GENETICA DE LAS DEMENCIAS

DEGENERATIVAS, ENFERMEDAD
MONOGENICA A POLIGENICA
COMPLEJA
DR WALTER RINZE TURTON
PSIQUIATRA
DINAMICA HUMANA, UMG
GENOTIPO Y FENOTIPO
El genotipo de un animal representa el gen o grupo de genes responsable por un rasgo en
particular. En un sentido ms general, el genotipo describe todo el grupo de genes que un individuo
ha heredado.

Como contraste, el fenotipo es el valor que toma un rasgo; en otras palabras, es lo que puede ser
observado o medido. Por ejemplo, el fenotipo puede ser la produccin individual de leche de una
vaca, el porcentaje de grasa en la leche o el puntaje de clasificacin por conformacin.

Existe una diferencia importante entre genotipo y fenotipo. El genotipo es esencialmente una
caracterstica fija del organismo; permanece constante a lo largo de la vida del animal y no es
modificado por el medio ambiente. Cuando solamente uno o un par de genes son responsables por
un rasgo, el genotipo permanece generalmente sin cambios a lo largo de la vida del animal (ejm.
color de pelo). En este caso, el fenotipo otorga una buena indicacin de la composicin gentica del
individuo. An as, para algunos rasgos, el fenotipo cambia constantemente a lo largo de la vida del
individuo como respuesta a factores ambientales. En este caso, el fenotipo no es un indicador
confiable del genotipo. Esto generalmente se presenta cuando muchos genes se encuentran
involucrados en la expresin de un rasgo tal como produccin de leche. Como resultado, la
produccin de leche de una vaca depende de:
Produccin fenotpica de leche = G + E, donde:
G es el mrito gentico de la vaca para produccin de leche (el efecto de los genes);
E se refiere al efecto del manejo de la vaca y medio ambiente.

En biologa y ciencias de la salud, se denomina fenotipo a la expresin del
genotipo en un determinado ambiente. Los rasgos fenotpicos incluyen rasgos
tanto fsicos como conductuales. Es importante destacar que el fenotipo no puede
definirse como la "manifestacin visible" del genotipo, pues a veces las
caractersticas que se estudian no son visibles en el individuo, como es el caso de
la presencia de una enzima. Un fenotipo es cualquier caracterstica o rasgo
observable de un organismo, como su morfologa, desarrollo, propiedades
bioqumicas, fisiologa y comportamiento.
El fenotipo est determinado fundamentalmente por el genotipo, o por la
identidad de los alelos, los cuales, individualmente, cargan una o ms posiciones
en los cromosomas. Algunos fenotipos estn determinados por los mltiples
genes, y adems influidos por factores del medio. De esta manera, la identidad de
uno, o de unos pocos alelos conocidos, no siempre permite una prediccin del
fenotipo. En este sentido, la interaccin entre el genotipo y el fenotipo ha sido
descrita usando la simple ecuacin que se expone a continuacin:
Ambiente + Genotipo = Fenotipo
El genotipo es el contenido genoma especfico de un
individuo, en forma de ADN. Junto con la variacin
ambiental que influye sobre el individuo, codifica el
fenotipo del individuo. De otro modo, el genotipo
puede definirse como el conjunto de genes de un
organismo y el fenotipo como el conjunto de rasgos de
un organismo. Por tanto, los cientficos y los mdicos
hablan a veces por ejemplo del (geno)tipo de un cncer
particular, separando as la enfermedad del enfermo.
Aunque pueden cambiar los codones para distintos
aminocidos por una mutacin aleatoria (cambiando la
secuencia que codifica un gen) eso no altera
necesariamente el fenotipo.
A la fecha se han dilucidado algunos de los mecanismos
implicados en la patogenia de mltiples enfermedades
neurodegenerativas, que cursan con deterioro cognitivo y
demencia.
La localizacin en el cromosoma 4 de la alteracin gentica
responsable de la enfermedad de Huntington en 1983],
motiv la bsqueda de los genes causales de otras
demencias.
En este sentido, la enfermedad de Huntington es el
paradigma de una enfermedad monognica, es decir es una
enfermedad producida por la alteracin de un solo gen, y
que en este caso presenta un patrn de herencia
autosmico dominante.
No obstante, las bases genticas de la mayora de
entidades neurodegenerativas que cursan con un
cuadro de demencia son de mayor complejidad.
En el campo de las enfermedades
neurodegenerativas nos encontramos que el
trmino (ej: enfermedad de Alzheimer) con el
que se nombra una entidad en realidad incluye a
un conjunto de enfermedades de etiologa
monognica, as como otras de etiologa
compleja.
Estas ltimas a su vez resultan de la
interaccin de un sustrato gentico mal
definido y causas ambientales .
Este es el caso de la enfermedad de Alzheimer
(EA), la demencia frontotemporal (DFT), la
demencia por cuerpos de Lewy y algunas
enfermedades causadas por priones.
En el caso de la EA, se han implicado tres
genes , el gen de la protena precursora de
amiloide (APP) en el cromosoma 21, el gen de
la presenilina 1 (PSEN1) en el cromosoma 14 y
el gen de la presenilina 2 (PSEN2) en el
cromosoma 1, cuya alteracin o mutacin
puede generar la enfermedad.
Asimismo, se han descrito dos genes
responsables de la DFT , el gen de la protena tau
(MAPT) y el de la PSEN1.
Por consiguiente, el grado de complejidad de la
gentica de las demencias neurodegenerativas,
es an mayor del esperado, dado que no slo un
mismo fenotipo puede ser producido por
diferentes genotipos, sino que un mismo gen
puede a su vez generar fenotipos diversos.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La EA es una enfermedad genticamente heterognea,
multifactorial y ocasionalmente monognica.
En algunos casos es consecuencia de la mutacin de un
gen que puede localizarse actualmente en tres
cromosomas, herencia monognica, mientras que en la
mayora de pacientes la enfermedad es el resultado de
la accin conjunta de varios genes junto a la influencia
de factores ambientales y factores mixtos de mayor
complejidad, como son el sexo y el envejecimiento
En este sentido, la mayora de casos de la EA
carecen de historia familiar y son de inicio tardo,
posterior a los 65 aos, si bien un 30 % de
pacientes tienen una historia familiar positiva y
un 10% de los pacientes presentan un patrn de
herencia mendeliano autosmico dominante .
En estas familias con patrn autosmico
dominante e inicio precoz se han implicado tres
genes: el gen de la APP en el cromosoma 21, el
gen de la PSEN1 en el cromosoma 14 y el gen de
la PSEN2 en el cromosoma 1.
A la vista de estos resultados los factores
genticos que intervienen en la EA se podran
diferenciar en: genes determinantes, cuya
mutacin genera la enfermedad con una
penetrancia cercana al 100% y en genes de
susceptibilidad, cuyos polimorfismos tan slo
actan como factores de riesgo.
Enfermedad de Alzheimer
monognica
Una proporcin de casos de EA, entre el 1 y el 10
%, tiene una presentacin familiar con un inicio
generalmente antes de los 60 aos.
En estas familias la enfermedad se transmite con
un patrn de herencia mendeliana autosmico
dominante.
Se han descrito 16 mutaciones asociadas a EA en
el gen de la APP, cromosoma 21q21.2, las cuales
representan tan slo un 5% de los casos
familiares.
Todas estas mutaciones son puntuales, es
decir que generan un cambio en la secuencia
de aminocidos, y se localizan dentro o
cercanas a la porcin del gen de la APP que
codifica el pptido -amiloide que forma
fibrillas neurotxicas, sugiriendo que la
disfuncin neuronal y eventualmente la
enfermedad son secundarias a la deposicin y
acumulacin de -amiloide.
Recientemente, se ha definido que la forma de
amiloide 1-42 es la que fundamentalmente se
acumula y se aglutina formando las denominadas
placas seniles propias de la EA.
Las mutaciones del gen de la APP suponen menos
de un 0,1% de los casos de EA, no obstante
presentan una penetrancia completa y producen
la enfermedad entre la cuarta y sptima dcada
de la vida.
Un ao despus de identificar la primera
mutacin patgena en el gen de la APP, se
determin un segundo locus en el cromosoma
14q24.3, un gen que fue posteriormente
identificado y denominado presenilina 1.
Este gen codifica una porcin altamente
conservada de una protena transmembrana
que es necesaria para el funcionamiento de
las -secretasas.
Se considera que el gen de la PSEN1 es
responsable del 50% de los casos familiares
con patrn autosmico dominante al haberse
identificado 140 mutaciones patgenas .
La edad media de inicio de la enfermedad en
estas familias es 44 aos, siendo la
penetrancia prcticamente completa a la edad
de 65 aos.

La progresin suele ser rpida, 6-7 aos, y en
el curso de la enfermedad pueden aparecer
crisis y mioclonias, si bien algunos pacientes
presentan un fenotipo clnicamente similar al
observado en la EA espordica.
Recientemente se han descubierto diez
mutaciones en el gen de la PSEN2 localizado
en el cromosoma 1.
Estas mutaciones en la actualidad suponen un
1-3% de las mutaciones descritas. La PSEN2 es
una protena transmembrana que presenta
una gran similitud molecular con la PSEN1, por
lo que el mecanismo patgeno de actuacin
sera similar.
La edad media de presentacin en estas familias
fue superior a la observada en las mutaciones de
la APP y la PSEN1, acercndose a los 60 aos,
siendo a su vez el rango de inicio de la
enfermedad ms amplio.
Asimismo, alguna de estas familias ha presentado
un fenotipo diferente del observado en la EA
espordica, con un patrn clnico de presentacin
que recordaba a la demencia frontotemporal.

A pesar que no existen estudios
epidemiolgicos que evalen la contribucin
de estos genes en la produccin de la
enfermedad, estas mutaciones explicaran la
enfermedad en la mitad de las familias con
patrn autosmico dominante.
En la otra mitad probablemente nuevas
mutaciones en estos genes o en nuevos genes
todava por descubrir explicaran la enfermedad.
En este sentido, el gen de la PSEN1 se ha
estimado como responsable de un 6% de los
casos de EA de inicio precoz, antes de los 65 aos,
porcentaje que aumenta al 9% en los casos
familiares y a un 18% cuando el patrn de
herencia es autosmico dominante.
Otros estudios sugieren que los genes de la
PSEN1 y la APP son responsables del 71% de
las mutaciones en la EA de inicio precoz con
una penetrancia prcticamente completa y
que el 90% de los individuos que presentan
una mutacin en el gen de la PSEN1
desarrollan la enfermedad antes de los 60
aos.
Enfermedad de Alzheimer de
etiologa compleja
Los factores genticos de la EA de inicio tardo y
etiologa compleja son ms complicados de
definir.
Estudios de ligamiento en muestras que incluan
ms de 500 familias no pudieron identificar
ningn factor gentico responsable de la
patogena de la enfermedad, si bien estudios de
desequilibrio de ligamiento en estos locus fueron
capaces de detectar con mayor facilidad genes
que se comportan como factor de riesgo de la EA.
El estudio de genes candidatos produjo su fruto
en 1993, al descubrirse el polimorfismo 4 del
gen de la APOE.
Numerosos estudios han demostrado que el alelo
4 del APOE se encuentra con mayor frecuencia
en los pacientes con EA mientras que el alelo 2
se encuentra con menor frecuencia infirindose
de estos resultados que el APOE-4 constituye un
factor de riesgo para sufrir la enfermedad y que
el alelo 2 es un factor protector.

El genotipo APOE influye a su vez en la edad
de inicio de la enfermedad, presentando un
inicio ms precoz los portadores del alelo 44
y la determinacin del alelo 4 puede
aumentar la especificidad del diagnstico
clnico de EA.
No obstante, debido a que el alelo 4 se
encuentra tambin en la poblacin general y
que algunos portadores del APOE 4
sobreviven hasta edades avanzadas sin
padecer ningn tipo de trastorno cognitivo, su
uso como instrumento diagnstico carece de
utilidad y su papel en la prctica clnica diaria
esta todava por esclarecer, constituyendo de
momento un mero instrumento de
investigacin
Hasta finales del 2004, la EA representaba un
ejemplo de enfermedad donde un mismo
fenotipo poda ser producido por genotipos y
patrones de herencia diferentes.
Asimismo, la aparicin de una mutacin en
cualquiera de los 3 genes determinantes eran
considerados, sin ninguna duda, como el
responsable etiolgico de la misma.
Esta realidad es ms compleja, pues como
veremos a continuacin las mutaciones del
gen de la PSEN1 tambin pueden dar lugar a
un fenotpico clnico y patolgico de
enfermedad de Pick, quedando cualquier
asociacin fenotipo-genotipo y a la inversa
completamente en entredicho.
Demencia frontotemporal
La demencia frontotemporal es una entidad
clnica definida por un cambio progresivo en la
personalidad, caracterizado por dificultades
en modular el comportamiento y respuestas o
actividades inapropiadas, y por una alteracin
temprana y progresiva del lenguaje.
La anatoma patolgica de este tipo de
demencia se caracteriza macroscpicamente
por la atrofia frontotemporal, pudiendo
identificarse a nivel microscpico diferentes
sustratos patolgicos: inclusiones
ubiquinadas, depositos de tau, cuerpos de
Pick, y neuronas balonadas.
En 1994, Wilhelmsen et al. localizaron un
locus responsable de la aparicin de demencia
frontotemporal con parkinsonismo en una
regin de 12-cM localizada en el cromosoma
17q21-22 entre D17S800 y D17S787, si bien
en estas familias no se encontr una mutacin
determinante.
Adems de este locus, se ha observado
ligamiento asociado al cromosoma 3p11.1-q11.2
y otro en el cromosoma 9q21-q22, donde la
demencia frontotemporal se asociaba a
enfermedad de motoneurona.
Posteriormente se identificaron numerosas
mutaciones causales de la enfermedad y se
ampli el espectro clnico de la alteraciones
neurolgicas generadas por la mutacin del gen
de la protena tau (cromosoma 17q21-22).
Un estudio ha demostrado que el 50% de los
casos familiares de demencia frontotemporal
presenta una mutacin en el gen de la protena,
denominado MAPT (microtubule associated
protein tau) responsable de la enfermedad .
Estos hallazgos sugeran que aunque la demencia
frontotemporal familiar es poco frecuente,
presenta una elevada carga gentica y que
probablemente nuevos genes estaban por
identificar.
Recientemente se ha descrito la presencia de
una mutacin en el gen de la PSEN1 que
paradjicamente generaba una enfermedad
de Pick en ausencia de depsitos de amiloide ,
este hecho no solo refleja la heterogeneidad
gentica de las enfermedades
neurodegenerativas, sino tambin la gran
variabilidad fenotpica asociada a las diversas
mutaciones.
Asimismo y apoyando est hiptesis, se ha
descrito otro fenotipo que combina alteraciones
anatomopatolgicas propias de la EA junto con
cuerpos de Pick .
Ambas aportaciones recientes implican que la
presenilina y el complejo secretasa tiene un papel
relevante en la patgenia no solo de la EA sino
tambin de la DFT, y que esta protena no solo se
asocia a la produccin de amiloide sino que debe
tener un papel directo en la gnesis de los
depsitos de protena tau.
En resmen as bases genticas de las demencias
neurodegenerativas son muy complejas, siendo
hoy en da imposible establecer una adecuada
correlacin fenotipo-genotipo ni genotipo-
fenotipo.
Asimismo, la propia definicin de enfermedad es
especialmente difcil, pues un determinado
cuadro clnico puede corresponderse con
diversos sustratos patolgicos y genticos, y a la
inversa.
Si furamos estrictos acabaramos
concluyendo que la enfermedad de una
persona es consecuencia de un proceso
etiolgico individual e irrepetible, y por tanto
lejos de existir una enfermedad de Alzheimer,
existiran millones de ellas, que de forma
genrica podramos agrupar como sndrome
de Alzheimer.

GRACIAS