FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CTEDRA DE FARMACOLOGA Mayo, 2014 INSULINA Y FARMACOS ANTIDIABETICOS Pncreas Islote de Langerhans Vaso sanguneo INSULINA Clula beta Fibra muscular GLUCOSA INSULINA Generalidades INSULINA Generalidades INSULINA + pptido C Proinsulina Preproinsulina Insulina Proinsulina Langin D. 2001. Diabetes, Insulin Secretion, And The Pancreatic Beta-cell Mitochondrion. N Engl J Med; 345(24):1772-1775. INSULINA Mecanismo de secrecin Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86 Insulina (mU/l) Glucosa (mg/dL) INSULINA Secrecin en condiciones fisiolgicas Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011. INSULINA Vas de sealizacin EFECTOS FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS DE LA INSULINA Metabolismo
Tejido
Hgado
Tejido adiposo
Msculo Carbohidratos Inhibe la gluconeognesis Inhibe la glucogenlisis Estimula la glucogenognesis Estimula la gluclisis Aumenta captacin de glucosa Estimula sntesis de glicerol Aumenta captacin de glucosa Estimula la glucogenognesis Estimula la gluclisis Lpidos Estimula la lipognesis Inhibe la liplisis Estimula sntesis de triglicridos Estimula sntesis de cidos grasos Inhibe la liplisis Protenas Inhibe catabolismo proteico Estimula la captacin de aminocidos Estimula sntesis proteica OTROS EFECTOS Favorece la sntesis de ADN y proliferacin celular. Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciacin y actividad neuronal. Rin: favorece reabsorcin de Na y agua. Gnadas: favorece esteroidognesis. Accin vasodilatadora. INSULINA Efectos fisiolgicos - farmacolgicos 1. Diabetes tipo 1 Autoinmune Ideoptica 2. Diabetes tipo 2 3. Otros tipos especficos Defectos genticos en la funcin de la clula beta Defectos genticos en la accin de la insulina Enfermedades del pncreas Pancreatitis Neoplasia Fibrosis Qustica Trauma/Pancreatectoma, etc Endocrinopatas Acromegalia Sindrome de Cushing Feocromocitoma Hipertiroidismo, etc Inducida por qumicos y frmacos Glucocorticoides Hormonas tiroideas Agonistas beta adrenrgicos Tazidas, etc Infecciones Rubeola congnita, Citomegalovirus, etc Sindromes genticos asociados a diabetes Sindrome de Down Sindrome deTurner Sindrome de Klinefelter, etc 4. Diabetes mellitus gestacional Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association. 2013. Diabetes Care, 36(1):S67-74. DIABETES MELLITUS Clasificacin etiolgica DIABETES MELLITUS TIPO 1 Diabetes Mellitus insulino-dependiente. Representa el 5 10% de los pacientes diabticos. Suele aparecer a temprana edad. Ausencia de secrecin de insulina endgena. Se ha relacionado con etiologa autoinmune. Predisposicin gentica; factores ambientales. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus no insulino-dependiente. Representa el 90 95% de los pacientes diabticos. Suele aparecer en la etapa adulta. Deficiencia relativa en la secrecin de insulina endgena. Componente de resistencia a la insulina. Altamente influenciada por factores ambientales. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: SECRETAGOGOS DE INSULINA (sulfonilureas, no-SU) SENSIBILIZADORES DE INSULINA (biguanidas, glitazonas) POTENCIADORES DE LAS INCRETINAS INSULINA DIABETES MELLITUS DIABETES MELLITUS TIPO 2 DIABETES MELLITUS TIPO 2 Historia Natural Ismail-Beigi F. Pathogenesis and Glycemic Management of Type 2 Diabetes Mellitus: A physiological Approach. Arch Iran Med. 2012; 15(4):239 246. DIABETES MELLITUS Complicaciones Principales causas de muerte diagnosticadas en Venezuela, ao 2010
1. Enfermedades cardacas (20.99% = 29.078) 2. Cncer (15,30% = 21.185) 3. Enfermedades cerebrovasculares (7,68% = 10.642) 4. Suicidios y homicidios (7,12% = 9.817) 5. Diabetes (6.89% = 9.537 fallecidos) DM tipo 1: 0,19% DM Tipo 2: 4,67% No especificada: 1,8% Anuario de Mortalidad, 2010, MPPS. http://www.mpps.gob.ve SE ESTIMA QUE EN VENEZUELA HAY ENTRE 1.500.000 Y 1.800.000 PACIENTES DIABTICOS (50% NO ESTN DIAGNOSTICADOS) CAUSAS DE MUERTE EN VENEZUELA ESTADISTICAS AO 2010 TRATAMIENTO SUSTITUTIVO CON INSULINA PREPARADOS DE INSULINA SEGN SU DURACIN DE ACCIN: Ultrarrpida. Rpida. Intermedia Prolongada.
Insulina humana recombinante Anlogos de la insulina humana
ANALOGOS DE LA INSULINA Owens D. 2002. New horizons alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery; 1:529-540. INSULINA REGULAR (pico: 2-4 horas) ANALOGOS DE ACCION ULTRARRAPIDA (pico: 1-2 horas) INSULINA REGULAR Y ANALOGOS DE ACCION ULTRARRAPIDA Inyeccin SC de Glargina (solucin cida, pH 4,0) Microprecipitacin en el tejido subcutneo (pH 7,4) Liberacin lenta a partir de los microprecipitados GLARGINA Accin prolongada GLARGINA Mecnica de liberacin sostenida Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86 INSULINA Farmacocintica de los diferentes preparados Hirsch I. Insulin Analogues. N Engl J Med 2005;352:174-83. Representacin grfica del comienzo y duracin de accin de los diferentes preparados de insulina INSULINA Farmacocintica de los diferentes preparados Sitio de inyeccin La pared abdominal y los brazos son los sitios de preferencia por su rpida absorcin, le siguen glteos y muslos (SC) Profundidad La inyeccin IM es absorbida ms rpidamente que la SC. Mezclas La insulina regular mantiene su potencia cuando se mezcla con la insulina NPH, pero se enlentece su absorcin si se usa en conjunto con la lenta o ultralenta pH del preparado La absorcin es ms rpida con preparados de pH neutro Flujo sanguneo en el sitio de inyeccin Masajes, calor local, ejercicio aumentan el flujo sanguneo y por ende su absorcin. En posicin erecta el flujo sanguneo subcutneo disminuye mucho en las piernas INSULINA Factores que influyen en su absorcin INSULINA Dispositivos de administracin INSULINA Dispositivos de administracin
Viales
Plumas o bolgrafos
Bomba de insulina HIPOGLICEMIA Efecto adverso ms frecuente. Puede deberse a exceso absoluto o relativo de insulina. INSULINA Efectos adversos reas de depresin en la piel, en sitios de inyeccin de insulina Imagen de RM que muestra prdida del tejido adiposo SC en el sitio de inyeccin Paciente de 55a con DM tipo 1 (31a de evolucin). Rgimen de insulina: NPH + insulina rpida. 20 aos sin acudir a consulta. Diagnstico: lipohipertrofia inducida por insulina. Adziri Harold Sackey. 2009. Injection-Site Lipoatrophy. Images in Clinical Medicine. N Engl J Med. 361;19. Stanley Landau. Insulin-Induced Lipohypertrophy. N Engl J Med. 2012; 366:e9 LIPODISTROFIA Lipoatrofia-lipohipotrofia Lipohipertrofia INSULINA Efectos adversos Paciente de 13a con DM tipo 1 de 20 meses de evolucin, tratada con insulina lispro. REACCIONES ALRGICAS Locales o sistmicas (raras) Michael Bliss. 2008. The Discovery of Insulin. Book Reviews. N Engl J Med 358(9):975-976 RESISTENCIA A LA INSULINA Anticuerpos antiinsulina. EDEMA Retencin hidrosalina. Transitorio y reversible AUMENTO DE PESO Efecto adverso per se o mejor control metablico ? INSULINA Efectos adversos HIPOKALEMIA (sin deplecin de potasio) Aumento de la entrada de K + a la clula DM tipo 1, tratamiento continuo y en cuadros de descompensacin aguda.
DM tipo 2 en caso de: Pacientes que no logran llegar a las metas de control metablico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabticos orales Pacientes con contraindicacin para el uso de antidiabticos orales. En las siguientes situaciones: gestacin o lactancia, infecciones, traumatismos graves, procedimientos quirrgicos, ACV, IM, uso de esteroides, descompensaciones agudas, etc.
Diabetes secundaria a enfermedad pancretica
Diabetes gestacional INSULINA Indicaciones Rgimen fisiolgico o INTENSIVO ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON INSULINA Rgimen no fisiolgico FRMACOS CON EFECTO HIPERGLICEMIANTE Adrenalina Glucocorticoides Diurticos Antipsicticos Agonistas beta adrenrgicos Fenitona Opioides, entre otros. FRMACOS CON EFECTO HIPOGLICEMIANTE Salicilatos Beta bloqueantes Clofibrato Teofilina Sulfonamidas AINEs, entre otros. INSULINA Interacciones farmacolgicas MODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE K ATP Son SECRETAGOGOS DE INSULINA.
Existen dos tipos: SULFONILUREAS (SU) Primera generacin: Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Acetohexamida
Segunda generacin: Glibenclamida Gliclazida Glipizida Glimepirida
NO SULFONILUREAS Repaglinida Nateglinida Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26 MODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE K ATP Mecanismo de accin Frmaco Vida media (h) Fijacin a protenas (%) Metabolitos Excrecin renal (% de la dosis) Duracin de efecto Dosis diaria (mg) Nmero de dosis/da PRIMERA GENERACIN Acetohexamida Tolbutamida Tolazamida Clorpropamida 3.5-11 4.0-25 7 24-48
95-97
88-96 Activos e inactivos Inactivos Inactivos y activos Activos e inactivos 60 100 95 60 12-18 6-12 12-18 20-60 500-1500 500-3000 100-1000 100-500 2 2-3 1-2 1 SEGUNDA GENERACIN (100 veces ms potentes que los de primera generacin) Glibenclamida Glicazida Glimepirida Glipizida 10-16 12 9.2 3-7 99 94 >99 92-99 Inactivos Inactivos Activos e inactivos Inactivos 50 60-70 60 68 10-24 6-24 16-24 6-12 1.5-20 80-240 2-8 2.5-30 1-2 1-2 1 1-2 Tomado de: Florez J. Farmacologa Humana. Elservier Masson. 5ta edicin. 2008 SULFONILUREAS Caractersticas farmacocintica
Administradas solas o en combinacin con metformina, glitazonas, inhibidores de la DPP-IV, GLP1-RA, inhibidores de la -glucosidasa o insulina.
PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES: Embarazo y lactancia. DM tipo 1. Disfuncin heptica moderada o severa. Disfuncin renal moderada o severa. SULFONILUREAS HIPOGLICEMIA: Efecto adverso ms frecuente (+ SU de vida media larga). Hipoglicemia prolongada y severa: pacientes con deterioro de funcin heptica y/o renal, pacientes de edad avanzada. Aumento de peso. Otros efectos adversos menos frecuentes: nuseas, vmitos, reacciones de hipersensibilidad, ictericia colestsica, agranulocitosis, anemia, entre otros. Clorpropamida: efecto disulfiram, hiponatremia. SULFONILUREAS Efectos adversos SULFONILUREAS Interacciones Clofibrato Salicilatos Sulfonamidas Desplazan a las SU de las protenas plasmticas Alopurinol Probenecid Fenilbutazona Salicilatos Sulfonamidas Disminuyen su excrecin urinaria y la de sus metabolitos Dicumarol Cloramfenicol Inhibidores de la MAO Fenilbutazona Reducen el metabolismo heptico de las SU INCREMENTAN LA ACCION HIPOGLICEMIANTE DE LAS SULFONILUREAS Comienzo de accin ms rpido que las SU y vida media ms corta, se deben tomar 10min antes de las comidas. Principal uso: control de la hiperglicemia postprandial. Farmacocintica:
Precauciones: disfuncin heptica, insuficiencia renal (repaglinida) Principal efecto adverso : Hipoglicemia (menor a SU) Pueden utilizarse en combinacin con biguanidas y glitazonas. Frmaco Biodisponibilidad Unin a protenas Metabolismo Excrecin Vida media REPAGLINIDA 56% 98% Heptico Fecal (90%) 1 h NATEGLINIDA 70% 97% Heptico Renal (16%) 1.5 h NO SULFONILUREAS Repaglinida y Nateglinida ACCIONES: Disminuye la produccin heptica de glucosa Mejora la sensibilidad perifrica a la insulina Disminuye la absorcin de glucosa a nivel intestinal BIGUANIDAS METFORMINA FARMACOCINTICA: Administracin oral, no se une a protenas, no es metabolizada, excrecin renal sin cambios. Vida media: 2-3h.
EFECTOS ADVERSOS: GI: malestar y distensin abdominal, anorexia, diarrea, sabor metlico (10-15%). Menos frecuentes: riesgo de acidosis lctica (MS TEMIDO), mala-absorcin de vitamina B12 y folato. Rara vez causa hipoglicemia.
CONTRAINDICACIONES: Cetoacidosis diabtica, deshidratacin, disfuncin renal (depuracin de creatinina <50ml/min), disfuncin heptica, alcoholismo, enfermedad cardaca, pulmonar y vascular perifrica.
Utilizada sola o en combinacin con secretagogos de insulina (SU, no- SU), glitazonas, inhibidores de la DPP-IV, agonistas del GLP1 o insulina. BIGUANIDAS METFORMINA Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18. TIAZOLIDINEDIONAS Mecanismo de accin Mejoran sensibilidad perifrica a la insulina. Reducen la liplisis en el tejido graso. Inhiben gluconeognesis heptica. Favorecen glucogenognesis en msculo. Aumentan la sntesis y expresin de GLUT4 (adipocito y msculo). Inhiben liberacin de leptina y TNF- por el adipocito. Son ligandos del receptor PPAR
EFECTOS ADVERSOS: Aumento de peso, Edema perifrico, Anemia, Hepatitis. Menos frecuentes: edema pulmonar, ICC, derrame pleural. riesgo de fractura (reducen osteognesis).
CONTRAINDICACIONES: Dao heptico, insuficiencia cardaca moderada o grave, embarazo Frmaco Biodisponibilidad Unin a protenas Metabolismo Excrecin Vida media ROSIGLITAZONA 99% 99% Heptico (metabolitos inactivos) Renal (64%) Fecal (23%) 3-4 h PIOGLITAZONA 80% 99% Heptico (metabolitos activos) Renal y fecal 5-6 h (16-24 h) TIAZOLIDINEDIONAS ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA MECANISMO DE ACCIN: Inhibicin competitiva de las enzimas alfa glucosidasas presentes en intestino, absorcin de carbohidratos. INHIBIDORES DE LA -GLUCOSIDASA ACARBOSA, MIGLITOL Enterocito Microvellosidades Oligosacrido Oligosacrido Glucosa Microvellosidad glucosidasa ACARBOSA ACARBOSA glucosidasa MIGLITOL (inhibidor de la glucosidasa) Borde en cepillo (intestino delgado) Glucosa Glucosa Circulacin Circulacin Comida Diabtico Con tratamiento G l i c e m i a
INHIBIDORES DE LA -GLUCOSIDASA ACARBOSA, MIGLITOL Se administran por va oral, al iniciar o poco antes de iniciar la ingesta de alimentos.
Se utilizan como medicamento complementario en el tratamiento de la DM, con otros antidiabticos orales, insulina o ambos; no como monoterapia.
Reducen la progresin de la intolerancia a la glucosa hacia la DM tipo 2
EFECTOS ADVERSOS: Flatulencia, Diarrea, Dolor y distensin abdominal, Aumento de niveles de enzimas hepticas.
CONTRAINDICACIONES: Enfermedad inflamatoria intestinal. Evitarse en insuficiencia heptica. Frmaco Absorcin Metabolismo Excrecin ACARBOSA <2% Degradado por bacterias intestinales Renal y fecal MIGLITOL 90% No se metaboliza Renal INHIBIDORES DE LA -GLUCOSIDASA ACARBOSA, MIGLITOL POTENCIADORES DE INCRETINAS INCRETINOMODULADORES EFECTO INCRETINA Kim W, Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008 ; 60(4): 470512. SECRECION DE INCRETINAS Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol (2010) 25:12071217. ACCIONES DEL GLP-1 Aumenta secrecin de insulina Disminuye secrecin de glucagon Retarda el vaciamiento gstrico Disminuye el apetito (mediador de la saciedad en SNC) Aumenta masa de clulas pancreticas y mejora su funcin (modelos animales) INCRETINOMIMTICOS (anlogos del GLP-1)
EXENATIDE LIRAGLUTIDE INHIBIDORES DE LA DDP-4 Incretinofacilitadores
SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA INCRETINOMIMETICOS EXENATIDE MECANISMO DE ACCIN: Agonista del receptor de GLP-1
FARMACOCINTICA: Administracin: SC. T 1/2 : 2-4h. Excrecin renal
FORMA DE PRESENTACIN: solucin inyectable (5mcg/dosis, 10mcg/dosis)
EFECTOS ADVERSOS: Nuseas 15-30% (ceden espontneamente) Hipoglicemia, cuando se asocia con otros frmacos hipoglicemiantes. Otros: vmitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vrtigo. Produccin de anticuerpos contra el frmaco (40%).
CONTRAINDICACIONES: Enfermedad GI severa IR severa. Monstruo de Gila Parmetros Agonistas GLP-1R de accin corta Agonistas GLP-1R de accin larga Compuesto
Exenatide
Liraglutide Vida media 25 h 12 horas varios das Efectos Niveles de glicemia en ayunas Reduccin moderada Reduccin marcada Hiperglicemia postprandial Reduccin marcada Reduccin moderada Secrecin de glucagon Reduccin Reduccin Vaciamiento gstrico Retardo Sin efecto Presin arterial Reduccin Reduccin Frecuencia cardaca Sin efecto o incremento leve (02bpm) Incremento moderado (25bpm) Reduccin de peso 15 kg 25 kg Induccin de nuseas 2050% ceden lentamente (semanas a meses) 2040% ceden rpidamente (48 semanas) INCRETINOMIMETICOS Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology Frmaco Biodisponibilidad Excrecin Vida media Efectos adversos Precaucin Sitagliptina
87% Renal (70% sin cambios) 11-14 h Vmitos, nuseas, diarrea, dolor abdominal, nasofaringitis, IU. Disfuncin renal moderada o severa Vildagliptina
85% Renal (85%) Fecal (15%) 2-3 h Mareos, cefalea, edema, estreimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. Menos frecuente disfuncin heptica Contraindicada en: insuficiencia heptica, e IR moderada o grave Saxagliptina 75% Renal (75%) 2-3h Infeccin de tracto respiratorio superior y urinario, gastroenteritis, cefalea, vmitos, mareos, lesiones cutnea. Reacciones de hipersensibilidad, pancreatitis IH moderada. Contraindicada en IH grave. Ajustar dosis en IR Linagliptina 30% Heces (80%) 12h Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema, broncoespasmo y reacciones adversas cutneas) INHIBIDORES DE LA DPP-4 AGONISTAS GLP-1 / INHIBIDORES DE LA DPP-4 Morales J. 2011. The Pharmacologic Basis for Clinical Differences Among GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. Postgraduate Medicine;123(6) Agonista del GLP-1R Inhibidor de la DDP-4 Administracin SC Administracin oral Resistente a la accin de la enzima DPP-4 Inhibe la accin de la enzima DPP-4 Niveles farmacolgicos Alarga la vida media de eliminacin del GLP-1 endgeno (niveles fisiolgicos) Efectos en la glicemia secrecin de insulina (glucosa dependiente) secrecin de glucagon (glucosa dependiente)
Efectos digestivos y sobre el apetito: Promueve la saciedad, consumo de alimentos Retarda el vaciamiento gstrico Efectos en la glicemia secrecin de insulina (glucosa dependiente) secrecin de glucagon (glucosa dependiente)
Efectos digestivos y sobre el apetito: NINGUNO Efectos como monoterapia: niveles de HbA1c peso (++) Bajo riesgo de hipoglicemia
Efectos adversos ms comunes: Trastornos digestivos (nuseas) Efectos como monoterapia: niveles de HbA1c peso Bajo riesgo de hipoglicemia
Efectos adversos ms comunes: Nasofaringitis, cefalea HIPERGLICEMIA PANCREAS Disminucin de la secrecin de insulina MUSCULO Disminucin de la captacin perifrica de glucosa HIGADO Aumento de la produccin heptica de glucosa DIABETES MELLITUS TIPO 2 Correlacin: fisiopatologa-farmacoterapia Absorcin de glucosa APARATO DIGESTIVO ACARBOSA MIGLITOL METFORMINA ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA SECRETAGOGOS DE INSULINA INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA (ACARBOSA, MIGLITOL) Retardan la absorcin de carbohidratos SECRETAGOGOS DE INSULINA SULFONILUREAS NO-SULFONILUREAS Estimulan la secrecin de insulina SENSIBILIZADORES DE INSULINA (METFORMINA Y GLITAZONAS) Reducen la excesiva produccin heptica de glucosa. Reducen la resistencia a la insulina Tejido adiposo Msculo INCRETINOMODULADORES AGONISTAS GLP-1* INHIBIDORES DPP-IV Mejoran la secrecin de insulina dependiente de glucosa. Retardan el vaciamiento gstrico* INSULINA HUMANA Y ANALOGOS DE LA INSULINA (Regular, Aspart, NPH, Glargina) Terapia de reemplazo, correccin de deficiencia de insulina FARMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM 2 SITIOS DE ACCION PRINCIPALES EFECTOS ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2. CONSENSO ADA-EASD 2012 Inzucchi y col. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of ADA and EASD. Diabetes Care. 2012 Lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el ocano Isaac Newton El principal reto del tratamiento es lograr normalizar las cifras de glicemia, reduciendo as el riesgo de complicaciones asociadas a la diabetes, sin aumentar con ello el riesgo de hipoglicemia.