARN VHC dans le srum : 95%
Rinfection clinique :
lsions histologiques et/ou anomalies des tests
biologiques hpatiques : 80%
Histoire naturelle de la rinfection du greffon
par le VHC : aspects histologiques moyen terme
Lsions mineures
non spcifiques :
20-30%

Hpatite chronique :
- modre : 60-80%
- agressive : 10-20%
Cirrhose :
2 10% 5 ans
-> perte du greffon:
0-3% 5 ans
Incidence de la rcidive cirrhotique
chez 513 patients
Fray et al. Gastroenterology 1999; 117 : 619
Cirrhose virale C : rsultats
Forman et al. Gastroenterology 2002
Ncessit de contrler les
consquences de la rinfection virale C
Tt pr transplantation
Tt antiviral si Child A ou B (voire C)
30 % dradication avant TH
20% de non rinfection aprs TH
Recours aux facteurs de croissance possible
Labsence dradication avant TH ne contre-indique
cependant pas la TH
Traitement post transplantation
Risque limit de rejet si IFN combin la ribavirine
Traitement post TH
Moment du traitement
Aprs la premire anne post TH si > A1 F1
car prdictif dvolution vers la cirrhose
Sans rduire trop limmunosuppression pour ne
pas accentuer le risque de rejet
TT par IFN pgyl + riba 800 mg
Poursuivi au moins 6 mois aprs ARN neg
Recours aux facteurs de croissance possible
Rponse soutenue dans 35% des cas


Samuel et
al. 2003

22

Peg-interferon alfa-2b 1 g/Kg/w + RBV
(7.5 mg/Kg/d), 12 m.*


23%

Neumann
et al. 2003

25

Peg-interferon alfa-2b 1.5 g/Kg/w plus
RBV (400mg-800 mg), 12 m.

36%

Rodriguez
-Luna et
al. 2004

19

Peg-interferon alfa-2b 0.5-1.5 g/Kg/wplus
RBV (400-1000mg), 12 m.

26%

Traitement antiviral postTH
IFN pgyl + ribavirine
N Protocole RVS
Conclusions (1)
Cirrhose virale C : indication majeure de TH
Rinfection du greffon compatible avec des
rsultats spontans satisfaisants moyen
terme : 70% 5 ans
Proccupation sur le long terme en raison
de formes svres de rinfection plus
frquentes actuellement et des rsultats
imparfaits du traitement.
Connatre la possibilit de manifestations
extra-hpatiques du VHC post-greffe
Maladies cholestatiques : 10% des indications
Wiesner et al. Hepatology 1992
Transplantation pour
cirrhose biliaire primitive
Transplantation pour
cholangite sclrosante primitive
Evaluation de la survie sans TH
Cas particulier de la CBP

Bilirubine
100 mol/l
Survie mdiane : 24 mois
150 mol/l
Survie mdiane : 17 mois
Prurit rfractaire
Asthnie majeure voire lthargie
Wiesner et al. Hepatology 1992
Paramtres du modle :
Age, bilirubine, albumine, TP, oedmes
Modle pronostique de la Mayo Clinic
Critres classiques de TH
Cirrhose biliaire primitive
Historiquement : 1re indication de greffe
hpatique
Actuellement : 5% des indications en France
Ictre franc : bilirubine >100-150 mcmol/l, prurit ++
Asthnie
Hypertension portale, insuffisance hpatique
Prsentation modifie par l AUDC
Rcidive histologique possible : 10%
Survie : 70-80% 5 ans
Cholangite sclrosante primitive
Indications
Bilirubine > 150 mcmol/l
angiocholite + cirrhose histologique
contre-indication : cholangiocarcinome
Risque de cholangiocarcinome :
30% 10 ans aprs le dbut des symptomes
indication porter rapidement aprs le
dbut des symptomes
Risque de rcidive sur le greffon : 15%

Carcinome hpatocellulaire
et transplantation hpatique
TH pour CHC
15% des indications
Les points cls
Lefficacit de la TH est limite
Par le risque de progression tumorale sur liste
Par le risque de rcidive tumoral post greffe
Le risque de rcidive est li
A la taille tumorale et au nombre de lsions
la diffrenciation cellulaire
A lenvahissement veineux
Lincidence du CHC augmente (5000 nouveaux cas par an en
France) et la TH ne peut apporter une rponse thrapeutique tous
Le recours au donneur vivant peut tre envisag en cas de dlai
dattente prolong
Transplantation hpatique pour CHC et
rcidive
0
,2
,4
,6
,8
1
0 10 20 30 40 50 60
I
II
III
IVa
IVb
p <0.0001
Survie aprs TH en fonction
du staging tumoral pr-opratoire
T1 : 1 nod. < 1,9 cm
T2 : 1 nod. de 2-5 cm ou 2 3 nod.< 3 cm
T3 : 1 nod.> 5 cm ou 2 3 nod. dont 1 > 3 cm
T4a : > 4 nod. qq soit la taille
T4b : invasion vasculaire
Le compromis actuel est celui des critres de Milan
Mazzafero et al. N Engl J Med 1996
Tumeur unique < 5 cm
ou < 3 nodules < 3 cm
Survie globale
1 an : 90 %
4 ans : 75 %
Rcidive : 8 % (4 / 48)
Survie en fonction des critres
satisfaits ou non sur lexplant hpatique
L insuffisance hpatique aigu grave :
les hpatites fulminantes et subfulminantes
Hpatite grave :
- Hpatite survenant chez un individu
sain, complique dencphalopathie

Hpatite fulminante :
- Dlai ictre- encph < 2 sem.

Hpatite subfulminante
- Dlai ictre- encph: 2 sem-3 mois
Hpatite hyperaigu
- Ictre-encph< 7 j
Hpatite aigu
- Ictre-encph : 7-28 j
Hpatite subaigu
- Ictre-enceph : 28-90 j
Bernuau et al. Semin Liv Dis 1986 O Grady et al. Lancet 1993
Les hpatites graves
Relativement rares :
2000 cas/an aux USA
Population jeune : 32 ans en moyenne
Cause : inconnue dans 15-20% des cas
Pronostic : varie avec la cause
Survie spontane globale : 25%
Paractamol > 50%, hpatite A > 40%
nonA-nonB, mdicamenteuses : < 20%
Transplantation hpatique et
insuffisance hpatique grave
Amlioration du pronostic
mais :
Risque de transplantation/excs
car possibilit de rgnration
Risque de dcs en attente de TH
Mortalit opratoire accrue
Immunosuppression dfinitive
Registre europen de
transplantation hpatique
Les modles pronostiques de lhpatite grave (1)
Encphalopathie
grade 3 ou 4

ET

Facteur V < 30% si > ge 30 ans
ou
Facteur V < 20% si < ge 30 ans
Bernuau et al.
Hepatology 1991

Valeur prdictive
positive (de dcs) :
90%
Valeur prdictive
ngative : 95%
La procdure de super-urgence en France
Aprs accord dun expert,
Mise en priorit absolue lchelon national des malades
en attente de transplantation pour hpatite fulminante
Dlai mdian dobtention dun greffon < 48 h




48
38
28
4
8
3
10
8 8
0
20
40
60
1996 1998 1999
TH
Dcs
Sortie
% dcs : 8-21%
Source EFG
Conclusions
Transplantation hpatique :
amlioration indiscutable du pronostic de lHF
critres de transplantation bien dfinis
Limites
le risque de dcs en attente de TH
la mortalit post-opratoire
le caractre dfinitif de la procdure chirurgicale et
de limmunosuppression mettre en balance avec
les possibilits de rgnration hpatique
Les maladies mtaboliques
Anomalie mtabolique intrahpatique expression
hpatique
, maladie de Wilson
Anomalies extra hpatiques expression extra
hpatique
hmochromatose
Anomalie mtabolique intrahpatique
expression extrahpatique :
neuropathie amylode, oxalose primitive
hmophilie, hypercholestrolmie familiale
Le problme du VIH
30% des VIH+ sont HCV +
10% des VIH+ sont AgHBs +
HAART trithrapie anti rtrovirale amliore le Pn VIH
Les expriences prliminaires indiquent
Pas de surmortalit majeure due au VIH si
VIH contrl par HAART: virmie nulle, CD4 stables
Avec une stabilisation du VIH, sans sucroit dinfection ou de tumeur
Pas de rduction du risque de rejet
Un cytopathie mitochondriale frquente si VHC, aggrave par
ribavirine si DDI ou D4T et une acclaration de la fibrose
Anne
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
S
u
r
v
i
e

(
%
)

100 %
70 %
84 %
92 %
p = 0,03
87 %
group de contrle (n = 38)
VIH-/HCV+
HIV+/HCV+ (n = 23)
18 patients vivants
5 dcs:
- M2 : pancratite aigue
- M2 hmorragie crbrale
- M4: IHC
- M11 : K du pancras
- M22 : IHC
Duclos-Valle J -C et al. EASL 2005
Comparaison de survie post TH
entre HIV+/HCV+ and HIV- /HCV + pts
Problme VIH
Th envisageable si
Charge vih indetectable
Pas de maladie opportuniste sida
Sans CI gnrales
Prise en charge pluri disciplinaire
Consentement clair de lensemble de lquipe
Suivi lourd
Centres ultra-spcialiss
Le profil du candidat la transplantation
Homme : 65% des cas
Adulte : > 90%
Age moyen : 48 ans
Cirrhose : 65% des cas
Mortalit sur liste : < 10%
maximum pour les cirrhotiques alcooliques
Transplantations Hpatiques
11
16
27
35
36
31
30
27
33
34
33
32
31
41
31
44
50
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Nombres de greffes Mondor
Pathologies hpatiques des 540 patients
transplants depuis 1989
38
24
80
151
117
40
79
13
Retransplantation Hpatite Fulminante
Autre Cirrhose Alcoolique
Virale Biliaire
Carcinome Autre Tumeur
28%
22%
15%
Rsultats
Ensemble de la srie

81%
72%
66%
Rsultats cohorte 1996
TH-hmn
89%
81%
72%
66%

Cohorte N S 1 mois S 1 an S 5ans
1989-1995 175 85.7% 75.4% 64%
1996-2004 287 92.1% 85.3% 79%
Rsultats - Pathologie
TH-hmn
89%
81%
72%
66%

85.1%
50.5%
Les points cls
TH thrapeutique majeure des hpatopathies
graves
Indications prcises devant prendre en compte la
pnurie dorgane
La cirrhose alcoolique et la cirrhose virale B
initialement controverses sont des indications
admises de TH
Le dbat est ouvert pour la TH pour CHC et chez
le coinfect
Le rejet nest plus rellement un problme