Amiloidosis

Amiloide
Sustancia proteincea patolgica que se
deposita en el espacio extracelular de diversos
tejidos y rganos del cuerpo en una amplia
variedad de situaciones clnicas.
RECONOCIMIENTO
Microscopia ptica y
tinciones de hematoxilina
y eosina
Depsito de amiloide en
arterias (Hematoxilina-
Eosina)

El amiloide aparece
como una sustancia
extracelular hialina,
eosinfila y amorfa,
cuando se acumula de
forma progresiva
envuelve las clulas
adyacentes y produce
atrofia por presin de
las mismas.
Tincin de rojo congo
A. Con luz normal da un
color rosa o rojo a los
depsitos tisulares.
B. Es ms llamativa y
especfica la
birrefringencia verde
manzana del amiloide
teido cuando se
observa con
microscopio de luz
polarizada.
El amiloide no es una entidad diferenciada
qumicamente
No debe considerar que la amiloidosis sea una
nica enfermedad; por el contrario, es un
grupo de enfermedades que tienen en comn
el depsito de protenas de aspecto similar.
PROPIEDADES DE LAS PROTENAS
DEL AMILOIDE
Naturaleza fsica del amiloide
Formado por fibrillas continuas no
ramificadas.
Dimetro: 7.5 a 10 nm.
Estructura que se en la microscopia
electrnica idntica en todos los tipos de
amiloidosis.
Cristalografa de rayos X y
espectroscopia infrarroja
muestran conformacin
en lmina plegaba B con
reticulacin.
Estructura del amiloide
Estructura de la fibrilla de
amiloide en la que se
muestran las lminas Beta
plegadas y los sitios de
fijacin del colorante rojo
Congo que se utiliza en el
diagnstico de la
amiloidosis.

La tincin rojo congo muestra
birrefringencia de color verde
manzana con luz polarizada, una
caracterstica diagnstica del
amiloide.
Microfotografa
electrnica de fibrillas
de amiloide de 7.5 a
10 nm
Naturaleza qumica del amiloide
El 95% del material del material amiloide est
formado por protenas fibrilares.
El 5% es el componente P y otras protenas.
-Acta como una protena de fase aguda, modula las respuestas
inmunolgicas, inhibe la elastasa y se ha propuesto como un indicador de
las hepatopatas.
De las ms de 20 formas bioqumicamente
diferentes de protenas del amiloide que se han
identificado, tres son las ms frecuentes.
1. El amiloide Al (cadena ligera del amiloide)
procede de las cadenas ligeras de las Ig
producidas por las clulas plasmticas.
2. El amiloide AA (asociada al amiloide) procede
de una protena diferenciada distinta a las Ig
que es sintetizada por el hgado.
3. El amiloide AB, producido a partir de la
protena precursora del amiloide B, se
encuentra en el Alzheimer.
Protena AL
Formada por cadenas ligeras de
inmunoglobulinas completas, los fragmentos
aminoterminales de las cadenas ligeras o
ambos.
La protena se produce a partir de las cadenas
ligeras de Ig libre secretadas por una
poblacin monoclonal de clulas plasmticas.
Su deposito se asocia a formas de tumores de
clulas plasmticas.
Asociada al Amiloide (AA)
No tiene homologa estructural con las
inmunoglobulinas.
Peso molecular de 8500.
Formada por 76 residuos de aminocidos.
Se originan por la protelisis de un precursor
de mayor tamao (12.000 dalton) llamado
protena SAA (asociada al amiloide srico),
sintetizada en el hgado y circula asociada a
lipoprotenas de alta densidad.
La protena SAA est aumentada en estados
inflamatorios como parte de la respuesta de
fase aguda.
Esta forma de amiloidosis se asocia a
inflamacin crnica.
Llamada amiloidosis secundaria.
Protena de -amiloide (A)
Pptido de 4.000 dalton.
Constituye el ncleo de las placas cerebrales
que se encuentran en la enfermedad de
Alzheimer; se encuentra en las paredes de los
vasos sanguneos de pacientes con esta
enfermedad.
Se origina por la protelisis de una
glucoprotena transmembrana llamada
Protena precursora del amiloide.
Se han encontrado otras protenas
diferentes desde el punto de vista
bioqumico en depsitos de amiloide.

Biopsia endomiocrdica
de un paciente con
amiloidosis cardiaca
hereditaria por
transtiretina. A:
hematoxilina-eosina. El
amiloide (*) aparece como
material amorfo entre los
miocitos. B:
inmunohistoqumica para
deteccin de transtiretina
perimioctica. C: corazn
del paciente ndice 2.
Cortesa de la Dra. Clara
Salas Antn.
Transtiretina (TTR)
Protena srica normal que se une a la tiroxina
y al retinol para transportarlos.
Una forma mutante de TTR se deposita en un
grupo de trastornos genticos denominados
polineuropatas amiloidticas familiares.
Tambin se deposita en el corazn de los
ancianos (Amiloidosis sistmica senil).
2-microglobulina
Componente de las molculas del CPH de clase
I y una protena srica normal.
La subunidad de la fibrilla del amiloide (A2m).
Aparece como complicacin de la evolucin de
los pacientes sometidos a hemodilisis a largo
plazo.
Enfermedades por priones
Se presenta en una pequea porcin de casos
en el sistema nervioso central.
Las protenas del prin con plegamiento
anmalo se agregan en el espacio extracelular,
adquieren caractersticas estructurales y
tintoriales del amiloide.
Adems!
Siempre estn presentes componentes
menores en el amiloide.

Componente P del amiloide srico.
Proteoglucanos.
Glucosaminoglucanos muy sulfatados.
La protena P del amiloide srico puede
contribuir al depsito de amiloide al
estabilizar las fibrillas y reducir su eliminacin.
PATOGENIA DE LA AMILOIDOSIS
La amiloidosis se debe al plegamiento anormal
de las protenas, que se depositan en forma de
fibrillas en los tejidos extracelulares, y alteran
la funcin normal.
Protenas con plegamiento anmalo
Son inestables y se agregan, en ltimo trmino
lleva a la formacin de oligmeros y fibrillas
que se depositan en los tejidos.
El motivo por el que diversas enfermedades se
asocian a amiloidosis puede ser que todas
ellas dan lugar a la produccin excesiva de
protenas que son propensas a un
plegamiento anormal.
Las protenas que forman amiloide se
encuadran en dos categoras generales
Protenas normales
Tienen tendencia a plegarse
de forma inadecuada,
asociarse y formar fibrillas,
y hacerlo cuando se
producen en cantidades
elevadas.
Protenas mutantes
Propensas al plegamiento
anormal y a su posterior
agregacin.
Mecanismos de control de calidad
En condiciones normales, las protenas que
tienen un plegamiento anormal son
degradadas en el interior de la clula en los
proteasomas, o extracelularmente por los
macrfagos.
En la amiloidosis fallan estos mecanismos, de
modo que se acumula fuera de las clulas una
cantidad excesiva de una protena plegada
inadecuadamente.
Ejemplos
Protena SAA
Amiloidosis familiar
Protena SAA
Sintetizada por las clulas hepticas bajo
influencia de citocinas como IL-6 e IL-1 (se
producen durante la inflamacin).
Una inflamacin prolongada da lugar a una
elevacin de la concentracin de SAA.
Explicaciones para este fenmeno
La protena SAA es degradada para dar
productos finales solubles por la accin de
enzimas derivadas de los monocitos.
Los individuos que presentan amiloidosis
tienen un defecto enzimtico que lleva a una
escisin incompleta de la protena SAA, lo que
genera molculas insolubles de AA.
Una alteracin estructural determinada
genticamente de la propia molcula se SAA
hace que sea resistente a los macrfagos.
Amiloidosis familiar
El depsito de TTR en forma de fibrillas de
amiloide no se debe a la sobreproduccin de
TTR.
Se debe a alteraciones estructurales genticas
que hacen que la TTR sea propensa al
plegamiento anormal y a la agregacin, y que
sea resistente a la protelisis.
CLASIFICACIN DE AMILOIDOSIS
El depsito de amiloide
puede ser sistmico
(generalizado), con
afeccin de varios
sistemas orgnicos.
localizado, cuando los
depsitos estn
limitados a un nico
rgano (p.Ej, corazn).
Patrn sistmico
Amiloidosis primaria.
Amiloidosis secundaria.
Amiloidosis hereditaria o familiar.
Amiloidosis Primaria
Cuando se asocia a
algn trastorno de los
inmunocitos.

Amiloidosis secundaria
Cuando aparece como complicacin de una
enfermedad inflamatoria crnica o un proceso
destructor de tejidos




Colecistitis crnica
Amiloidosis hereditaria o familiar
Constituye un grupo distinto, aunque
heterogneo, con varios patrones
diferenciados de afectacin orgnica.
Amiloidosis primaria: discrasias de
inmunocitos con amiloidosis
Tiene distribucin sistmica.
Es del tipo AL.
Es la forma ms frecuente de amiloidosis.
Amiloidosis primaria: discrasias de
inmunocitos con amiloidosis
La mejor definida es la aparicin de
amiloidosis sistmica en el 5% al 15% de
pacientes con mieloma mltiple, un tumor de
clulas plasmticas que se caracteriza por
mltiples lesiones osteolticas en todo el
sistema esqueltico.
Amiloidosis primaria: discrasias de
inmunocitos con amiloidosis
Los linfocitos B malignos sintetizan cantidades
anormales de una nica Ig especfica que
produce una espiga de protena M (del
mieloma).
Amiloidosis primaria: discrasias de
inmunocitos con amiloidosis
Adems de la sntesis de molculas de Ig
completas, se pueden elaborar nicamente las
cadenas ligeras (protena de Bence-Jones) de
la variedad o , y se pueden encontrar en el
suero.
Amiloidosis primaria: discrasias de
inmunocitos con amiloidosis
Por el pequeo tamao molecular de la
protena de Bence-Jones, con frecuencia se
excreta en la orina.
Casi todos los pacientes con mieloma que
presentan amiloidosis tienen protenas de
Bence-Jones en el suero o en la orina, aunque
la inmensa mayora de paciente con mieloma
que tienen cadenas ligeras libres no presentan
amiloidosis.
La presencia de las protenas de Bence-Jones,
aunque es necesaria, en si misma no es
suficiente para producir amiloidosis.
Amiloidosis primaria: discrasias de
inmunocitos con amiloidosis
Se han clasificado estos casos como
amiloidosis primaria, porque los datos clnicos
derivan de los efectos del depsito de
amiloide, sin ninguna otra enfermedad
asociada.
Amiloidosis primaria: discrasias de
inmunocitos con amiloidosis
La mayora de estos pacientes tiene un ligero
aumento del nmero de clulas plasmticas
en la mdula sea, que probablemente
secretan los precursores de la protena AL.
Amiloidosis sistmica reactiva
Tiene distribucin sistmica.
Formados por la protena AA.
Amiloidosis secundaria, es secundaria a una
enfermedad inflamatoria asociada.
Amiloidosis sistmica reactiva
Pasado
Tuberculosis,
bronquiectasias y
osteomielitis crnica eran
las enfermedades
subyacentes ms
importantes.
Con la introduccin de la
quimioterapia
antimicrobiana eficaz ha
disminuido la importancia
de estas enfermedades.
Presente
Artritis reumatoide
Trastornos del tejido
conjuntivo.
Enfermedad inflamatoria
intestinal (Enfermedad de
Crohn y colitis ulcerosa).
Amiloidosis sistmica reactiva
La enfermedad que se asocia con ms
frecuencia a amiloidosis es la artritis
reumatoide.
Se produce amiloidosis en el 3% de los
pacientes con artritis reumatoide,
clnicamente significativa en la mitad de los
pacientes afectados.
Amiloidosis asociada a la hemodilisis
Los pacientes tratados con hemodilisis a
largo plazo por insuficiencia renal presentan
amiloidosis como consecuencia del depsito
de 2-microglobulina.
Esta protena est presente a concentraciones
elevadas en el suero de pacientes con
nefropata y se retiene en la circulacin, no se
filtra en la dilisis.
Amiloidosis asociada a la hemodilisis
Ms de la mitad de pacientes sometidos a
dilisis a largo plazo (>20 aos) presentaron
depsitos de amiloide en las membranas
sinoviales, articulaciones o vainas tendinosas.
Amiloidosis heredofamiliar
La mejor estudiada es una enfermedad
llamada fiebre mediterrnea familiar.
Sndrome autoinflamatorio asociado a una
produccin elevada de la citocina IL-1.
(Fiebre mediterrnea familiar)
Se caracteriza clnicamente por episodios de
fiebre acompaada de informacin de las
superficies serosas (peritoneo, pleura y
membrana sinovial).
(Fiebre mediterrnea familiar)
El gen de la fiebre mediterrnea familiar
codifica una protena llamada pirina (por su
relacin con la fiebre), forma parte de un
grupo de protenas que regulan las reacciones
inflamatorias mediante la produccin de
citocinas proinflamatorias.
(Fiebre mediterrnea familiar)
Aparece en personas de origen armenio, judo
sefard y rabe.
Las protenas de las fibrillas del amiloide estn
formadas por protenas AA, lo que indica que
se relaciona con la inflamacin.
(Polineuropatas amiloidticas
familiares)
Se caracteriza por depsito de amiloide
predominantemente en los nervios perifricos
y autnomos.
Las fibrillas estn formadas por TTR mutante.
Amiloidosis localizada
Los depsitos de amiloide estn limitados a un
nico rgano o tejido sin afectacin de otra
parte del cuerpo.
Pueden producir masas nodulares detectables
macroscpicamente o pueden ser evidentes
slo con microscopio.
Pulmn, laringe, piel, vejiga urinaria, lengua
regin periocular.
Amiloidosis localizada
En algunos casos el amiloide est formado por
la protena AL, puede representar una forma
localizada de amiloide derivado de
inmunocitos.
Amiloide endocrino
Se pueden encontrar depsitos microscpicos
en algunos tumores endocrinos: carcinoma
medular de la glndula tiroides, tumores
insulares del pncreas, carcinomas
indiferenciados del estmago y en los islotes
de Langerhans de paciente con diabetes
mellitus tipo II.
Amiloide endocrino
Las protenas amiloidgenas parecen derivar
de hormonas polipeptdicas (carcinoma
medular) o de protenas nicas (polipptido
amiloideo insular).
Amiloide senil
Depsito sistmico de amiloide en ancianos
(entre 80 y 90 aos).
Debido a la afectacin dominante y la
disfuncin relacionada del corazn, esta forma
se llamaba previamente amiloidosis cardaca
senil.
Amiloide senil
Los pacientes tienen miocardiopata restrictiva
y arritmias.
TTR normal.