EPIGENETICA DEL HPV

Dra. Mara Rosa Martinez

Carrera de Mdico Especialista en Patologa del Tracto Genital
Inferior y Colposcopia - 1 ao. 2013.



PATOGENESIS MOLECULAR




Estructura del HPV: ADN de doble cadena, sin
envoltura, cuyo genoma est constituido por
aproximadamente 7200-8000 pb, el cual se
divide en tres regiones.

Productos de los genes tempranos

Proteinas E6 y E7
PATOGENESIS MOLECULAR
Proteinas E6 y E7

P53 y Rb

PATOGENESIS MOLECULAR

Integracin del ADN
EPIGENETICA



Metilacin del ADN

Acetilacin de histonas
EPIGENETICA
Metilacin del ADN: es una
modificacin qumica covalente que
se produce en el anillo de citosina, lo
que resulta en la adicin de un (CH3)
grupo metilo en la posicin del
carbono 5.


Acetilacin de histonas: La cromatina
est constituida de nucleosomas, que
se componen de 146 pares de bases
de ADN envueltos alrededor de las
protenas histonas H2A, H2B, H3 y
H4. Estas sufren modificaciones post-
traduccionales que juegan un papel
importante en la regulacin de la
expresin gnica y la transduccin de
seales tales como la metilacin,
acetilacin y fosforilacin, etc., que
determinan la estructura de la
cromatina y la transcripcin de genes
en ltima instancia.


PRINCIPALES ALTERACIONES EPIGENETICAS EN CANCER DE CUELLO
Alteracin Significado
Relacionada con el HPV

Metilacin de sitios de unin a E2 Represin de E6 y E7?
Metilacin de E6, E7 y LCR Causa o consecuencia de la sobre expresin E6 y E7
Interaccin con DNMTS de E6 y/o E7 Silenciamiento de TSG
Interaccin entre E7 y las HDACs Ayuda para la transformacin celular
Interaccin entre E6 y HAT3 Ayuda para la transformacin celular
Relacionada con la clula husped

Hipermetilacin de ADN regional Silenciamiento de TSG
Hipometilacion global de ADN Inestabilidad cromosmica? Sobre-expresion de oncogenes?
Patrn anormal de la cromatina Desconocido
Perdida de impronta en loci H19/IGF2 Progresin del tumor?
Fosforilacin y acetilacin de H3 Progresin de la carcinognesis
Dueas-Gonzlez et al. Molecular Cancer 2005 4:38 doi:10.1186/1476-4598-4-38
ALTERACIONES EPIGENETICAS DEL CANCER DE CUELLO UTERINO
HPV y la metilacin: se ha establecido que algunos virus pueden
encontrar formas de adaptar diferentes tcticas para regular la
expresin de sus genes a travs de la modulacin de la metilacin del
ADN de manera que favorece el establecimiento de la infeccin
persistente y evade la defensa inmune del husped
Hipermetilacin de genes El silenciamiento epigentico debido a
la metilacin de genes implicados en diferentes vas de regulacin,
tales como la apoptosis, el control del ciclo celular y la reparacin del
ADN, han sido ampliamente investigados.
Genes relacionados con la apoptosis La va de la apoptosis se
interrumpe en la mayora de los canceres humanos por varios
fenmenos que afectan a los principales componentes de la va, por
ejemplo la supresin de p14ARF, la sobreexpresin MDM2, o la
mutacin de P53
Genes relacionados con el ciclo celular el HPV de alto riesgo
interfiere con el control del ciclo celular normal por medio de sus
oncogenes virales E6 y E7, que podra causar la degradacin de P53
por parte de E6 y la inactivacin de PRB mediante la unin a E7, que a
su vez permite la sobreexpresin del inhibidor de quinasa
dependiente de ciclina P16 (P16 ink 4), lo que lleva a la inestabilidad
gentica. P16 codifica una fosfoprotena nuclear implicada en la
regulacin negativa del ciclo celular a travs de la inhibicin de CDK4
o 6 mediante la unin a la ciclina D1, que regula la fase G1 del ciclo
celular. Este mecanismo permite la desregulacin de PRB en el puesto
de control de la fase G1/S, lo que afecta la proliferacin celular.













miARN: Las islas CpG regulan la expresin de los
miARN, dando lugar al silenciamiento transcripcional
que favorece el desarrollo de tumores
Reparacin del ADN: El silenciamiento del gen de
reparacin del ADN 06-metilguanina-ADN
metiltransferasa (MGMT) por metilacin de la regin
promotora es un evento temprano que se produce en
varios tipos de canceres. En cncer de cuello se observ
que la metilacin de este gen se increment durante la
progresin de la oncognesis cervical. Adems de estar
asociada con el control del ciclo celular el complejo
ciclina A1 CDK2 regula la reparacin del ADN de doble
filamento
Hipometilacin global: La hipometilacin del ADN
favorece la formacin del cncer al fomentar la
inestabilidad cromosmica y la reactivacin de
elementos trasladables (trasposones) y/o a la
inapropiada activacin de genes
Alteraciones en las histonas:En el cncer de
cuello uterino, se ha informado que las formas
fosforiladas y acetiladas de la histona H3 en frotis
citolgicos muestra una marcada asociacin de las
modificaciones de la histona H3 con la progresin de la
enfermedad de CIN II y CIN III en comparacin con CIN I
y metaplasia

Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, No. 4, Oxford University Press 2005, all rights reserved.
APLICACIONES DE LA EPIGENETICA EN EL CANCER DE CUELLO UTERINO

CONCLUSIONES

En el cncer de cuello de tero, ocurren una serie de alteraciones epigenticas
durante todas las etapas de la carcinognesis cervical, tanto en el virus del
papiloma humano como en la clula husped. Estos incluyen la hipometilacin
global del ADN, la hipermetilacin de genes supresores de tumores y las
modificaciones de histonas.
Desde el punto de vista del diagnstico la identificacin de un conjunto de
genes hipermetilados en frotis citolgicos podra ofrecer nuevos medios para
screening. La evaluacin de genes hipermetilados en el tumor primario o en el
ADN de suero puede servir como un factor de pronstico o como medio para
predecir la respuesta a la radiacin, la quimioterapia, y agentes
transcripcionales.
En el campo teraputico, la terapia transcripcional es una forma muy
prometedora de tratamiento del cncer que est siendo evaluado
extensamente. Es demasiado pronto para evaluar su utilidad.
La terapia epigentica ha mostrado escasos resultados hasta el momento
debido a sus problemas de tolerancia y toxicidad, pero sin duda constituye una
importante arma potencial para el abordaje del cncer cervical.
Muchas gracias por su atencin