Curso HVAC Cetis Final

Calificacin, mediciones en
sistemas de aire y diseo de

reas limpias en la industria
farmacutica
PARTE I: Visin general de
las reas limpias,
requerimientos regulatorios
Definicin de un rea limpia
(cleanroom)
Segn la ISO 14644-1
Un cuarto en la cual la concentracin de
partculas aerotransportadas esta controlado,
y la cual esta construida y usada de una
manera que minimiza la introduccin,
generacin y retencin de partculas dentro
del cuarto y en la cual otros parmetros
relevantes como por ejemplo temperatura
humedad y presin esta controlado tanto
como sea necesario
Introduccin
La suciedad y las condiciones libres de
bacterias provedas por las cleanrooms
son esenciales para muchas de las
industrias manufactureras modernas.
La tecnologa de las cleanrooms puede
ser dividida en tres partes:
-Diseo, pruebas y operacin
Definicin de un rea limpia
(cleanroom)
La necesidad de las reas limpias
La necesidad de un ambiente limpio para la
industria manufacturera es un
requerimiento de la sociedad moderna. Las
reas limpias son necesarios porque el
personal, la maquinaria de produccin y las
estructuras de las instalaciones generan
contaminacin.
Tipos de areas limpias
El aire filtrado que entra a un rea de produccin o
que cubre un proceso puede ser
turbulento
unidireccional (laminar)
Mixto
aspecto de las BPM
aspecto econmico

Nuevas tecnologas: tecnologa de barrera/tecnologa de
aislador

Turbulento
dilucin del aire sucio
Unidireccional / laminar
desplazamiento del aire sucio
0,45 m/s
Mixto
dilucin y desplazamiento
del aire sucio
Aisladores
micro ambiente limpio
Historia de las areas limpias
En el siglo XIX, el cirujano Joseph Lister (1827-1912)
consigui disminuir las infecciones en su quirfano
utilizando una solucin antisptica de cido carblico.
La Segunda Guerra Mundial contribuy de forma
definitiva a sentar las bases de lo que hoy se conoce
como sala limpia.
Los experimentos (Sir John Charnley, 1961) con flujos
de aire unidireccional. En principio se encontraban
limitados a reas concretas dentro de la sala (cabinas
de flujo laminar). La tcnica se fue desarrollando y en
1980, el Medical Research Council del Reino Unido
certific que el uso de flujos unidireccionales
combinados con vestimenta apropiada, reduca las
posibilidades de sepsis en el rea quirrgica un 75%
respecto de la encontrada en quirfanos dotados de
flujo de aire turbulento.
Las salas limpias para procesos industriales siguieron
un camino paralelo al anterior. De nuevo la Segunda
Guerra Mundial supuso un motor importante para el
desarrollo de este tipo de salas.
En este caso el problema no era la sepsis, sino las
partculas presentes en el aire que comprometan los
procesos de produccin. La fabricacin de elementos
delicados como, por ejemplo, los girscopos de los
misiles, era muy sensible a la presencia de polvo
hasta el punto de que el 99% de los girscopos
fabricados en las primeras fases tuvieron que ser
retirados por mal funcionamiento.
En 1955 entr en servicio la primera sala limpia
diseada para este propsito por AC Corporation. El
exhaustivo tratamiento del aire, combinado con
medidas habituales hoy en da en el diseo y
construccin de salas limpias, dio como resultado
reducciones de hasta un 99,95% de partculas
menores de 0.3 um.
Paralelamente, y para conseguir este resultado, se
llev a cabo un gran desarrollo de los filtros
destinados a garantizar un aire limpio; el uso de la
fisin nuclear as como la investigacin en guerra
qumica y bacteriolgica supuso un gran impulso en el
desarrollo de los filtros de alta capacidad, los
conocidos como filtros Hepa. Como resultado de todos
estos avances, en la ltima parte del siglo XX se
produjo una eclosin de las salas limpias equipadas
con flujos unidireccionales, aptas para obtener las
mximas clasificaciones
Normatividad de areas limpias
Generales
-Federal Standard
-ISO
Especificas: GMP
-OMS Reporte 36
-FDAGuideline on Sterile Drug Products
produced by Aseptic Processing
-EU Guide GMP,Anexo 1
-Digemid

Normatividad de areas limpias
Segn la autoridad de aplicacin, pueden ser mandatorias o
recomendaciones

FDA Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced
by Aseptic Processing Current Good Manufacturing
Practice (Setiembre 2004)
EC Guide To Good Manufacturing Practice Revision To
Annex 1(Febrero 2008)
WHO World Health Organization, Technical Report 902,
2002 +Actualizacin 2004
USP <797> - Preparacin Magistral Preparaciones
Estriles (Desde USP 27, 2004)
Otras autoridades locales de aplicacin
Son de aplicacin a las reas limpias de uso farmacuticas
en relacin a los procesos de elaboracin de producto.

Certificacin o monitoreo? Es lo
mismo? Cundo?
Las GMPs siempre mencionan que un producto farmacutico
estril debe elaborarse en un rea limpia y determinan las
condiciones que debe cumplir el aire en las inmediaciones
del producto durante el proceso.
No dan ninguna metodologa de certificacin!
No especifican cmo hacer los ensayos, ni define con
precisin a los instrumentos, salvo algunas generalidades!
No existe una verdadera certificacin de rea segn GMPs!
Al definirse que un producto debe hacerse en un rea limpia
como primer requisito, se implica que previamente
debemos tener un rea limpia y por ello, sta debe ser
previamente certificada para el nivel de limpieza requerido
y esto slo puede hacerse bajo los estndares tales como
los de ISO 14644-1.
Las GMPs de rea limpia tambin indican el monitoreo de
viables!

Regulacin:
Certificacin vs. Monitoreo

La Buenas Practicas de Manufactura vigente
requiere primero certificar y luego monitorear

Certificacin = Provee que el area limpia se
encuentra dentro de los estndares ISO
definidos.
Monitoreo = Continua verificacin de que el
area limpia no ha salido de sus condiciones
normales.

Regulacin:
Certificacin vs. Monitoreo
Certificacin = Provee que el area limpia se encuentra
dentro de los estndares ISO definidos.
Desarrollado cada 6 meses -1 ao (ISO 14644-2)para
procedimientos especficos
Nmero de puntos de muestreo ( rea de la superficie en
m2)
Localizacin de los puntos de muestreo (equidistantes y a
la altura de trabajo)
Volumen especifico (basado en el numero de partculas
requerido)
Confirma que el cuarto ser usado para una funcin
especifica

mismo? Cundo?

Estos trminos suelen confundirse y hasta contraponerse. Por
ejemplo, ISO vs. GMP
Los estndares ISO son de alcance general en cuanto a las
actividades de las reas limpias y en cuanto a los pases que las
aceptan (157 pases)
Las GMPs son de aplicacin restringida a los usos de las reas
limpias en las industrias de la salud y para determinados procesos
en ellas. Su uso se restringe a los mbitos donde una autoridad
local tiene jurisdiccin.
Los estndares ISO (y otros anteriores) establecen metodologas
precisas para los temas que se tratan y dan las definiciones,
ensayos, mtodos y procedimientos para llevar a cabo lo
prescripto.
Las GMPs en general, fijan objetivos mnimos pero no suelen dar
mtodos ni sugerir ensayos y procedimientos para lograrlos.

mismo? Cundo?
La certificacin de un rea limpia es una demostracin de la
capacidad de una instalacin de rea limpia para cumplir
con los requerimientos de diseo de la misma, y en
particular, su clase de limpieza del aire en trminos de
partculas.
Equivale a la habilitacin de un rea para producir en ella
un producto que requiere determinada clase de limpieza.
El monitoreo en cambio, es la verificacin peridica
(continua o frecuente) del cumplimiento de las condiciones
que afectan a la calidad del producto, en las proximidades
del mismo y durante el desarrollo del proceso.
La certificacin se hace puntualmente en perodos
determinados discontinuos.
El monitoreo se hace peridicamente mientras se produce.

Las regulaciones no dicen mucho
pero

Las regulaciones de GMPs generalmente
describe los resultados a obtenerse pero no
como obtenerlos.
Las regulaciones tienen trminos como
eficaz,apropiado, adecuado,
satisfactorio que requiere experiencia para
interpretarlos.
Le da la libertad a la industria para mejorar y
"saltarse" en mejora ( "c" en cGMPs siempre
los cambios)
Parenterales han sido la fuerza impulsora para
salas limpias

Historia de la regulacin de las
areas limpias
El primer Federal Standard 209 publicado in 1963
revisado en 1966 (209 A), 1973 (B), 1987 (C), 1988
(D) y 1992 (E), y reemplazado en el 2001.Seguido
por la industria en todo el mundo
UK publica la primera Orange Guide (1971)
FDA Aseptic Processing Guide en 1987, primera vez
se describe clase 100 y clase 100,000
EU publica la mas exigente GMP en 1991
ISO standards es adoptado en el 2001
FDA publica su edicin revisada el 2004
EU publica su revisin en el 2008
ISO 14644 1 & 2 se encuentran en revisin y sern
publicados el 2009

Estndares de clasificacin de
areas limpias
Federal Standard 209,resea historica
El primer estndar de clasificacin data de 1961 y
recibe el nombre Technical Manual (T.O.) 00-25-
203. Este estndar se debe a la fuerza area
norteamericana. Posteriormente, en 1963, aparece
el estndar que ms influencia ha tenido en los
posteriores sistemas de clasificacin, el Federal
Standard 209 .
areas limpias
Evolucin de la Federal Standard 209
1963 - FS 209A: 3 clases: 100.000; 10.000; 100
(Versin civil de la norma militar).
1963 -FS 209B: Se convirti el documento de
coordinacin (FS 209A) en la versin aceptada que se
mantuvo por 25 aos.
1987 - FS 209C: 6 clases.
1988 - FS 209D: Se aprueba la anterior con
correcciones: Clases 100.000; 10.000; 1.000; 100;
10; 1; para partculas de > 0,5 m.
1992 -FS 209E: Se redefinen las clases con inclusin
del sistema mtrico y se definen exhaustivamente
todas las condiciones y mediciones de la clasificacin.
Esta norma se convierte en la base para la posterior
elaboracin del estndar internacional ISO 14644.

areas limpias
El estndar FS 209E fue cancelado en
Noviembre de 2001 y reemplazado en
los Estados Unidos por los estndares
internacionales ISO 14644-1 y
14644-2.
Regulacin de las areas limpias
FDA
EMEA
Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug
Products Produced by Aseptic Processing
Current Good Manufacturing Practice Setiembre 2004

Principio: Esta gua tiene el propsito de ayudar a los
elaboradores a cumplir los requerimientos de las
regulaciones de buenas prcticas de manufactura
actuales (cGMP) (21 CFR, partes 210 y 211) cuando se
elaboran medicamentos estriles y productos biolgicos
usando procesamiento asptico.
Estas recomendaciones reemplazan al documento de
1987
Recomendaciones industriales para los productos
medicinales estriles producidos por procesamiento
asptico. Esta revisin actualiza y clarifica las
recomendaciones de 1987.

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile
Drug Products Produced by Aseptic Processing
Current Good Manufacturing Practice Setiembre
2004
Atencin: Este documento se considera
como un conjunto de recomendaciones que
no es legalmente exigible. Refleja el
pensamiento de la FDA sobre estos temas.
Slo pueden exigirse los requisitos
regulatorios o legales citados
especficamente (CFR)
Fue desarrollado la CDER (Center fo Drug
Evaluation and Research)
Temario:
I. Introduccin
II. Antecedentes
III. Alcance
IV. Edificios e instalaciones
V. Personal, Entrenamiento, calificacin y monitoreo
VI. Componentes y envases / tapas
VII. Control de endotoxinas
VIII. Limitaciones de tiempo
IX. Validacin del procesamiento asptico y esterilizacin
X. Controles de laboratorio
XI. Ensayos de esterilidad
XII. Revisin del registro de lote: Documentacin de control de
proceso
Apndice 1: Aisladores de procesamiento asptico
Apndice 2: Tecnologa de Soplado-Llenado-Sellado
Apndice 3: Procesamiento previo a las operaciones de llenado y
sellado.

2004
Temario:
IV. Edificios e instalaciones
Las reas separadas o definidas de una operacin en
una planta de procesamiento asptico deben
controlarse para alcanzar diferentes grados de
limpieza del aire, dependiendo de la naturaleza de la
operacin.
El diseo de un rea dada involucra la satisfaccin de
criterios microbiolgicos y de partculas como se
define mediante el equipamiento, componentes y el
producto expuesto, as como tambin las actividades
operativas que se conducen en el rea.
Los parmetros de control de rea limpia deben estar
apoyados por los datos microbiolgicos y de partculas
obtenidos durante los estudios de calificacin.

2004
Tabla 1 Clasificaciones de
Aire

Notas :

(a) Todas las clasificaciones se basan en los datos
medidos en la vecindad de los materiales / artculos
expuestos durante los perodos de actividad.

(b) Las designaciones ISO 14644-1 proveen valores
uniformes de concentracin de partculas para reas
limpias en mltiples industrias. Una concentracin de
partculas ISO 5 es igual a la Clase 100 y
aproximadamente igual a EU Grado A

2004
2004
Notas :
(c) Los valores representan los niveles recomendados de
calidad ambiental. Usted puede hallar apropiado
establecer niveles alternativos de accin
microbiolgica debidos a la naturaleza de la operacin
o el mtodo de anlisis.
(d) Es opcional el uso adicional de las placas de
sedimentacin.
(e) Las muestras de ambientes de Clase 100 (ISO 5), no
debern producir normalmente contaminantes
microbiolgicos.

2004
Se consideran dos reas limpias de
particular importancia para la calidad
del producto farmacutico estril:

El rea crtica
Las reas limpias de apoyo
asociadas al rea crtica

El rea crtica

Un rea crtica es aquella en la que el producto
farmacutico esterilizado, los envases y los tapones, estn
expuestos a las condiciones ambientes las cuales deben
disearse para mantener la esterilidad del producto.
Las actividades realizadas en tales reas incluyen las
manipulaciones (p.ej., conexiones aspticas, agregados de
ingredientes estriles) de los materiales estriles, previas y
durante las operaciones de llenado y cierre.
Las mediciones para confirmar la limpieza del aire en las
reas crticas deben tomarse en las ubicaciones donde hay
mayor riesgo potencial para el producto esterilizado
expuesto, los envases y los tapones. Debe hacerse en una
orientacin que demuestra que se obtiene una muestra
significativa.

2004
2004
El rea crtica
Debe hacerse un monitoreo regular. Recomendamos
realizar un monitoreo de partculas no viables con un
sistema remoto de conteo.
Algunas operaciones pueden generar altos niveles de
partculas de producto (p. ej., polvo), que no ponen
en riesgo de contaminacin de producto. Puede no ser
posible medir calidad de aire dentro de 1 ft (0.3 m) de
distancia por lo que se debe muestrear de modo de
caracterizar el nivel verdadero de la contaminacin
particulada extrnseca.

2004
Las reas limpias de apoyo asociadas al rea crtica

Tienen varias clasificaciones y funciones (preparacin,
almacenamiento o transferencia de componentes no
estriles, productos formulados, materiales en proceso,
equipos y envases / tapas.
Estn correctamente diseadas cuando minimizan el nivel
de contaminantes del producto final y controlan la carga
microbiana (bioburden) de los artculos y componentes que
son subsiguientemente esterilizados.
La FDA recomienda que el rea que rodea inmediatamente
a lalnea de procesamiento asptico cumpla como mnimo
los estndares de una Clase 10,000 (ISO 7) bajo
condiciones dinmicas.
Un rea de Clase 100,000 (ISO 8) es apropiada para las
actividades menos crticas (p.ej., limpieza de equipos)

2004
Separacin de reas limpias
Segregacin de contaminacin mediante presin
diferencial entre reas.
Usualmente 10 a 15 Pa entre reas de diferente
clasificacin (con puertas cerradas)
El tiempo en que las puertas quedan abiertas debe
controlarse estrictamente.
La FDA recomienda monitorear continuamente la
presin diferencial a lo largo de cada turno y el
registro frecuente de datos. Todas las alarmas deben
documentarse y las desviaciones, investigarse.
Las renovaciones de aire son importantes para el
diseo. Para un rea de Clase 100,000 (ISO 8), 20
renovaciones son tpicamente aceptables.

2004

Filtracin de aire
El aire comprimido debe ser libre de aceite y su calidad microbiolgica
y en partculas luego de la filtracin debe ser igual o mejor que la
del ambiente al que se introduce.

Filtros HEPA
Debe mantenerse la integridad para asegurar las condiciones
aspticas.
Los ensayos de integridad deben realizarse dos veces por ao para
el cuarto de procesamiento asptico.
Tambin deben ensayarse por prdidas los filtros instalados en los
tneles y estufas de despirogenado.
Los ensayos de integridad deben incluir un aerosol de desafo en
concentracin adecuada, corriente arriba del filtro ensayado.
Verificar con un fotmetro de 1 cfm. Se considera prdida a la
lectura del 0.01% respecto de la concentracin de desafo.

2004
Filtros HEPA
Tambin deben monitorearse peridicamente los
atributos del filtro, tales como la uniformidad de
velocidad (0.45 m/s 20%). La velocidad se mide a
15 cm de la cara del filtro y al nivel prximo a la
superficie de trabajo en el rea crtica.
Los trabajos se pueden contratar como servicios
externos pero el elaborador de productos
farmacuticos es el responsable de asegurar que las
especificaciones de equipos, los mtodos de ensayo y
los criterios de aceptacin estn definidos y que las
actividades esenciales de certificacin se realicen
satisfactoriamente.

EU GMP Annex 1
EU Regulaciones

La European Economic Community (EEC) establecida
en 1957 por 6 naciones.
Hoy da tiene 27 miembros y 500 millones d e
personas en 1.7 millones de millas cuadradas
The European Commission initiates new proposals and
monitors compliance
The Pharmaceutical Committee provides expert advice
to the Commission
Agencia europea de evaluacin de medicamentos
(EMEA) creada en 1995 y localizada en Londres
coordina el sistema de nuevas licencias
La normativa que regula los medicamentos
en la Unin Europea
Volumen 4 de 9
Buenas Prcticas de Manufactura
Directiva 91/356/CEE de la Comisin de 1991, de
prcticas correctas de fabricacin de medicamentos para
uso humano
Comisin Directiva 91/412/CEE de 1991, de prcticas
correctas de fabricacin de medicamentos veterinarios
anexos correspondientes

Anexo 1 Fabricacin de productos estriles
Anexo 2 Fabricacin de medicamentos biolgicos
productos para uso humano
Anexo 14 Fabricacin de productos derivados de la
sangre o plasma humano
Anexo 18 de prcticas correctas de fabricacin de
farmacuticos activos
ingredientes
EU Guide to Good Manufacturing Practice For
Medicinal Products; Anexo 1: Manufactura de
productos medicinales estriles

Principio: La manufactura de productos
estriles est sujeta a requerimientos
especiales para minimizar riesgos de
contaminacin microbiolgica y de
contaminacin particulada y de pirgenos.
Nota: Estas recomendaciones no establecen
mtodos detallados
Para determinar la limpieza microbiolgica y
en partculas del aire, superficies, etc. Se
debe referir a estndares tales como los ISO.

EU Guide to Good Manufacturing Practice For
Medicinal Products; Anexo 1: Manufactura de
productos medicinales estriles

Generalidades:

La elaboracin de productos estriles debe realizarse en
reas limpias.
Las diversas operaciones (preparacin de producto y
llenado) deben llevarse a cabo en reas separadas dentro
del rea limpia.
Las reas limpias para la manufactura de productos
estriles, se clasifican de acuerdo con las caractersticas
requeridas del ambiente.
Para cumplir con las condiciones en operacin, estas
reas deben disearse para alcanzar ciertos niveles de
limpieza del aire en el estado de ocupacin at-rest.
Los estados operativo y at rest, deben definirse para
cada rea limpia o conjunto de reas limpias.
Para la manufactura de productos medicinales estriles, se
distinguen 4 grados.

EU Areas limpias At Rest y
In Operation Condiciones

En el orden de alcanzar in operations condiciones,
estas reas deberan ser diseadas para alcanzar
ciertas especificas niveles de limpieza de aire en el
estado de ocupacin at rest.
El estado at-rest es la condicin donde la
instalacin esta instalando y operando, con equipo de
produccin completa pero no con personal operando
presente. At Rest condicin alcanzada en 15 a 20
minutos despus que las operaciones han cesado.
El estado in-operation es la condicin donde la
instalacin esta funcionando en un modo de operacin
definido con un especifico numero de personal
trabajando.

EC GMP Annex 1 - Status

La versin anterior, publicado en mayo de
2003 y aprobado en septiembre de 2003.
Industria publicar las preocupaciones en
materia de contenido de 2003 revisiones.
Proyecto de puesta en libertad de comentario
emitido noviembre 2005
Cierre de comentarios pblicos abril 2007
Se emite la nueva revisin en febrero del
2008
En marzo del 2009 entrara en aplicacin

Problema de las partculas de
5.0m de la OMS GMP y EC GMP

Las partculas 5m son cambiadas con
respecto a la version anterior, donde la
concentracin de partculas de dimetro 5 m y
mayores ha sido cambiado, para las reas
Grado A en reposo, de 1 a 20 y Grado B en
reposo de 1 a 29 partculas 5 m por m3 de
aire. Esto es debido al ruido electrnico de los
equipos de conteo de partcula y datos
estadsticos.
Se alinea con la ISO-14644-1:1999

EU GMP Limites 2008

NUEVO Clusulas generales 4 - 7

Las areas deberan ser monitoreadas durante
la operacin en el orden de controlar la
limpieza del particulado de varios grados.
Reemplazado
Ahora es reemplazado como certificacin del
cuarto
Nuevos limites son definidos

Clusula general 4 cont.

Mnimo volumen de 1m3 por
localizacin, para conseguir los
requerimientos de probabilidad en el
conteo de partculas del standard
ISO14644-1.
No tubos de muestreo durante la
certificacin.
CLASE A es ahora esencialmente una
ISO Class 4.8 basado sobre el limite de
partculas de 5.0 um .

International Standard ISO
14644

Cleanrooms and associated
controlled environments

(reas limpias y ambientes
controlados asociados)

Standard Internacional ISO 14644

ISO 14644 consiste de las siguientes partes, bajo el titulo
general de reas limpias y ambientes controlados asociados :

Parte 1 : Clasificacin de la limpieza de aire
Parte 2 : Especificaciones para las pruebas y monitoreo para
probar el continuo cumplimiento con ISO 14644-1
Parte 3 : Mtodos de prueba
Parte 4 : Diseo, construccin y puesta en marcha
Parte 5 : Operacin
Parte 6 : Vocabulario
Parte 7 : Dispositivos de separacin (campanas de aire limpio,
caja de guantes, aisladores y mini-ambientes)
Parte 8 : Clasificacin de la contaminacin aerotransportada
molecular

ISO 146441:1999
Clasificacin de la limpieza de aire

Area limpia (Cleanroom)
Un cuarto en la cual la concentracin de partculas
aerotransportadas es controlada, y la cual esta construida y usada
en una manera que minimiza la introduccin, generacin, y
retencin de partculas dentro del cuarto y en la cual otros
parmetros relevantes, como por ejemplo temperatura,
humedad, y presin, son controlados tanto como sea necesario

Zona limpia
Espacio dedicado en la cual la concentracin de partculas
aerotransportadas esta controlada, y la cual esta construida y
usada en una manera que minimiza la introduccin, generacin, y
retencin de partculas dentro de la zona y en la cual otros
parmetros relevantes, como por ejemplo temperatura,
humedad, y presin, son controlados tanto como sea necesario

Nota : Esta zona podra ser cerrada o abierta y podra ser o no ser
localizada dentro de una area limpia.

ISO 146441:1999
Clasificacin de la limpieza de aire

3.2 Numero de clasificacin

(Ecuacin 1)

Cn representa la mxima concentracin permitida (en
partculas/m3 de aire) de partculas aerotransportadas
que son iguales o mas grandes que el tamao de
partcula considerado; Cn es redondeado al ms cercano
nmero entero.
N es el numero de clasificacin ISO, la cual no debera de
exceder del valor 9. Intermediarios nmeros de
clasificacin ISO podran ser especificados, con 0.1 el
mas pequeo incremento permitido de N.
D es el tamao de partcula considerado en m
0.1 es una constante con una dimensin en m
ISO 14644-1:1999 - Tabla 1
Clases seleccionadas de limpieza de partculas portadas en aire,
para reas y zonas limpias

ISO
Nmero de
clasificacin (N)

Lmites de mxima concentracin( Partculas/m
3
de aire) para partculas iguales o
mayores que los tamaos considerados abajo (los lmites se calcularon de acuerdo con la
ecuacin 3.2)
>= 0.1m >= 0.2m >= 0.3m >= 0.5m >= 1m >= 5.0m
ISO Clase 1 10 2
ISO Clase 2 100 24 10 4
ISO Clase 3 1000 237 102 35 8
ISO Clase 4 10000 2370 1020 352 83
ISO Clase 5 100000 23700 10200 3520 832 29
ISO Clase 6 1000000 237000 102000 35200 8320 293
ISO Clase 7 352000 83200 2930
ISO Clase 8 3520000 832000 29300
ISO Clase 9 35200000 8320000 293000
Estndares ISO 14644:Areas limpias
y ambientes controlados asociados
TC 209: Cleanrooms and associated controlled environments
(Comit Tcnico 209: reas limpias y ambientes controlados
asociados)
Estandarizacin de equipos, facilidades y mtodos
operacionales para reas limpias (.cleanrooms.) y ambientes
controlados asociados.
Esto incluye: los lmites de procedimientos, lmites operativos y
procedimientos de ensayos para alcanzar los atributos
deseados que minimicen la micro contaminacin.
Los tpicos de inters son las partculas no viables, partculas
viables, limpieza superficial, perfiles de temperatura y de
humedad del cuarto, patrones de flujo de y velocidades, perfiles
de vibracin del cuarto, niveles de iluminacin del cuarto, fugas
de infiltracin del cuarto, procedimientos del personal,
vestimenta del personal del rea limpia, preparacin de los
equipos y cualquier otro tpico relacionado con la optimizacin
de las operaciones de las reas limpias.

Cambios ISO 14644-1&2

Tabla vs. Clculos
Originalmente solo la tabla fue usada,
Sin embargo durante el cambio de
FS 209E a ISO la tabla fue adoptada
como referencia.

la Tabla 1 es ahora considerada el
mtodo preferido para establecer
limites y el calculo es tomado como
referencia.

Los errores pueden considerarse en
el clculo si se hace en sentido inverso,
es decir, calcular la clase a partir de los
resultados.

Alienta el uso inadecuado de tamao
de partculas

Eliminacin del 95% UCL

Pruebas de los lugares de >1 y <10 requieren el
clculo de un 95% UCL.
Provee dificultad para el manejo y aplicacin de los
clculos.
Si se eliminan entonces ms muestras en menos
lugares para mantener la dependencia de estadstica
Slo las zonas de contaminacin uniforme cumplen
95% UCL pruebas (flujo laminar), resulta difcil en las
zonas con flujo turbulento.


ISO14644-2
En cuanto a la forma de determinar tres estados.
- Clasificacin primera vez
- Original clasificacin de un medio ambiente limpio
- Re-Clasificacin
- Tras la clasificacin, el cambio de requisitos para las
pruebas?

Frecuencia de reclasificacin?
- Seguimiento
- Prueba de sala de medio ambiente (basado en el riesgo)
para verificar el cumplimiento a la norma.
Nueva Tabla de seguimiento de valores

Reporte 36 de la organizacin mundial de la salud(OMS)
WHO expert committe on specifications for
pharmaceutical preparation Thirty-sixth report 2002
El detalle de los mtodos para determinar limpieza de aire microbiolgica y de
partculas, superficies, no esta dado aqu. La referencia se debe hacer a otras
guas tales como las farmacopeas Europea, Japonesa y la de Estados Unidos, o en
documentos publicados por el Comit Europeo para la estandarizacin y la
organizacin internacional de estandarizacin (ISO).
Comparacin de diferentes sistemas de
clasificacin de partculas areas para
reas limpias.
La FDA clasifica las reas solo para
partculas de 0,5m y en estado operativo
Sistema de clasificacin del aire en la
fabricacin de productos estriles-
DIGEMID MINSA
Manual de Buenas Prcticas de Manufactura de Productos Farmacuticos, Ministerio de salud,
direccin general de medicamentos, insumos y drogas (DIGEMID) ,1999
Productos Farmacuticos Estriles
Vestuario en la sala limpia.

Vestuario en la sala limpia.

La principal fuente de contaminacin en una sala
limpia es la persona y debemos evitar que el
producto que se fabrica sea afectado por sta.
Mediante el vestuario adecuado no slo se bloquear
la contaminacin producida por la propia persona,
sino la contaminacin producida por un inadecuado
tejido o una incorrecta forma de confeccin.

La indumentaria utilizada debe retener las partculas
microscpicas generadas por el propio usuario sin
generar, a su vez, ningn tipo de contaminacin.
Tambin es importante que tenga los niveles ms
bajos posibles de generacin de energa esttica,
evitando as la captacin de polvo y la descarga de
energa esttica sobre productos sensibles.

Eleccin de los Tejidos

En un rea Controlada, aunque sea slo una clase
100 000 o D, nunca debera utilizarse un tejido
fabricado con fibras naturales (algodn o mezcla de
polister algodn), ya que siendo estas fibras
cortadas, no continuas, provocar una emisin de
pequeas fibras.

El vestuario confeccionado con tejidos de polister 100%
(u otro material sinttico) se carga muy fcilmente, ya
sea por frotamiento consigo mismo (triboelectricidad) o
por cualquier otra causa, aumentando con la sequedad
del ambiente.
Un vestuario cargado atraer las partculas del ambiente,
descargndose cuando el operario toca una mquina,
mesa, etc., por lo que las partculas atrapadas pueden
escaparse hacia la zona de trabajo. Por esta razn,
ltimamente cada vez se utiliza ms el vestuario
confeccionado con tejido antiesttico.
Proteccin electrosttica: Se consigue normalmente
mediante filamentos de fibra de carbono insertados en el
propio tejido, bien en forma de lneas paralelas
longitudinales o bien en forma de cuadrcula.
Filtracin y confort: La combinacin de eficacia
filtrante y confort, es decir, permeabilidad del aire y
del vapor de agua, se logra a travs de filamentos
muy finos en un tejido muy tupido. Con esto se
consigue que las partculas no traspasen el tejido
(verificar la eficacia de filtracin para partculas de
0,3 um) pero que el aire y el vapor de agua puedan
pasar a travs de los mltiples y minsculos
intersticios del tejido. Si no transpirase lo
suficiente, el calor producido por el cuerpo humano
elevara la temperatura del aire contenido entre
ste y la ropa, haciendo incmodo su uso. Adems,
la diferencia de temperatura con el entorno creara
una sobrepresin que ocasionara el escape del aire
con las partculas contaminantes a travs de las
aberturas de tobillos, puos y cuello.

ENVEJECIMIENTO VESTUARIO
Modificacin de la luz de malla entre el urdido y la trama del
tejido, lo que provocar una variacin en la eficacia de
FILTRACIN, PERMEABILIDAD, TRANSPIRABILIDAD, etc... que
podr provocar a su vez, contaminacin hacia el exterior por
medio de descamacin cutnea, vello, microorganismos, etc...
Rotura de los filamentos, provocando un desprendimiento
hacia el ambiente de trabajo de pequeas o grandes fibras de
tejido, que actan como vehculos de contaminacin
microbiana, o contaminacin particular de la misma fibra.
La misma rotura de fibras provoca como un mosaico en la
superficie del tejido a modo de pequeos cilios que acumulan
suciedad o contaminacin del ambiente y que a su vez al
desprenderse provocarn otra contaminacin ambiental.
Si se utiliza tejido antiesttico, la rotura de las fibras de
carbono provocar no slo otra contaminacin ambiental, sino
una disminucin de las propiedades de conductividad o
disipacin de las fuerzas electrostticas, que a su vez podr
provocar una atraccin de partculas ambientales que, en una
descarga, al alcanzar un potencial determinado, recontaminar
el ambiente de trabajo.
PARTE II HVAC consideraciones
de diseo (Filtracin,
distribucin de aire y
presurizacin)

Grosor de un
pelo humano
100 m
Partcula visible
50 m
Partcula no
visible 0,5 m
Tamao de partculas

Distribucin de partculas
atmosfricas

Fuentes de contaminacin

Porcentaje de distribucin de las fuentes de
contaminacin
Es importante tener en cuenta la contaminacin de la gente ,
la que contribuye considerable en 30% del total de la
contaminacin en el area limpia.
Comportamiento del personal
Sistemas de aire - HVAC

H Heating (Calefaccin)
V Ventilating (Ventilacin)
A Air (Aire Acondicionado)
C Conditioning

Un Sistema HVAC es el trmino utilizado para
referirse a los sistemas mecnicos que
calientan, enfran, limpian, secan y humidifican
el aire introducindolo en el espacio considerado
con el objeto de mantener en el mismo las
condiciones ambientales deseadas.

Los sistemas HVAC se categorizan por el mtodo usado
para controlar la calefaccin, ventilacin y el aire
acondicionado en el rea acondicionada.
As podremos tener sistemas centralizados y sistemas
descentralizados.
Principales capacidades de un sistema de HVAC
Mantener la temperatura deseada
Mantener el rango de humedad requerido
Mejorar la limpieza del aire al disminuir la
concentracin de partculas
Mantener la cascada de presiones que separa al
ambiente controlado de los ambientes que lo rodean
Proveer la ventilacin necesaria
Unidades de manejo de aire
Llamamos unidad de tratamiento de aire (UTA,
UMA, AHU, etc) a un equipo que incluye
ventilador, elementos para enfriar y calentar el
aire, portafiltros y filtros y dampers para
manejar el ingreso y distribucin del aire.
Son equipos modulares que se configuran de
acuerdo a la necesidad
Son robustos, de alto grado de estanqueidad y
pueden construirse segn la necesidad a partir
de elementos prefabricados o fabricados a
medida.
+
rea de Produccin
Tratamiento del aire de salida
Unidad Central
de manejo del aire
Tratamiento terminal del aire
a nivel del rea de produccin
Tratamiento del
aire fresco
(make-up air)
Principales subsistemas
Filtro
Silenciador
Filtro terminal
Rejilla del clima
Compuerta de
Control
Ventilador
Controlador de la
velocidad del flujo
Humidifcador
Serpentn
calentador
Serpentn de
enfriamiento con
separador de
gota
rea de Produccin
Visin general de los componentes
+
Prefiltro
rea de produccin
+
rea de produccin
Ubicacin de los filtros
UMA montada al final del
filtro
Filtro en posicin terminal
W
Lavador (opcional)
Unidad Central de Manejo del Aire
reas de produccin
Unidad de salida
Unidad Central de Manejo del Aire
Retorno de aire
Unidad de salida
Ventilacin con aire recirculado + make-up air
Clases de filtros
Filtros de polvo
Estndar Aerosol
Fino Grueso ULPA HEPA
10 m > Dp > 1 m Dp > 10 m Dp < 1 m
F5 - F9 G1 - G4 U 14- 17 H 11 - 13
EN 1822 Standard EN 779 Standard
Niveles de filtracin para reas de
produccin no estril
Filtros HEPA : (High Efficiency
Particulate Air)

Filtros HEPA : (High
Efficiency Particulate Air)

Filtros: Principios funcionales

Los filtros de aire son elementos mecnicos o equipos
capaces de retener partculas de polvo o aerosol
cuando una corriente de aire contaminada pasa a
travs de los mismos.
Tipos de filtros:
De retencin mecnica de partculas
Electrostticos
De carbn activado

Principio de operacin
Impacto con las fibras. Retencin de partculas
Campo electrosttico entre placas. Separacin de
partculas con carga elctrica
Adsorcin superficial
Principios de operacin de los
filtros:
Las partculas de dimetro mayor que la distancia
media entre fibras, son retenidas
filtros:
Las partculas de mayor tamao se desprenden de la
vena fluida, impactando sobre la superficie de la fibra
filtros:
Las partculas menores siguen en la vena fluida y tocan
la superficie de la fibra
filtros:
Las partculas nanomtricas siguen trayectorias errticas
debidas al impacto con otras partculas o con las molculas
del aire, alcanzando finalmente a las fibras

La Comisin Europea GMP guide, el prrafo 27 del Anexo
1 establece que "los vestuarios deben estar diseados como
esclusas ... el estado final de los vestuarios, en el estado"
en reposo ", ser el mismo grado que la zona en la que se
lleva".

La Guia Baseline de ISPE , Vol. 3 Instalaciones
estriles de fabricacin establece en la seccin. 5.7.1.1
para el diseo del sistema HVAC cuestiones operacionales
"... aumentar los cambios de aire en la actividad, es decir,
zonas de vestuarios"

El 1999 ASHRAE Handbook de aplicaciones , Figura 8, la
pgina 15,6 muestra un CL 10 000 esclusa tipo burbuja
protegiendo una clase 10 000 area de biocontencin.

Tipos de esclusa y su aplicacin
referencias:

Tipos de esclusa y su aplicacin

cuatro tipos diferentes de esclusas:

esclusa tipo "cascada"

esclusa tipo "Burbuja"

esclusa tipo "sumidero"

esclusa tipo "compuestos potentes"

Tipos de esclusa

Esclusa tipo "cascada" Se utiliza para separar
reas limpias de diferente clasificacin. En operacin, la
presurizacin del aire en cascada va de la mas limpia a
la menos limpia rea adyacente. En este tipo de esclusa
la misma cantidad de aire que se inyecta es la que se
retorna (extrae).Es la preferida por la FDA cuando no
hay un tema de contencin.

Tipos de esclusa
Esclusa tipo sumidero ,este tipo de esclusa
es mantenido negativo con respecto a todas las reas
adyacentes. El retorno (extraccin) es mayor que la
suma de la inyeccin y las infiltraciones de aire.
Tipos de esclusa
Esclusa tipo compuestos potentes es
una combinacin de las esclusas tipo burbuja y tipo
sumidero es utilizada donde se manejan productos
sensibilizantes, citotoxicos, etc. En la cual algunas veces
el personal tiene que ingresar con respiradores .protege
que se contaminen las zonas adyacentes.
Tipos de esclusa

El flujo de aire unidireccional
(UDAF) en areas de pesada y
muestreo
4.3.1 flujo de aire unidireccional
se debe utilizar en su caso, a proporcionar
proteccin de los productos mediante el
suministro de aire limpio sobre el producto,
reduciendo al mnimo la penetracin de los
contaminantes de las zonas circundantes.
4.3.2 En su caso, el flujo de aire
unidireccional tambin debe proporcionar
proteccin al operador de la contaminacin
por el producto.

OMS reporte 40, 2006
4.3.3 La toma de muestras de materiales tales como
materias primas, materiales de envase primario y
productos, debe llevarse a cabo en las mismas
condiciones ambientales que se requieren para la
manufactura del producto.
4.3.4 En una cabina de pesaje, el objetivo del diseo
utilizando UDAF debe ser la de prestar contencin de
polvo.
4.3.5 Un dispensario o cabina de pesaje deben contar
con el flujo de aire unidireccional para la proteccin
del producto y el operador.
4.3.6 La fuente del polvo y la posicin en la que el
operador est normalmente debe ser determinado
antes de decidir la direccin de flujo unidireccional.
muestreo
muestreo
Proteccin del operador en la estacin de pesaje
Proteccin del operador por el flujo de aire horizontal
muestreo
muestreo
Operador sujeto a la inhalacin de polvo debido a la obstruccin
muestreo
Operador sujeto a la contaminacin de polvo debido a
la reversin en el flujo de aire en el contenedor
Cabina de pesaje
Diseo de reas limpias
en 10 pasos fciles
Paso 1
Evaluar el Layout para el
personal/flujo de materiales

Tomar en consideracin el flujo de
personal.
Tomar en consideracin el flujo del
proceso.
Tomar en consideracin la
contaminacin a reas sensitivas.
Tomar en consideracin las
limitaciones de las instalaciones.

Paso 1

Paso 1

PASO DOS:
Determinar la clasificacin de
limpieza de aire de las reas

Para los procesos mas sensitivos se necesita
la mas baja clasificacin de limpieza.
No mas de dos ordenes de magnitud de
diferencia entre dos reas adyacentes
Por ejemplo un rea limpia clase 100,000
abre directamente a un rea limpia clase
100 , esto no es bueno, pero una clase
100,000 que abre directamente a una clase
10,000 esto es conforme.

PASO DOS:

PASO DOS:

PASO 3
Determinar la presurizacin de las
reas

La presurizacin de las reas previene
la contaminacin de las reas limpias a
travs de la infiltracin. Tpicamente,
una presin diferencial de 0.05 IN WG
es un estndar entre un rea limpia y
un ambiente controlado
Tratar de no tener una presin
diferencial de mas de 0.10 IN WG.
Tratar de reducir la extensiva
presurizacin de las cascadas

PASO 3
reas

PASO 3
reas

PASO 4
Determinar los caudales de ingreso
de aire

Primariamente basado en la
clasificacin de limpieza de aire.
Es necesario considerar el proceso.
Es necesario considerar la actividad
dentro del rea.

PASO 4
de aire

PASO 4
de aire

PASO 4
de aire

Cambios de aire por hora de areas
limpias

PASO 5
Determinar el flujo de aire de
exfiltracin

Primariamente basado sobre la
presin diferencial entre reas
adyacentes.
Es necesario considerar la extraccin
del proceso.
Es necesario considerar la
arquitectura de la construccin.

PASO 5
exfiltracin

PASO 5
exfiltracin
PASO 5
exfiltracin
PASO 5
exfiltracin
PASO 6
Determinar el balanceo entre las
reas

Primariamente basado en la inyeccin mas
la infiltracin de aire menos exfiltracin,
extraccin, y retorno de aire.
El flujo de aire podra necesitar cambiarse
para la infiltracin, exfiltracin, y
extraccin.
Necesidad de la pista donde el aire va
exfiltracion y donde la infiltracin de
aire viene.
PASO 6
reas

PASO 6
reas

PASO SIETE:
Que variables necesitan ser
evaluadas?

Temperatura (comfort)
Humedad (45 % +/- 5%)
Presurizacin de las reas
Clasificacin de las reas limpias
Laminaridad
Cambios de aire por hora
Nivel de ruido

PASO OCHO:
Determine el sistema mecnico a
ser usado
La principal variable que afecta la
seleccin del sistema mecnica es la
clasificacin de la limpieza del aire.
Otros factores que afectan son:
-Disponibilidad de espacio
-Requerimientos de proceso
-Costos de energa
-Clima local

PASO NUEVE:
Desempeo de los clculos de
enfriamiento/calentamiento
Use la mas conservativa condiciones
climaticas (99.6% diseo de
calentamiento, 0.4% DB/MWB de
diseo de enfriamiento.
Incluir infiltracin en sus clculos.
Incluir la carga de l proceso en sus
clculos.
No olvidar incluir el calor del ventilador
de recirculacin en sus clculos.

PASO DIEZ:
Pelee por un espacio para las reas
tecnicas

Si tienes un rea limpia de 1,000 pie2, el
rea aproximada que se necesita para cada
clasificacin es como sigue:
Class 100,000 (ISO8) 1,250 SF to 1,500 SF
Class 10,000 (ISO7) 1,250 SF to 1,750 SF
Class 1,000 (ISO6) 1,500 SF to 2,000 SF
Class 100 (ISO5) 1,750 SF to 2,500 SF

CRDITO EXTRA
Ahorro de energa

Las reas limpias son altamente
costosas en energa. La manera
primaria de ahorra energa es:

Reduciendo el flujo de aire
Reduciendo la cada de presin
esttica en el sistema

MONITOREO SEGN ISO 14644-2

ISO 14644 2: 2000
Especificaciones para el ensayo y
monitoreo para demostrar el continuo
cumplimiento con la norma ISO
14644-1
14644-2 Definiciones

Frecuencia de seguimiento
Continuo
- Actualizacin constante
Frecuente
- Actualizacin en determinados intervalos
no superiores a 60 Minutos durante la
operacin
Intervalos:
- 6 meses: Media. <183 mx <190 das
- 12 meses: Media. <366 mx <400 Das
- 24 meses: Media. <731 mx <800 Das
Intervalo de conteo de partculas
Tabla 1

ISO Clase Max. Intervalo tiempo
5 y mas limpio 6 meses
6 y menos limpio 12 meses
Normalmente desarrollado en estado
operacional
Podra ser desarrollado en estado At
Rest

14644-2 Lista de pruebas
Tabla 2

Test parmetro Max. Intervalo de tiempo

Toma del flujo de aire o
de velocidad * 1 12 meses
Diferencial de presin de aire * 2 12 meses

* 1 Decidida ya sea por velocidad o el volumen de medicin
* 2 ensayos no se aplicar a zonas limpias que no son
totalmente cerrados.
Nota: Las pruebas pueden ser llevadas a cabo en
funcionamiento o en condicin de descanso
14644-2 Anexo A Pruebas
opcionales

Prueba Max. Intervalo de tiempo

Test de fugas 24 meses
Visualizacin de flujo de aire 24 meses
Recuperacin 24 meses

Nota: No recomendada para
Microelectrnica
Monitoreo continuo mediante
sensores dedicados en el punto
crtico
Contador de
partculas
Monitoreo de presin diferencial
Software de monitoreo
farmacutico
Monitoreo farmacutico
ISO 14644-4

ISO 14644-4:2001
Design, Construction, and Start-up of
Cleanroom Facilities

ISO 14644-4
Diseo, Construccin y puesta en marcha

1. Alcance
2. Referencias normativas
3. Trminos y Definiciones
4. Especificacin de Requisitos
5. Planificacin y Diseo
6. Construccin y puesta en marcha
7. Pruebas y Aprobacin
8. Documentacin
A1 INFORMATIVO
Concepto de segregacin

Especificaciones
Seccin 4
Define cosas que deben ser considerados:
N Referencia de la norma
Uso del espacio o dispositivo
Eleccin de Diseo Conceptual
Clase de espacio
Otros parmetros de medio ambiente
- Flujo de materiales
- Estado de ocupacin
- Diseo y dimensiones crticas
- Equipo
- Mantenimiento
- Responsabilidades
- Las influencias externas
Construccin & puesta en marcha
Seccin 6

Estados en que la construccin deber cumplir con el
diseo aprobado, deber ser exacta, se llevar a cabo
de manera adecuada.

De conformidad con las especificaciones
Protocolo de limpieza de la construccin
sern definidas mtodos de limpieza
Llevar a cabo las pruebas de funcionamiento pleno
antes de su uso para la actividad operativa
Capacitacin del personal operativo de la parte de la
puesta en marcha
Apndice A: conceptos de control y
segregacin de zonas control de la
contaminacin
Patrones de flujo de aire

Perturbacin de flujo de aire
unidireccional y sugerencias para
mejoras
mejoras
mejoras
mejoras
Conceptos de Control de la
contaminacin mediante medidas
aerodinmicas
Aisladores

Anexo B: Ejemplos de
clasificacin
Dos ejemplos de aplicacin
informativo se da: una de
procesamiento asptico y el otro de
Microelectrnica para explicar la
lgica de la limpieza del aire en la
clase de seleccin en relacin con el
proceso especfico previsto. Pasando
tambin se hace referencia a la
influencia de la ropa limpia.
ISO 14644-4:2001
ISO 14644-4:2001
Anexo C: el desarrollo y la
aprobacin de un rea limpia
En este documento se elabora en las
diferentes etapas de calificacin:
Diseo de calificacin
Elemento de Calificacin
Calificacin de instalacin (tal como
se construy)
Nivel funcional (en reposo)
Proceso de Calificacin (operativa)
Apndice D: Diseo de una
instalacin
Esto comprende:
Tamao
Emplazamiento de trabajo y la organizacin
Auxiliares y zonas adyacentes limpias
Utilidad de los servicios y equipos auxiliares
Vaco de limpieza
Sistema de rociadores
Los sistemas de comunicacin
Acristalamiento
Acceso
Las esclusas
Las salidas de emergencia
vestidores

Apndice E: Construccin y
materiales
Seleccin de los materiales

Superficie lavabilidad y limpieza de los materiales de
construccin

Control de carga electrosttica y la descarga

Acabados interior, la durabilidad y facilidad de
mantenimiento

Consideraciones para componentes especficos
Techos, paredes y pisos

Sistemas de manejo de aire

Instalaciones en las esclusas

Zonas auxiliares

Ejemplos de materiales de
construccin adecuados para
areas limpia
Paredes: bloque de concreto con pintura
epoxica,pared seca resistente a impactos con
pintura epxica (Descoglas), pared de metal
prefabricado o vinilo monoltico
Pisos: terrazo epxico, agregado monoltico con
epxico o vinilo monoltico
Zcalos: terrazo epxico, vinilo monoltico
Techo Suspendido: paneles de yeso revestidas
de vinilo. Para facilidades aspticas use plafones
al ras y sellados (pared seca o de metal)
Pruebas y Aprobacin
Seccin 7
Llevar a cabo un serie de
inspecciones y ensayos
Aprobacin de la construccin
Demostrar que la instalacin
cumple con el diseo
Aprobacin funcional
Demostrar el cumplimiento durante
los estados as built" o "AT REST"
Aprobacin de operaciones
Demostrar el rendimiento operativo
completo
Documentacin
Seccin 8

Las principales cosas que debe estar bien
documentados son :
Acta de la Instalacin
URS, los registros de prueba, lista de piezas
de repuesto
Instrucciones operacionales
Supervisin de la ejecucin de instrucciones
Instrucciones de mantenimiento
Registro de Mantenimiento
Registro de entrenamiento
VALIDACIN DE REAS
LIMPIAS PARA LA
MANUFACTURA ASPTICA
La validacin es mas que contar partculas!
VALIDACIN DE REAS LIMPIAS
Proveer que las condiciones
ambientales de las reas limpias que
han sido definidas en las
especificaciones de requerimiento de
usuario (URS) , se cumplan siempre
en las instalaciones de las reas
limpias .

ESPECIFICACIONES DE
REQUERIMIENTO DE USUARIO PARA
AREAS LIMPIAS (URS)

Layout y circulaciones (evitar la
contaminacin y la contaminacin
cruzada)
Condiciones ambientales
Mantenimiento
Limpieza

VALIDACIN DE REAS LIMPIAS
ESPECIFICACIONES DE
REAS LIMPIAS

ESPECIFICACIONES DE
REAS LIMPIAS

CALIFICACIN DE DISEO

Revisin de la URS
Revisin del cumplimiento cGMP
Proveer planos y esquemas, P&ID
Ejecucin de las listas de verificacin

PRUEBAS DE LA
CALIFICACIN OPERACIONAL

UNIDADES MANEJADORAS DE AIRE (UMA)
PRUEBAS OPERACIONALES
Velocidad del motor
Diferencial de presin
Clculos del flujo de aire
Dampers
Temperatura y Humedad
Niveles de ruido

CALIFICACIN OPERACIONAL

Prueba de la operacin del sistema HVAC
contra sus especificaciones funcionales
Prueba de integridad de filtros
Medida de la velocidad del flujo de aire
Medida de los diferenciales de presin
Visualizacin del flujo de aire
(comportamiento)
Tiempo de recuperacin

INTEGRIDAD DE FILTROS
Se utiliza para verificar que los filtros
no estn defectuosos o daados, que
no hay escapes en el marco del
montaje, ni en la superficie del filtro,
y que han sido instalados
correctamente.
La prueba de desafi del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia.
FOTOMETRO
<0,01%
GENERADOR DE
AEROSOL
PRUEBA DE INTEGRIDAD DE
FILTROS HEPA
100%
(10 VECES DIMETRO DEL
DUCTO)
Filtro HEPA
PAO Aerosol
100%
COMPRESORA
DE AIRE
< 0,01%
Se programa el equipo con las recomendaciones y
especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba.
Se inyecta aerosol con una concentracin determinada antes
del filtro.
La prueba se realizara despus del filtro, a una distancia de
aproximadamente 5 cm de la superficie del filtro.
Monitorear con la pistola de muestreo, comenzando por los
extremos del filtro y en las uniones, y despus por toda la
superficie del filtro.
La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5
cm/seg.
Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador
(ej. Silicona).
Seguir realizando la prueba hasta que en el fotmetro no se
registre ninguna fuga.
INTEGRIDAD DE FILTROS,
PROCEDIMIENTO
Libre de fugas @ 0.01% con un escaneo de la superficie del filtro
+ los marcos
FDA P 0,01%
ISO 14644-3:2005 P 0,01%
Federal Standard 209B. No se deben
detectar fugas en el cuerpo, empaque y
junta del filtro. Si existen, estas deben
obturarse para cumplir con la prueba de
integridad.
Documento NEBB. (National Enviroment
Balancing Bureau). Las fugas obturadas no
pueden exceder el 5,0% de la superficie
expuesta en el filtro, y una obturacin no
debe ser mayor de 1,5 Pulgadas.
NORMAS TECNICAS
FDA: INTEGRIDAD DE FILTROS
Recomienda los siguientes aerosoles:
-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
Hay una gran diferencia entre el filtro
de las pruebas de fugas y la eficiencia
de pruebas.

FDA: INTEGRIDAD DE FILTROS
El desafo implica el uso de un aerosol polidisperso
normalmente compuesto de partculas con una ligera
dispersin ,dimetro en el rango tamao submicron,
incluyendo un nmero suficiente de partculas en
aproximadamente 0,3 micras.
Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en
una concentracin que es apropiado para la exactitud de
los aerosoles fotmetro. La prueba de fugas se debe
hacer en su lugar, y el filtro de cara escaneados en el
lado ro abajo con la sonda un fotmetro, a una
velocidad de muestreo de al menos un pie cbico por
minuto.
Una sola sonda de lectura equivalente a 0,01 por ciento
de las aguas arriba reto sera considerado como
indicativo de una importante fuga y pide la sustitucin
del filtro HEPA o, cuando proceda, la reparacin en una
zona limitada.
ISO-EN 14644-3

B.6 Prueba de fuga del sistema de instalacin del filtro

Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se
han desarrollado fugas durante su uso.
Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafo aguas
arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del
filtro y el marco.
Prueba de fuga ala completa instalacin : media filtrante,
marco, gasket and grid system.

La prueba de fuga del sistema de instalacin del filtro no debera ser confundido con la prueba
de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufactura.

Porcin de ISO-EN 14644-3
EN ISO 14644-3: IN SITU
Test de fuga del filtro

B 6.2 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo
para la prueba de fuga de filtros con un fotmetro de
aerosol

Aerosoles comunes:
DOP di-octyl-phthalate
DEHS di-2-hexyl-sebacate
PAO poly-alpha-olefin
MMD: 0.5 m to 0.7 m (polidisperso)
Velocidad de escaneo es 5 cm/s para una punta de prueba
de 3 x 3 cm y a 5 cm de la superficie del filtro.
Concentracin: 10 mg/m3 a 100 mg/m3 (sin embargo
debajo de 20 mg/m3 pierden la sensibilidad y superiores
80 mg/m3 hay un riesgo de falla)

EN ISO 14644-3: IN SITU
Test de fuga del filtro
B.6.2.7 Criterio de aceptacin
Fugas = lecturas mas grandes que
104 (0,01 %) de la concentracin
de aerosol de desafo aguas arriba.
Anexo B6: mtodo del conteo de
partculas.
No hay comentarios o requisitos
de la idoneidad de los aerosoles
de aceite y sus posibles efectos
sobre el filtro HEPA:
- La degradacin fsica
- Potencial crecimiento
microbiano
-Potencial inflamabilidad
Anlisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafo
PRUEBA DE EFICIENCIA DE
FILTROS
FILTROS
FILTROS
FILTROS

PRUEBA DE
EFICIENCIA/INTEGRIDAD DE
FILTROS
FILTROS
Prueba de fuga del sistema de
instalacin del filtro... En la vida real

En algunos casos, BUENOS FILTROS de
acuerdo a EN 1822 fallan in situ <0.01%
prueba de fuga !
Esto es llamado Bleed Through
Puede ocurrir debido a :
Errores de operacin
efectos de induccin, polucin, mal muestreo
del 100% ...
Velocidad del flujo de aire
Tamao del aerosol de desafo


Filtros BLEED-THROUGH sobre velocidad


Cul es el tamao real de los aerosoles
utilizados para In-Situ los controles de
fugas?
Fotmetro no puede medir el tamao de
las partculas
instalacin del filtro... En la vida
real

Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test, cada de presin, caudal de aire, velocidad)

(1)Puertos de control de acceso
inmediato
=> Rejilla con bisagra

(2) Toda operacin del lado
del rea limpia
=> Panel de control dedicado
=> Puertos para prueba
=> filter clamping
=> Ajuste del damper

Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test, cada de presin, caudal de aire, velocidad)

Ingreso de aerosol
Anillo de difusin
de aerosol
100%
Libre de fuga @ 0.01% con escaneo
de la superficie del filtro + marcos

Asegurarse que la instalacin se
hermtica: marco del filtro y porta filtro.

El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro. No hay que
confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos.

La eficiencia de un filtro se refiere tan slo a la capacidad de un determinado medio
filtrante (el papel del filtro) para retener partculas de un tamao determinado. Este es
un ensayo del fabricante y no del usuario. No tiene nada que ver con el ensayo de
fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes.

En el ensayo del fabricante, el medio filtrante se somete a una concentracin de
aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es
polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayora de las partculas del
aerosol de desafo tendrn un tamao similar y con pocas variaciones y este tamao es
de aproximadamente 0.3 micrones para un HEPA. Esto se logra mediante la generacin
de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el
ensayo de fugas.

Adems, lo que se hace es determinar la cantidad de partculas a ambos lados del filtro
y de all se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partculas retenidas por
el medio filtrante en relacin a las que lo desafan. Esto es en cuenta de partculas y no
en concentracin o relacin porcentual de concentraciones como hacen los fotmetros
usados para el ensayo de fugas. O sea que si cuento (con contadores de partculas)
10000 partculas que desafan al filtro en un punto dado, no debern pasar ms de 3
partculas en un filtro de eficiencia 99.97% o 1 partcula en un filtro de 99.99%
FILTROS
El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotmetro que no cuenta sino que su
seal es proporcional a la concentracin (masa / volumen) de aerosol, y entonces determinamos punto
a punto de la superficie de un filtro instalado, cul es la proporcin entreconcentracin de aerosol de
desafo aguas arriba del filtro y la concentracin de aerosol que logr pasar al filtro. Para que el ensayo
funcione bien, la concentracin de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el
fotmetro y por ello se introduce una concentracin muy alta aguas arriba del filtro para que la pequea
proporcin que logra pasar nos d una seal detectable en el fotmetro. Entonces, lo que se establece
es un porcentaje relacionado con la deteccin del mtodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia
del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro. El porcentaje que se considera como de
deteccin confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan
alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro, se considera como el 0.01% relativo a
la concentracin de desafo. Puede ser menor en filtros ULPA.

Reitero este 0.01% no tiene relacin directa con el tema de la eficiencia. Te ruego que consideres el
tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes, las
metodologas tambin y la capacidad de deteccin de un mtodo y del otro tambin lo son. Si quieres,
podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita.

En cuanto a la consulta de la reparacin, este no es un tema de GMP sino general para todas las
aplicaciones de los filtros HEPA.

Un abrazo,

Mario
Ing. Mario Bichman
Monitoring Systems
(+54-11)-4671-9839
mbichman@monitoringsystems.com.ar

FILTROS
Reportes
Cambios de aire por hora

14644 - 4 no especifica un
requerimiento
Guas GMP: mnimo 20
cambios de aire / h.

CAMBIOS DE AIRE POR HORA
Medir volmenes de los cuartos.
Realizar las mediciones de suministro.

Renovaciones / hora = caudal (cfm * 60) o (m
3
*
3600)
Volumen del cuarto

Comparamos con las recomendaciones
de numero de cambios.

Medir
volmenes de
los cuartos.
Realizar las mediciones
de suministro.
Volumen =
del cuarto
ancho * largo * alto
RECOMENDACIONES PARA
LA MEDICION DE CAUDAL
Caperuza de tamao
similar a la rejilla
Caperuza mayor que
la rejilla
Equipo centrado
Equipo No centrado
Segn las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20
cambios por hora.

EC-GMP: 2008; Para alcanzar los grados de aire B, C y D,
el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado
con la dimensin de la sala, los equipos y personal
presentes en ella.

FDA: 2004; Para clases 100,000 (ISO 8) reas de soporte,
flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20
cambios de aire por hora es tpicamente aceptable.
Significativamente mayores tasas de cambios de aire son
necesarios para la clase 10,000 y clase 100.

NORMAS TECNICAS
CAUDAL DE AIRE
ISPE good practice Guide HVAC
(Draft 2008)

CAMBIOS DE AIRE
Clasificacin General Cambios de aire/h requerido
rea controlada no clasificada 15 - 20
ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podran ser demasiado o insuficiente. Los niveles de partculas areas
suspendidas dependen de mas de un numero de factores.
Medicin de la velocidad del flujo de aire
en flujos laminares (unidireccionales)
Es importante llevar a cabo un seguimiento peridico
de los filtros atributos tales como la uniformidad de la
velocidad a travs del filtro (y en relacin con filtros
adyacentes). Las variaciones en la velocidad pueden
causar turbulencias que aumenta la posibilidad de
contaminacin. La velocidad del aire unidireccional
debera medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la
cara del filtro y se define una distancia proximal a la
superficie de trabajo de filtros HEPA en el rea crtica.

FUENTE: Guidance for I ndustry Sterile Drug Products Produced
by Aseptic Processing Current Good Manufacturing
Practice,FDA , September 2004
Flujo laminar
B.4.2.3 Uniformidad de la velocidad dentro de un rea
limpia
La uniformidad de la velocidad debera ser medido a
aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y
la subdivisin dentro de clulas de red (se refiere a los filtros
que componen un flujo laminar) debera ser definida entre el
cliente y el abastecedor.

Cuando aparatos de produccin y mesas de trabajo estn
instalados, es importante confirmar la ocurrencia de
significativos variaciones del flujo del aire. Por lo tanto, la
medida de la uniformidad de la velocidad no debera ser
realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones.

FUENTE: ISO 14644-3:2005
A5.1 Velocidad del flujo de aire
unidireccional

Area Total de UDAF 8.64m2
Area neta del filtro del filtro ~ 83%
del total. Si la velocidad promedio en
la zona es de 0,45 m / s
A continuacin, la velocidad necesaria
a travs de filtro es 0,55 m / s.
Esto es fundamental para la correcta
eleccin de filtros, porque la
eficiencia del filtro depende de la
velocidad. Vase tambin en 1822
para ULPA HEPA y filtros.
rea total = 8.64 m2
rea neta = 7.17 m2
Puntos muestreo= 10(rea m2)
A5.1 Unidirectional Airflow
Velocity

Paralelismo / Prueba de
direccionalidad de flujo
de aire
Objetivo
Verificar la direccin del flujo de aire en reas limpias
unidireccionales (laminar)
Requerimientos
Ajuste de la velocidad del aire, ajuste
del volumen de flujo de aire, ajuste de la
presurizacin de de sala completado en el
orden del grupo de mantenimiento
ISO 14644-3:2005
NEBB (1996)
EN / ISO 14644 y velocidad de
flujo de aire
146444:2001 sugiere 0,2 - 0,5 m/s
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire
unidireccional depende de parmetros locales tales como
la geometra y las fuentes termales.
Expectaciones farmacuticas: 0,45 m/s 20% No
siempre aplicable.

Medida de la velocidad de aire

Medida de la velocidad del aire
0,45 m/s 20%(90 pie/min 20%)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo
del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de
envasado
Solo para informacin
Recomendaciones para flujos de
aire unidireccionales
IQ-Diferencial de presin
IQ / ISO 14644 y diferencial de
presin
14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
da orientacin sobre los riesgos de
muy alta presin muy baja presin
Acepta
baja presin diferencial de + flujo a
travs de las aberturas
IQ- diferencial de presin
ISO 14644-4:2001
para lograr la segregacin de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presin diferencial, alto flujo de
aire)
IQ- diferencial de presin
ISO 14644-4:2001
Utilizando gradientes de presin (alta
presin de 5 a 20 pascales, bajo flujo
de aire)
Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener
una presin positiva y un flujo de aire en relacin con las zonas
circundantes de un grado inferior en todas las condiciones
operativas, que debe vaciar la zona de manera eficaz.
Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una
presin diferencial de aproximadamente 10-15 pascales
(valor gua). Se debe prestar especial atencin a la proteccin
de la zona de mayor riesgo, es decir, el entorno inmediato para
que el producto de la limpieza y los componentes en contacto
con l estn expuestos. Las diversas recomendaciones relativas
a los suministros de aire y las diferencias de presin pueden
necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener
determinados materiales, por ejemplo, patgenos altamente
txicos, radiactivos ,virus o bacteria.
Fuente: WHO Technical Report Series, Thirty-sixth Report,
2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1
Manufacture of Sterile Medicinal Products,2008

Diferencial de presin-FDA
Para mantener la calidad del aire, que es importante conseguir un adecuado flujo
de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias. Es
de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener
un diferencial de presin positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de
aire inferior. Por ejemplo, un diferencial de presin positiva de al menos 10-15
Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacin
(con las puertas cerradas). Cuando las puertas estn abiertas, el flujo de aire
hacia el exterior debera ser suficiente para reducir al mnimo la penetracin de la
contaminacin, y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer
puerta entreabierta ser estrictamente controlada.
En algunos casos, la sala de procesamiento asptico y adyacentes CleanRooms
tienen la misma clasificacin. El mantenimiento de un diferencial de presin (con
las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento asptico y estas
habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacin. En
cualquier instalacin diseada con un habitacin sin clasificar adyacente a la sala
de procesamiento asptico, una parte sustancial de sobrepresin (por ejemplo, al
menos el 12,5 Pa) de la sala de procesamiento asptico debe mantenerse en
todo momento para evitar la contaminacin. Si este diferencial de presin cae
por debajo del lmite mnimo, es importante que la calidad ambiental de la sala
de procesamiento asptico se restablezca y se confirme.
Fuente:FDA,Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by
Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice,2004

El ms ampliamente aceptado
diferencial de presin para lograr la
contencin entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa, pero las
diferencias de presin entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (0,02-0,08
pulg. de columna de agua).
Diferencial de presin-OMS
AREAS NO ESTERILES
WHO Technical Report Series,Fortieth Report,2006
HVAC systems for non-sterile pharmaceutical
dosage forms

Presin diferencial -conclusiones

Dp 12,5 Pa(0,05 pulgadas de
agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo.
Especificacin: 12,5-22,5 Pa
(0,05-0,09 pulg. de agua)

IQ-Patrones de flujo de aire
(laminaridad)

Dificultades de rendimiento vinculados a
- Generacin de humo y la velocidad inicial
- Talentos de cmara y montaje de la pelcula
IQ-Patrones de flujo de aire
(laminaridad)

IQ-Tiempo de recuperacin
Los lmites de partculas para el
estado at rest" debera lograrse
despus de un corto perodo de
"limpieza de 15-20 minutos (valor
gua).
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1
Manufacture of Sterile Medicinal Products,2008

Tiempo de recuperacin
Procedimiento

Coloque la sonda del contador de partculas en un lugar que es representativo
para el patrn de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su
mayora cerca de un extractor del conducto o un lugar que est mal ventilado)
(de partculas en el "caso peores condiciones").
-Crear una contaminacin artificial en la sala utilizando un generador de humo (a
lo largo de las paredes, marcos, cerca de la mquina), a fin de obtener un nivel
de contaminacin:

10 000 partculas de 0,5 micras por pies (clase B)
100 000 partculas de 0,5 micras por pies (clase C)
1 000 000 partculas (clase D)

- Inicie el contador de partculas: tiempo de muestreo = 1 minuto; demora entre
las muestras 1 seg., Programa contra la partcula impresora con lmites 0,5
micras. Compruebe que el nmero de partculas 0,5 micras, es superior a
10'000 / pies (o 100'000, o 106/ft3 segn el caso).
- Salga de la habitacin y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacin
de las condiciones se obtienen, esto es cuando el nivel de contaminacin es
estable y las posibles anomalas se han observado .
-El nmero de puntos de muestreo por rea se calcula con el siguiente principio:
1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un mnimo de 1 por
habitacin.
para las zonas de ms de 3 m de alto: 1 punto por cada 75 m3.
Temperatura y Humedad relativa
Propsito
Verificar la capacidad del sistema de manejo de aire de la sala
limpia para mantener la temperatura y la humedad relativa
especificada del aire
Requisitos
Instalacin limpia totalmente terminado
Ajuste de la velocidad del aire , ajuste del volumen de
flujo de aire y ajuste de la presurizacin de la habitacin
completado en el orden del grupo de mantenimiento
sistema de control de temperatura instalado y ajustado
Prueba de velocidad del aire, ensayo del volumen de flujo
de aire , prueba de fugas del filtro, ensayo de presurizacin de
sala y prueba de paralelismo terminado.
Temperatura y Humedad relativa
Otras caractersticas tales como la temperatura y la
humedad relativa depende de el producto y la
naturaleza de las operaciones llevadas a cabo. Estos
parmetros no debe interferir con la limpieza estndar
definido. EU guideline GMP

La temperatura y la humedad relativa debe ser
controlada, monitoreada y registrada, donde sea
relevante, a fin de garantizar el cumplimiento de los
requisitos pertinentes a los materiales y productos, y
proporcionar un ambiente confortable para el
operador en caso necesario. OMS
Conclusiones de las pruebas
operacionales
Lista de desviaciones
Aceptado sin observaciones
Aceptado con observaciones
No se aceptan
Calificacin de desempeo
Conteo de partculas
Curvas de contaminacin
Control microbiolgico de ambientes

Conteo de partculas
Definicin de condiciones relativas al
conteo de partculas en salas limpias

"As-Built": es una sala limpia completamente
terminada y lista para la operacin, con todos los
servicios conectados y operativos, pero sin
equipamiento de produccin o personal en la sala.
"At-Rest": es una sala con todos los equipos
instalados y operativos conforme a una forma
acordada, pero sin personal en la sala.
Operativa: todos los equipos estn instalados y
funcionando conforme a un formato acordado, y una
cantidad de personal est presente, trabajando de
acuerdo con un procedimiento aceptado.
Definicin de Condiciones
aire
Como
se construy
aire
aire
en reposo en operacin
Ubicaciones de muestreo
Las ubicaciones o locaciones de muestreo
deben estar separados a espacios
equidistantes en toda la sala y a la altura
de trabajo .
El tubo de muestreo del contador de
partculas debe estar en forma paralela al
sentido del flujo del aire.
La normativa establece tambin que los
datos deben permitir la definicin del nivel
de clasificacin con un nivel de confianza
del 95%.
Determinacin del numero de
muestras

NL: Es el nmero
mnimo de
ubicaciones de
muestreo
(redondeado a un
nmero entero)
A: Es el rea del
rea limpia o zona
limpia en metros
cuadrados.
A
N
L

Determinacin del volumen de
muestra por ubicacin
Vs: Es el volumen
nico mnimo de
muestra, por
ubicacin, expresado
en litros
Cn,m: Es el lmite de
clase (nmero de
partculas por metro
cbico) para el tamao
ms grande de
partculas tomada en
cuenta, especificado
para la clase
relevante.
c
V
m n
S
,
20
X 1000
Volumen de muestreo: rea limpia
para partculas de 0,5 m y 5 m
V=20 x 1000 =5,68 L (0.5 m ISO 5)
3520
V=20 x 1000 =689,65 L (5 m ISO 5)
29
V=20 x 1000 =1000 L (5 m EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un
contador de partculas de un caudal de
muestreo de 1 CFM (28,3 L/min) por lo que
tomaria 35 min por locacin para Grado A
y 25 min para Grado B.

CALCULOS PARA DETERMINAR LA
ACEPTACION
Concentracin promedio de partculas en una ubicacin.
A = (C
1
+ C
2
+ + C
N
) / N

Media de los promedios.
H = (A
1
+ A
2
+ + A
L
) / L

Desviacin estndar de los promedios.
SD = (A
1
H)
2
+ (A
2
H)
2
+ . . . + (A
L
H)
2

L 1

Error estndar de la media de los promedios.
SE = SD
L

Limite superior de confianza.
UCL = H + (factor LSC 95% x SE)

No. de
locations, L
2 3 4 5 6 7 8 9 > 9*
Factor LSC
95%
6,3 2,9 2,4 2,1 2,0 1,9 1,9 1,9 N.A.
* Cuando el numero de locaciones es mayor a 9, el calculo de
LSC no se requiere.
Factor para el LSC 95%
CALCULOS PARA DETERMINAR
LA ACEPTACION
CALCULOS PARA DETERMINAR LA
ACEPTACION
Despus de realizar los clculos de
aceptacin, los resultados se comparan
con las tablas, para determinar la
clasificacin de las reas en cada una de
las normas.
Ej.

ISO 14644 1
GMP EC, OMS

Cronograma de pruebas para demostrar la
continuidad del cumplimiento

Parmetro de prueba

Clases Intervalo mximo de
tiempo
Procedimiento de la Prueba
A, B
<= ISO 5
6 Meses

ISO 14644 -1 Anexo A Prueba de recuento de
partculas
C, D
> ISO 5
12 Meses

ISO 14644 -1 Anexo A
Diferencial de Presin del aire

Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4

La OMS especifica que las reas limpias deberan ser
monitoreadas, como parte de un programa de
mantenimiento regular.
Esta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644,
especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el
marco de tal programa de mantenimiento.

Eleccin del contador de partculas
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partculas
Caudales
2,8 LPM=0,1 CFM
28 LPM=1,0 CFM
50 LPM=1,76CFM
100 LPM=3,52CFM
Sensibilidad
0,3 m-5 m

Conteo de partculas,
procedimiento

Determinar el nmero de puntos (lugares) de conteo de partculas con
respecto a las recomendaciones de la
EN ISO 14644-1:1999 (E)
"La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad
Europea (Eudralex Tomo IV, Anexo 1, 2008)"
"gua de la FDA sobre la lnea estril de drogas producidas por los
productos de transformacin asptica", 2004
Determinar el volumen a muestrear, el cual como mnimo debe ser
muestreado en un minuto.
Haga un dibujo de la habitacin y localizar los puntos de medicin en
forma equidistante (de preferencia en la mayora de los puntos
crticos). La sonda del contador de partculas debe localizarse en
forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro
HEPA. En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez,
la sonda tiene que ir apuntando al techo.
El contador de partculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del
fabricante. Cada vez que el contador se mueve la sonda en la
habitacin, la "inicial demora" debe ser programado con un tiempo
adecuado para la limpieza del tubo.
La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral
(a menudo entre el 0,8 a 1,2 m), a menos que sea imposible debido a
la presencia de los equipos.
Conteo de partculas,
procedimiento

Muestrear el aire una vez en cada lugar, excepto si:
Hay slo 1 punto de muestreo en la habitacin: muestra el aire
tres veces en el mismo lugar
El resultado de la 1 toma de muestras est fuera de
especificaciones de la gama. A continuacin, confirmar o refutar la
lectura por 3 lecturas sucesivas.
Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento, el tiempo de
muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 pie.
Para la clase A en reposo o en operacin el tiempo de muestreo
ser de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) segn ISO
14644 -1: 1999 para partculas de 5 um
Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo ser de al menos
25 min (con un contador de 1 CFM) segn ISO 14644 -1: 1999
para partculas de 5 um
Los clculos estadsticos de la clasificacin se realiza de
conformidad con las recomendaciones de la "EN ISO 14644-1" en
un nivel superior de confianza de 95%.
Criterio de aceptacin

Clasificacin de las reas limpias
- Que el conteo de partculas estn
dentro de las especificaciones a un
superior nivel de confianza del 95% tras
el clculo estadstico de la "ISO 14644-
1: 1999 ".
- Las especificaciones para la
clasificacin de partculas en suspensin
en el aire de reas limpias, tal como se
define en el Eudralex Tomo IV, Anexo 1,
2008

Reportes
Conclusiones

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