Une Innovation en

Cancérologie, le
Masivet® :
état des lieux et
perspectives

Dr Damien LEROUX
Vétérinaire - Conseil

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 Une nouvelle classe thérapeutique :
les Inhibiteurs de Tyrosine-kinase

• Le mécanisme d’action de ces petites molécules repose sur

l’inhibition compétitive de tyrosines kinases
• Tyrsosine Kinase : Enzyme capable de réaliser la phosphorylation
d’une protéine au niveau d’un de ses acides aminés, la tyrosine. Cette
phosphorylation constitue un événement-clé dans la transduction de
nombreux messages, en particulier ceux aboutissant à une multiplication
des cellules. Certaines tyrosine-kinases sont les récepteurs membranaires
de facteurs de croissance, d’autres sont localisées dans le cytoplasme.
Leur altération, liée à une altération de leur gène, conduit
fréquemment à un cancer.
• Chef de File : GLEEVEC® en 2001
• Aujourd’hui :
– 7 médicaments enregistrés en médecine Humaine :
• Gleevec® / Sutent® / Nexavar® / Sprycel® / Tarceva® / Tasigna® / Tykerb®
– 1er médicament enregistré en cancérologie vétérinaire : Masivet®

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Le Kinome Humain
518 séronine/thréonine et tyrosine kinases
- dont 148 TK ou TKL

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Au cœur des signaux
de transduction

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 Quelques Inhibiteurs de
Tyrosine-Kinases
• Leucémié myéloïde
• Cancer du sein chronique
métastasé • GIST (Tumeur Gastro-
Intestinal Stromale)

• Carcinome
hépatocellulaire
• Outil de recherche =
non-opérable
• Carcinome rénal inducteur d’apoptose

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 Importance de la
sélectivité
• Spectre d’inhibition du Sutent® (sunitinib):
• PDGFRα et PDGFRβ
• VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3
• C-KIT
• CSF-1R, FL3, RET
• L’inhibition de certaines TK peut engendrer
des effets secondaires
• Risque de ratio bénéfices / risques défavorable
• Anti-VEGFR augmente la dissémination
métastasique et peut être hypertenseur

Sources :
- M. Pa` ez-Ribes. Antiangiogenic Therapy Elicits Malignant Progression of Tumors to Increased Local Invasion and Distant Metastasis. Cancer Cell
15, 220–231, March 3, 2009.
- J. M.L. Ebos. Accelerated Metastasis after Short-Term Treatment with a Potent Inhibitor of Tumor Angiogenesis. Cancer Cell 15, 232–239, March 3,
2009.
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 AB Science
• Start-up de biotechnologie française
• Mastocytose humaine FGFR3

C-KIT
• Chien = bon modèle
PDGFR
• Essais cliniques Phase III
Lyn
Fyn
– Mastocytose
– GIST
– Cancer du Pancréas

Première Mondiale : Spectre d’inhibition du Masitinib

- AMM en Cancérologie
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Vétérinaire
 Innovation Majeure

• Thérapie Ciblée SC
F
C-

– Sélectif & Spécifique

Kit

Mastocy
SCF te

– Fonction mastocytaire Membrane

cytoplasmique

Kinases de la famille SOS

des SRC SHC RAS

• Bénéfices : TEC
MAPKs

– Efficacité JAK
Facteurs de
s
– Innocuité transcription

STAT

– Simplicité Allergie,
s
Croissance,
Inflammation, différenciation, survie
Chimiotactisme et production de
cytokine

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 C-Kit
c-Kit

domaine extracellulaire :
fixation du ligand

domaine transmembranaire : ancrage

domaine juxtamembranaire :
régulation de l’activité
domaine de fixation de l’ATP

domaine à activité tyrosine-kinase

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 L’activation de c-Kit
c-Kit fixation du ligand
SCF

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 L’activation de c-Kit
c-Kit

Dimérisation

ATP
Phosphorylation

ADP

Transduction
et prolifération
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 Mode d’action de
Masivet® sur c-Kit
c-Kit
Activation constitutive
indépendante du SCF

ckit muté ATP

MASIVET®
Autophosphorylation
ADP

Transduction et
prolifération incontrôlée
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 Les attentes des
propriétaires?
• Efficacité :
– Une réponse à court terme.
– Une augmentation de l’espérance de vie.
– Une guérison.
• Innocuité :
– Des conditions de vie acceptable
• Simplicité :
– Un protocole simple sans risque pour le
manipulateur

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 Exemple de réponse à
court terme : Harry
 Harry
• Sharpei de 9 ans
• Inopérable
• Début de traitement
Masivet® le
27/07/2009
Réponse
Complète en 40
jours
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 Gizmo
• Husky de 11 ans
• Résistant après 5 mois à
Prednisolone, Vinblastine &
Lomustine
• >100 Mastocytomes
hémorragiques =>
fortement anémié
• 19/12/08 : Décision
d’euthanasie
Réponse
Complète
pendant 8 mois
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 Efficacité : réponse à
court terme (II)
 Bo
– Bouvier Bernois de 6 ans
– Mastocytome labial de Grade III + Métastase
Ø20 cm
– Résistant à Prednisolone,
Vinblastine & Lomustine
– Ortho-voltage
– Décision d’euthanasie
J0

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 Bo J7

J7

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 Bo J14

J 14

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 Bo J28

J 28

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La réponse à court terme :
Données statistiques
comparées

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 Bien toléré
• Effets secondaires très fréquents Faibles à Modérés
– Vomissements
– Diarrhées
Brefs et Transitoires
• Effets secondaires fréquents
– Fatigue, Léthargie
– Alopécie Lié au
– Anorexie mastocytome
• Autres effets secondaires
– Neutropénie (5%)
– hausse des enzymes hépatiques (5%)
– Anémie (+4%)
– Anémie hémolytique (+2,5%)
– Syndrome de fuite protéique (+4%)

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 Syndrome de fuite
protéique
• Masitinib peut induire un syndrome de fuite protéique chez
un faible pourcentage de chien
Mécanisme du Syndrome de fuite
protéique
Hausse du PK
de masitinib

36
34
Syndrome prévisible 32

Albuminémie
30
28 LLN
26
24
Syndrome 22
20 0.75 LLN
réversible 18
16
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80
* = Dernière prise Jours
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 Améliore l’espérance de
vie
Taux de non-progression de mastocytome en fonction du Population :
temps de chiens traités en première intention par
MASIVET®
- 202 chiens

- Mastocytomes
Taux d’animaux stable

de grade II ou III

- Non-opérable
ou en récidive
post-chirurgicale

Temps de non-progression

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 Efficace sur les
mastocytomes à c-kit mutés
et non-mutés
100
Non-progression probability (%)

50

Masivet

Placebo
0
0 6 12 18 24 30 36
Temps
Time from deonset
treatment non-(months)
progression
Placebo mutated c-Kit Masiv et mutated c-Kit
wild-type c-Kit wild-type c-Kit

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 Améliore la survie à long-
terme

16 mois
gagnés Masivet® Placebo P-value
! N=67 N=18

Médiane de survie 803 322 0,045

Taux de survie à 24 mois 51.0% 20.0% 0,042

Réponse Complète à 24 mois :

- 15,8% des chiens à c-Kit muté
- 5,2% des chiens à c-Kit non-
muté
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 Un protocole simple
• Dose : 12,5 mg/kg/j en une prise quotidienne per
os
• Suivi classique d’un patient cancéreux (NF / Foie /
Rein)
+ Suivi de l’albuminémie toutes les 2 semaines
pendant 3 mois

• Comprimés de 50 mg (4kg) ou 150 mg (12kg)

30 cp par flacon

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 Nouvel Objectif

• Objectif des chimiothérapies :

– Induire une disparition de la tumeur
– Si objectif non-atteint : Pronostic très
sombre
• Objectif des Thérapies Ciblées :
– Contrôler la maladie
– Une stabilisation de la maladie est
d’aussi bon pronostic à long terme
qu’une régression totale de la tumeur
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 Le contrôle de la maladie à 6
mois est prédictive de la survie
à long terme

Réponse 6 mois Survie à M12 Survie à M24

(Absence de donnée = non-
réponse)

Réponse Complète 93.3% 76.9%

Réponse Partielle 100% 71.4%
Stabilisation 94.4% 80.0%
RC+RP+S 95.1% 77.1%
Progression 41.4% 11.8%

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 La réponse à 6 semaines
n’est pas prédictive
Survie Survie
12 mois 24 mois

Répondant 60.8% 35.4%

à 6 semaines

Non répondant 54.7% 28,2%

à 6 semaines

Nouveau Paradigme en
cancérologie
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 Rationnel d’utilisation en
monothérapie sur des Lymphomes T
et les Fibrosarcomes félins
Masivet® inhibe fortement la
PDGFRα prolifération de Lymphocyte T OSW
PDGF PDGFR
100

80

% control
60

40

Lymphocyte T 20
tumoraux 0
0 0.01 0.1 1 10 100
Masivet®
, uM

Sources :
-YP Chen et al.The expression and prognostic significance of platelet-derived growth factor
receptor alpha in mature T- and natural killer-cell lymphomas. Ann Hematol (2008) 87:985–990
DOI 10.1007/s00277-008-0539-z
- C Renne et al. Autocrine- and paracrine-activated receptor tyrosine kinases in classic Hodgkin
lymphoma. BLOOD, 15 MAY 2005 VOLUME 105, NUMBER 10
-K Karabatsou et al. Expression of survivin, platelet-derived growth factor A (PDGF-A) and
PDGF receptor a in primary central nervous system lymphoma. Journal of Neuro-Oncology
(2006) 79: 171–179 DOI 10.1007/s11060-005-9102-0
- D. Matei et al. Autocrine activation of PDGFRa promotes the progression of ovarian
Cancer. Oncogene (2006) 25, 2060–2069.

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 Masivet® chez le Chat
2000

i.v. Route Sex Cmax AUCinf

1500
oral
ng/ml ng/ml*h
[ng/ml]

1000
i.v. Females 1884 5576
500 Males 1886 5486
oral Females 465 3482
0
0 4 8 12 16 20 24 Males 465 3207
time [hours]

Pharmacocinétique du masitinib chez le chat

Posologie :
Lancement d’études sur : - 10 mg.kg-1
- l’asthme
- Le complexe fibrosarcome
félin
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 Rationnel d’utilisation en
monothérapie dans le GIST et le
Mélanome à c-Kit muté
c-Kit
• 50% de mutation c-Kit activatrice dans
des mélanomes de l’enfant
• 48% d’expression c-Kit dans des
mélanomes buccaux chez l’Homme
• 80% de mutation c-Kit observées chez
l’Homme dans le cadre de GIST

Sources :
- J Lennartsson. The Stem Cell Factor Receptor/c-Kit as a Drug Target in Cancer. Current Cancer
Drug Targets, 2006, 6, 561-571.
-D.M. Ferrari et al. Cutaneous melanoma in childhood and adolescence shows frequent loss of
INK4A and gain of KIT. J Invest Dermatol. 2009 Jul;129(7):1759-68. Epub 2009 Jan 22.
- A. Ashida et al. Pathological activation of KIT in metastatic tumors of acral and mucosal
melanomas. Int J Cancer. 2009 Feb 15;124(4):862-8.

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 Rationnel d’utilisation en
protocoles combinés en
cancérologie
Inhibition de Lyn-FAK par masitinib
125
in vitro
Lyn/FA

K in a s e A c tiv ity (% )
100

K 75

50

25

0
10 -5 10 -4 10 -3 10 -2 10 -1 10 0 10 1 10 2
Log [Masitinib] µM

Soluble ligands

Sources :
- M. Villedieu et al. Acquisition of chemoresistance following discontinuous
Biochemical Signals and
exposures to cisplatin is associated in ovarian carcinoma cells with progressive
Cellular Responses alteration of FAK, ERK and p38 activation in response to treatment. Gynecol
Cell migration
Crosstalk Cell proliferation Oncol. 2006 Jun;101(3):507-19. Epub 2006 Jan 4.
Cell survival - MS. Duxbury et al. RNA interference targeting focal adhesion kinase enhances
pancreatic adenocarcinoma gemcitabine chemosensitivity. Biochem Biophys
Drug resistance
FAK Res Commun. 2003 Nov 21;311(3):786-92.
FAK - M.K. Wendt et al. Therapeutic targeting of the focal adhesion complex prevents
oncogenic TGF-β signaling and metastasis.
- X.A. Zhang et al. Requirement of the p130CAS-Crk Coupling for Metastasis
Insoluble ligands
Suppressor KAI1/CD82-mediated Inhibition of Cell Migration. THE JOURNAL OF
BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 278, No. 29, Issue of July 18, pp. 27319–27328,
2003.

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 Masivet® permet une re-
sensibilisation de lignées tumorales
résistantes aux chimiothérapies

Facteur de sensibilisation aux chimiothérapies sur les

lignées cellulaires cancéreuses de chien
Suggested Canine tumor type Max Sensitization Cell lines
Combination with factor
Masitinib
Doxorubicin Melanoma >5 ; 6 ; 6 17CM98 ; CML-6M ; CML-10C2
Hemangiosarcoma 7 ; 10 DEM ; FITZ
Bladder carcinoma 10 K9TCC
Vinblastine Histiocytic sarcoma >74 DH82

Gemcitabine Osteosarcoma 18 ; 70 Abrams ; D17

Mammary carcinoma >10 ; >75 CMT12 ; CMT27

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 Rationnel d’utilisation en
protocoles combinés en
cancérologie
c-Kit
Lyn/FA • C-Kit et le mastocyte sont cruciaux dans
K l’immunosuppression et les réarrangements du mirco-
environnement tumoral permettant la progression tumorale
et la dissémination métastasique

Sources :
- B. Huang et al. SCF-mediated mast cell infiltration and activation exacerbate
the inflammation and immunosuppression in tumor microenvironment. Blood. 15
Soluble ligands august 2008 – Vol 112, Number 4.
- I Witz. The Tumor Microenvironment: The Making of a Paradigm. Cancer
Microenvironment (2009) 2 (Suppl 1):S9–S17. DOI 10.1007/s12307-009-0025-8.
Biochemical Signals and
Cellular Responses
Cell migration
Crosstalk Cell proliferation
Cell survival
Drug resistance
FAK
FAK

Insoluble ligands

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 Mécanisme de la progression
tumorale et de la dissémination
métastasique
Proliferation/
Tumeur primaire Angiogenèse Invasion Embolisme

Mastocyte Lyn/ Mastocyte

FAK

Embolisme Adhérence Arrêt dans les organes Transport

Lyn/ Lyn/
FAK FAK
Metastases

Etablissement d’un Proliferation/A

micro-environnement ngiogenèse

Mastocyte

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 Inhibition de la
prolifération métastasique
IL-3 IL-3 R Suivi du volume tumoral sous Masivet® et
placebo
vehic
800,0

mean tumor volume (mm3)

700,0 1010
600,0
500,0
400,0
Baf-3 cell line Tel-Jak2 300,0
200,0
100,0
0,0
Prolifération Prolifération 20 24 28
Absence de Tumeurs Tumeurs chez la souris follow up time (days)
Induction de lignée cancéreuse chez des souris par Courbe de survie sous Masivet® et Placebo
Tel-Jak2
NON Inhibition of Cell Inhibition of
TARGET proliferation kinase activity
BAF3 Cell lines IVK

BCR ABL 4000 2000 5700

VEGF-R1 ND ND >100 000
EGFR > 1000 ND >100 000
FGFR-1 >1000 ND >100 000
FLT3 >1000 ND >100 000
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JAK2 >1 ND >100 000 AB Science - France
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 Rationnel d’utilisation en
protocoles combinés en
cancérologie
c-Kit
Lyn/FA • C-Kit et le mastocyte sont cruciaux dans
K l’immunosuppression et les réarrangements du mirco-
environnement tumoral permettant la progression tumorale
et la dissémination métastasique

Soluble ligands
Masivet® limite :
Biochemical Signals and - La dissémination
Cellular Responses
Cell migration métastasique
Crosstalk Cell proliferation
Cell survival
- L’apparition de
Drug resistance
FAK
FAK
résistance aux
chimiothérapies
Insoluble ligands

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 Résultats de l’utilisation du masitinib
dans le cancer du pancréas chez
l’Homme
• Caractéristiques de l’étude :
– Etude de Phase II sur 22 patients
• 9 non-métastasés / 13 métastasés
• KPS [80-100]/[70] = 18/4
– Evaluation d’une association Gemcitabin + Masitinib
• Résultats GEM seule :
– TTP Médian = 3,1 mois
– OS Médian : 6,1 mois Source :
Oral tyrosine kinase inhibitor masitinib in combination with gemcitabine in
– Taux de survie à 12 mois = 28% patients with advanced pancreatic cancer: A multicenter phase II study
P. Hammel, F. Mornex, G. Deplanque, E. Mitry, P. Levy, J. Seitz, A.
• Résultats GEM + Masitinib : Moussy, O. Hermine, P. Rougier and E. Raymond
Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings
– TTP Médian = 6,4 mois (Post-Meeting Edition). Vol 27, No 15S (May 20 Supplement) 2009: 4617

– OS Médian = 7,1 mois

– Taux de survie à 18 mois = 23% et 28% dans le groupe KPS [80 – 100]
– Pas d’augmentation de la toxicité

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 The Karnofsky Performance
Scale
The Karnofsky Performance Scale (KPS) Index allows patients to be classified as to their functional impairment. This can
be used to compare effectiveness of different therapies and to assess the prognosis in individual patients. The lower the
Karnofsky score, the worse the survival for most serious illnesses.

Able to carry on normal activity and to work; no special 100 Normal no complaints; no evidence of disease.
care needed. 90 Able to carry on normal activity; minor signs or symptoms of disease.
80 Normal activity with effort; some signs or symptoms of disease.

Unable to work; able to live at home and care for most 70 Cares for self; unable to carry on normal activity or to do active work.
personal needs; varying amount of assistance needed. 60 Requires occasional assistance, but is able to care for most of his personal needs.
50 Requires considerable assistance and frequent medical care.
Unable to care for self; requires equivalent of institutional 40 Disabled; requires special care and assistance.
or hospital care; disease may be progressing rapidly. 30 Severely disabled; hospital admission is indicated although death not imminent.
20 Very sick; hospital admission necessary; active supportive treatment necessary.
10 Moribund; fatal processes progressing rapidly.
0 Dead

References:
- Crooks, V, Waller S, et al. The use of the Karnofsky Performance Scale in determining outcomes and risk in geriatric outpatients. J Gerontol.
1991; 46: M139-M144.
- de Haan R, Aaronson A, et al. Measuring quality of life in stroke. Stroke. 1993; 24:320- 327.
- Hollen PJ, Gralla RJ, et al. Measurement of quality of life in patients with lung cancer in multicenter trials of new therapies. Cancer. 1994; 73:
2087-2098.
- O'Toole DM, Golden AM. Evaluating cancer patients for rehabilitation potential. West J Med. 1991; 155:384-387. Oxford Textbook of Palliative
Medicine, Oxford University Press. 1993;109.
- Schag CC, Heinrich RL, Ganz PA. Karnofsky performance status revisited: Reliability, validity, and guidelines. J Clin Oncology. 1984; 2:187-193.

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 Oral tyrosine kinase inhibitor masitinib in
combination with gemcitabine in patients with
advanced pancreatic cancer: A multicenter phase II
study
P.
Hammel, F. Mornex, G. Deplanque, E. Mitry, P. Levy, J. Seitz, A. Moussy, O. Hermine, P. Rougier and E. Raymond
Jou
rnal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 27, No 15S (May 20
Supplement) 2009: 4617

Ba
ckground: Masitinib, a tyrosine kinase inhibitor targeting c-Kit, PDGFR, FGFR3 and affecting the FAK pathway, can enhance
the antiproliferative effects of gemcitabine (GEM) in human pancreatic cancer cells. This multicenter phase 2 study aimed to
determine the efficacy and safety of masitinib in combination with GEM in the first-line treatment of patients with locally
advanced (LAPC) or metastatic (MPC) pancreatic cancer.

Me
thod: Patients received oral masitinib (9 mg/kg/d) and standard weekly infusion of GEM (1,000 mg/m2). Primary endpoint
was time-to-progression (TTP). Our hypothesis for efficacy was a TTP over 2.1 months. Secondary endpoints included
survival rates, tumor response (RECIST) and clinical benefit.

Re
sults: 22 patients, with LAPC (n=9) or MPC (n=13), KPS[80–100]/[70] (18/4) were enrolled and treated with masitinib plus
GEM. Median TTP was 6.4 months, well beyond our threshold for efficacy (LAPC: 8.3 months, MPC: 2.7 months, KPS[80–100]:
6.4 months, KPS[70]: 0.8 months). At 12 months, 17% of LAPC and 14% of KPS[80–100] were progression-free; all MPC and
KPS[70] patients had progressed. The disease control rate was 73% (LAPC: 89%, MPC: 62%, KPS[80–100]: 89%; KPS[70]
patients progressed immediately). Median OS was 7.1 months (LAPC: 8.4 months, MPC: 6.8 months, KPS[80–100]: 8.0
months, KPS[70]: 4.4 months). At 18 months, the survival rate was 23%. However, when considering KPS[80–100] alone, it
reached 28%. The 18-months survival rates were similar for LAPC (22%) and MPC (23%). 16% of the 19 patients evaluated
experienced clinical benefit (LAPC: 38%, KPS[80–100]: 18%). One patient (5%) presented suspected grade 4 neutropenia.
Main suspected grade 3 toxicity were anemia, lymphopenia (23%), leucopenia, neutropenia (18%), asthenia (14%), diarrhea,
cytolytic hepatitis, and skin rash (9%). Altogether, the combination masitinib plus GEM did not seem to increase the toxicity
commonly reported with GEM alone.

Co
Soirée
nclusions: The antitumor activity Cancérologie
of the combination– masitinib
17 novembre 2009
plus GEM – CIMV
is very Boulogne
promising and does not present limiting
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toxicities. Based on those encouraging data, a randomized phase III trial comparing masitinib plus GEM with GEM alone is
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now actively recruiting patients in the US and in Europe.
 Programme de développement
clinique de Masivet® en cancérologie
vétérinaire
Espèce Aire Indication Treatment arms Statu
thérapeutique
Chien Oncologie Melanome exprimant c-kit • Masivet® Phase 2
• Merial vaccine
muté
Melanome exprimant c-Kit non- • Doxorubicin + Masivet® Phase 2
• Merial vaccine
muté
Lymphome T • Masivet® Phase 2
• Doxorubicin + Masivet®
• Doxorubicin
Haemangiosarcome • Masivet® Phase 2
• Doxorubicin + Masivet®
• Doxorubicin
Sarcome histyocytaire • Vinblastine + Masivet® Phase 2

Osteosarcome • Carboplatin + Masivet® Phase 2

• Gemcitabine + Masivet®
(post amputation) • Carboplatin
Cancer de la vessie • Masivet® Phase 2
• Chemotherapy + Masivet®

Tumeurs mammaires • Masivet® Phase 2

• Chemotherapy + Masivet®

Maladies Dermatite Atopique • Masivet® Phase 3

• Placebo
Inflammatoires Masivet® Phase 2
Arthrite •
• Placebo
Maladie Inflammatoire • Masivet® Phase 2
• Placebo
Chronique
Soirée de
Cancérologie l’Intestin
– 17 novembre 2009 – CIMV Boulogne
Chat Maladies Asthme AB Science - France • Masivet® Phase 2
www.masivet.com • Placebo
Inflammatoires
 Potentialités dans les
Maladies Mastocytaires

Oncologi
Allergie C-Kit
e muté ou
non

•Dermatite Prolifératio •Mastocytome de

n
Atopique Phase III SCF Survie grade II et III (AMM
sur 300 chiens en IgE européenne du
C-Kit Tumeu
cours Recepteur
IgE r 17.11.2008)
•Asthme du chat histami Evènement
Oncogénique
ne
Activatio
Choc
n
Agent
pathogène
LT •Processus
•Polyarthrite TNFα Chemokine métastasique
Inter- s
rhumatoïde Leukines
•IBD (Inflammatory bowel
diseases)
Angiogénès
Inflammation e
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 Efficacité en Dermatite
Atopique
Avant traitement Après traitement

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 Efficacy and safety of masitinib in the
treatment of atopic dermatitis in
dogs
K.Beale, J. Daigle,
P.S. Leventhal, P. Dubreuil, A Moussy, O Hermine
2008 North
American Veterinary Dermatology Forum (April 9-12, 2008 – Denver, Colorado United States)

We previously
described masitinib, a protein-tyrosine kinase inhibitor targeting c-Kit, the receptor for stem cell factor, which is a key regulator of mast cell
differentiation and proliferation. Mast cells are well known to participate in the pathophysiology of atopic dermatitis, a very common disease in dogs.
Therefore, in the current study, we explored the efficacy of masitinib in treating canine atopic dermatitis.

This was a phase II

non-controlled pilot study performed in two centers. The study including a total of 11 dogs (6 male, 5 female) between 0.9 and 7.9 years of age
presenting with atopic dermatitis according to Prelaud’s criteria. The dogs received daily oral treatment for 4 weeks with 10 mg/kg/day of masitinib free
base, with dose adjustments according to efficacy and appearance of toxicity. The canine atopic dermatitis extent and severity index (CADESI) and the
lesion surface (% of body area) were determined on days 0, 14, and 28, a pruritus score (0 to 4) was calculated on days 0 and 28, and toxicity was
assessed by blood tests on days 14 and 28 as well as by clinical observations.

The mean total

CADESI improved by 38.3 ± 29.2% (P=0.0025 [n=10]) and 50.7 ± 29.8% (P=0.0025 [n=10]) at days 14 and 28, respectively. An improvement ≥ 33%,
40%, and 50% was observed in 8/10, 8/10, and 4/10 of the patients, respectively. CADESI subscores for erythema (19.0 ± 15.2 vs 34.7 ± 12.5
[P=0.005]), lichenification (2.6 ± 2.5 vs 9.3 ± 9.8 [P=0.0371]), excoriation (2.9 ± 2.4 vs 9.9 ± 7.0 [P=0.0177]), and scraping alopecia (10.5 ± 13.6 vs
22.6 ± 22.9 [P=0.0177]) were significantly improved at day 28, although the subscore of papules did not change (10.1 ± 11.3 vs 11.3 ± 12.3
[P=0.5086]). Between days 0 and 28, the change in pruritus score was −2 for 3/10, −1 for 2/10, 0 for 3/10, and +1 for 2/10 patients. In 4 of the 5
patients with unchanged or increased pruritus score, the total CADESI decreased. In addition, there was a decrease in the surface area of lesions
between days 0 and 28. Ten adverse events were reported in 7 of the 11 dogs, and there were no severe adverse events. Only one adverse event
associated with the study drug (febrile episode lasting 2 days) led to treatment arrest, and it resolved without sequelae. An expected decrease of white
blood cells related to the effect of the study drug was observed, although, when present, neutropenia was of mild or moderate severity.

These results show

that the treatment was safe and effective for canine atopic dermatitis. Accordingly, a phase III study to confirm these findings is warranted.

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 Masitinib, a c-kit/PDGF receptor
tyrosine kinase inhibitor, improves
disease control in severe
corticosteroid-dependent asthmatics.
• Allergy. 2009 Aug;64(8):1194-201
• Humbert M, de Blay F, Garcia G, Prud'homme A, Leroyer C, Magnan A, Tunon-de-Lara JM, Pison C,
Aubier M, Charpin D, Vachier I, Purohit A, Gineste P, Bader T, Moussy A, Hermine O, Chanez P.
• Université Paris-Sud 11, Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire, Hôpital Antoine-Béclère,
Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, 157 rue de la Porte de Trivaux, Clamart 92140, France
• BACKGROUND: Masitinib is a tyrosine kinase inhibitor targeting stem cell factor receptor (c-kit) and platelet-
derived growth factor (PDGF) receptor, which are expressed on several cell types including mast cells and
bronchial structural cells, respectively. We hypothesized that c-kit and PDGF receptor inhibition may decrease
bronchial inflammation and interfere with airway remodeling, which are crucial features of severe asthma.
OBJECTIVES: The primary endpoint was the percent change from baseline in oral corticosteroids after 16 weeks
of treatment. Change in asthma control (asthma control questionnaire), exacerbation rate, pulmonary function
tests, rescue medication requirement and safety were secondary endpoints. METHODS: A 16-week randomized,
dose-ranging (3, 4.5, and 6 mg/kg/day), placebo-controlled study was undertaken in 44 patients with severe
corticosteroid-dependent asthma who remained poorly controlled despite optimal asthma management.
RESULTS: At 16 weeks of treatment, a comparable reduction in oral corticosteroids was achieved with masitinib
and placebo (median reduction of -78% and -57% in the masitinib and placebo arms, respectively). Despite this
similar reduction, the Asthma Control Questionnaire score was significantly better in the masitinib arm as
compared to placebo with a reduction by 0.99 unit at week 16 (P < 0.001) vs 0.43 unit in the placebo arm.
Masitinib therapy was associated with more transient skin rash and edema. CONCLUSIONS: Masitinib, a c-kit
and PDGF-receptor tyrosine kinase inhibitor, may represent an innovative avenue of treatment in corticosteroid-
dependent asthma. These preliminary results warrant further long-term clinical studies in severe asthma.
• PMID: 19614621 [PubMed - in process]

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 Bibliographie masitinib

• Disponible sur www.masivet.com

– Cliquer sur le logo en bas à gauche

– Vous serez re-dirigé vers le site AB Science
– A ce niveau, en cliquant sur « publications »,
vous obtiendrez la liste des publications d’AB
Science en médecine Vétérinaire ou Humaine
mise à jour régulièrement.

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 MERCI POUR VOTRE
ATTENTION

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 Tableau de Posologie
12,5 mg/kg pc Nombre de comprimés Dose mg/kg
par jour

Poids corporel du chien en 50 mg 150 mg poids le plus poids le plus

kg bas haut

> 15 18 1 plus 1 13,7 11,1

> 18 22 2 plus 1 13,9 11,4
> 22 26 2 13,6 11,5
> 26 30 1 plus 2 13,5 11,7
> 30 34 2 plus 2 13,3 11,8
> 34 38 3 13,2 11,8
> 38 42 1 plus 3 13,2 11,9
> 42 46 2 plus 3 13,1 12,0
> 46 50 4 13,0 12,0
> 50 54 1 plus 4 13,0 12,0
> 54 58 2 plus 4 13,0 12,1
> 58 62 5 12,9 12,1
> 62 66 1 plus 5 12,9 12,1
> 66 70 2 plus 5 12,9 12,1
> 70 74 6 12,9 12,2
> 74 78 1 plus 6 12,8 12,2
> 78 2 plus 6 12,8
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 RCP de Masivet®
• MASIVET® 50 mg, 150 mg, comprimés pelliculés pour chiens. COMPOSITION : Chaque comprimé pelliculé contient : Masitinib
50 mg. Masitinib 150 mg. ESPECE : Chiens. INDICATIONS : Traitement des tumeurs à mastocytes non résécables chez le chien
(grade 2 ou 3) avec confirmation du récepteur tyrosine kinase c-kit muté. CONTRE-INDICATIONS :Ne pas utiliser chez les chiennes
gravides ou allaitantes ; Ne pas utiliser chez les chiens de moins de 6 mois ou de moins de 4 kg ; Ne pas utiliser chez les chiens
souffrant de troubles hépatiques (ASAT/ALAT de plus de trois fois la limite supérieure de la normale ; Ne pas utiliser chez les chiens
souffrant de troubles de la fonction rénale (un rapport créatinine/protéines urinaires supérieur à 2 ou un taux d’albumine inférieur à
la limite inférieure de la normale ; Ne pas utiliser chez les chiens souffrant d’anémie (hémoglobine < 10 g/dl) ; Ne pas utiliser chez
les chiens présentant une neutropénie, définie comme un nombre de neutrophiles < 2000/mm3 en valeur absolue. MISES EN
GARDE PARTICULIÈRES : Pour les tumeurs à mastocytes pouvant être traitées chirurgicalement, cette option doit être le
traitement de première intention. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'EMPLOI : Les chiens doivent faire l’objet d’un suivi attentif.
Éviter tout contact avec la peau ou les yeux. Lire la notice avant utilisation. EFFETS INDÉSIRABLES : Réactions gastro-intestinales
légères à modérées (diarrhées et vomissements) d’une durée moyenne d’environ 21 et 9 jours, respectivement ; Une toxicité rénale
sévère peut survenir chez les chiens souffrant de troubles rénaux avant le début du traitement (notamment une créatinine sanguine
élevée ou une protéinurie) ; Anémie modérée à sévère; Syndrome néphrotique (principalement en raison d’une diminution de
l’albumine sérique) ; Neutropénie légère à modérée ; Augmentation des aminotransférases. UTILISATION EN CAS DE GRAVIDITÉ
ET DE LACTATION : Ne pas utiliser chez les chiennes gravides ou allaitantes. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES : Le
traitement concomitant avec des substances métabolisées par des isoformes du CYP450 peut entraîner une augmentation ou une
diminution des taux plasmatiques de masitinib ou desdites substances. POSOLOGIE ET VOIE D’ADMINISTRATION : Voie orale.
Dose recommandée de 12,5 mg/kg une fois par jour. Les comprimés doivent être administrés entiers, sans être coupés, cassés ou
broyés, toujours de la même manière, avec la nourriture. Le traitement doit être réétudié après 4 à 6 semaines. La durée du
traitement dépend de la réponse à celui-ci. Le traitement doit être maintenu dans le cas d’une maladie stable (réponse tumorale
statique, partielle ou complète), sous réserve que le produit soit suffisamment bien toléré. En cas de progression tumorale, le
traitement est vraisemblablement insuffisant et il doit être réétudié. SURDOSAGE : En cas d’événements indésirables faisant suite
à une surdose, le traitement doit être interrompu jusqu’à la résolution du problème, puis repris avec la posologie recommandée.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : Ne pas conserver à une température supérieure à 25ºC.
PRESENTATIONS : Flacon de 30 comprimés de Masivet 50 mg AMM n° EU/2/08/087/001 du 17/11/2008. Flacon de 30 comprimés
de Masivet 150 mg AMM n° EU/2/08/087/002 du 17/11/2008. CONDITIONS DE DÉLIVRANCE : Médicament vétérinaire soumis à
prescription. TITULAIRE DE L'AMM : AB Science S.A. 3 avenue George V - 75008 Paris, France. Tél : 01 47 20 00 14. Télécopie 01
47 20 24 11. Courriel : masivet@ab-science.com

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