Prostaglandinas

Generalidades de los eicosanoides

Los eicosanoides son un grupo de compuestos de
20 carbonos que incluyen a las prostaglandinas,
leucotrienos y tromboxanos.
El nombre de prostaglandinas deriva del hecho de
haber sido descubiertas en el semen, como pro-
ducto de la prstata. Sabemos ahora que se pro-
ducen en casi todos los tejidos.
Son sintetizados a partir de cidos grasos poliin-
saturados y de fosfolpidos de la membrana ce-
lular.Principalmente del cido araquidnico.

Origen de los eicosanoides

Se sintetizan a partir de tres cidos grasos poliinsaturados:
araquidnico (20:4,

5,8,11,14) 6
eicosatrienoico ( 20:3,

8,11,14) 6
Eicosapentaenoico (20:5,

5,8,11,14,17) 3

El precursor diettico de los omega 6 es el linoleico
de los omega 3 el linolnico.


Estructura de prostaglandinas y tromboxanos
(eicosanoides cclicos)
La prostaglandinas tienen anillo
ciclopentano con dos cadenas
laterales, semejante al cido
prostanoico.

Una de las cadenas tiene 7C R7 y
otra, 8C R8.

Los tromboxanos tienen en lugar
del ciclopentano un anillo de seis
lados con O
2.

COOH
CH3
O
R7
R8
O
R7
R8
OH
OH
R7
R8
OH
Acido
Prostanoico
Prostaglandina A
Prostaglandina E
Prostaglandina F
O
O
R7
R8
Tromboxano A
OH
R7
R8
OH
O
Troboxano B
Clasificacin de prostaglandinas
Clases. Las ms abundantes:
PGA, PGE, PGF. La PGI
conocida como prostaciclina
tiene doble anillo.
Series. Cada clase tiene tres
series sealadas como 1,2,3.
Serie 2: la ms abundante en el
organismo. El nmero indica
el total de dobles enlaces en las
cadenas laterales.
La serie identifica el origen:
1 = eicosatrienoico
2 = araquidnico
3 = eicosapentaenoico.
Tromboxano A
2
Prostaglandina F
2

Prostaglandina E
2
Prostaglandina A
2
Prostaglandina A
1
Funcin biolgica de
prostaglandinas y tromboxanos
Son hormonas locales, ejercen su funcin en su tejido de origen.
No se almacenan si no que se sintetizan de acuerdo a la necesidad.
Su vida media es de segundos a minutos.
Organo Eicosanoide Efecto Biolgico
Corazn PGE2 y PGF2 Contraccin
PGI2 Relajacin
Vasos perifricos PGE2 y PGI2 Vasodilatacin.Hipotensin arterial
Gastrointestinal PGE2 Hiposecrecin gstrica
Pulmones PGE2 Relajacin bronquial
PGF2 y TXA2 Contraccin bronquial
Plaquetas PGI2 Inhibicin de agregacin
TXA2 Estimulacin de agregacin
Leucotrienos
(eicosanoides lineares)
Son cidos C20 con tres dobles enlaces.
Se les encontr originalmente en leucocitos y macrfagos.
Se les divide en cinco clases : LTA, LTB, LTC, LTD, LTE.
Cada clase tiene un nmero adicional que indica los dobles
enlaces.
Los leucotrienos de la naturaleza provienen del cido
araquidnico, con cuatro dobles enlaces.
Estn involucrados en la patogenia de enfermedades
inflamatorias como asma, psoriasis, artritis reumatoide.
La LTB4 impulsa la quimiotaxis de los leucocitos y las
LTC4,LTD4 y LTE4 aumentan la permeabilidad vascular y la
constriccin del msculo liso.

Diversos leucotrienos.......
Ac.araquidnico
Leucotrieno A4 Leucotrieno C4
Leucotrieno D4 Leucotrieno E4
Sntesis de eicosanoides
Tiene dos etapas:
Liberacin de ac. Araquidnico de las membranas por accin
de la fosfolipasa A2. La epinefrina, angioten-sina II y
trombina incrementan el Ca++ que trasloca a la fosfolipasa
A2, la que libera el cido araquidnico.
Sntesis del eicosanoide cclico. La realiza la pros-taglandina
sintetasa, que consta de dos enzimas, la ci-cloxigenasa que
convierte el araquidnico en PGG2 y la peroxidasa que
convierte PGG2 en PGH2. A partir de esta ltima se ge-
neran las otras prostaglandinas.
La lipoxigenasa, transforma al araquidnico en 5HPETE,
hidroperxido eicosatetraenoico que es el precursor de
todos los leucotrienos.
esquema de
la sntesis........
FOSFOLIPIDOS
DE MEMBRANA
Ac.Araquidnico
Fosfolipasa A2
Prostaglandina G2
5-HPETE
Cicloxigenasa Lipoxigenasa
Prostaglandina H2 LTA4, LTB4
PGA2,PGE2,PGF2,TXA2 LTC4,LTD4,LTE4
Peroxidasa
Glutation
Prostaglandinas
Ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante en la
sntesis de las prostaglandinas.
Tres isoformas de esta enzima se han identificado: COX 1,
COX 2 y COX 3
Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1)
Expresada constitutivamente en la mayora de tejidos y la
encargada de sintetizar prostaglandinas de funcin
fisiolgica: Homeostasis vascular, proteccin de la mucosa
gstrica y mantenimiento de la integridad renal

Prostaglandinas
Ciclooxigenasa tipo 2 (COX 2)
En contraste con la COX 1 esta es apenas detectable
en condiciones fisiolgicas
Su expresin est regulada por estmulos pro
inflamatorios: factores de crecimiento, mitogenos y
en condiciones donde hay notable inflamacin
Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

PGE Isomerasa PGF sintetasa PGI sintetasa
Tromboxano
Sintetasa
Las ms involucradas en los procesos inflamatorios son PGE
2
y PGI
2
, al
producirvasodilatacin y aumento de las permeabilidad vascular ( calor,
rubor y edema) y al sensibilizar a los nociceptores perifricos.
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
FOSFATIDIL INOSITOL
Fosfolipasa C + Gliceridolipasas Fosfolipasa A
2
FOSFATIDIL COLINA
COX1 COX2
COX1 COX2
PROSTAGLANDINAS H
2

PROSTAGLANDINAS G
1

ACIDO ARAQUIDONICO
TXA
2
PGI
2
PGF
2a
PGE
2


Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001
Prostaglandinas
Acciones fisiolgicas a nivel renal:
El rin tiene en determinadas circunstancias un efecto
protector en contra desarrollo de Hipertensin Arterial y
que reside en las prostaglandinas.
Las prostaglandinas ms importantes de la fisiologa renal
son PGF2 alfa, PGE2 PGA2
Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2
La administracin exgena de PGE, PGA, PGG2 y PGD2
produce vasodilatacin intrarrenal, aumento del flujo renal
y natriuresis.


Prostaglandinas
Proteccin gstrica
El efecto citoprotector de las Prostaglandinas en el
estmago es consecuencia probablemente de la
combinacin de diferentes acciones a este nivel. PGE 2 .
Este efecto citoprotector es independiente de su capacidad
para inhibir el cido e incluye:
Incremento de la secrecin de moco
Incremento de produccin de bicarbonato
Estimulan la sntesis de fosfolpidos de membrana
Estimulan la reparacin celular
Estimulan transporte activo
Aumentan el flujo sanguneo mucoso
Disminucin de la secrecin cida
Prevencin de la ruptura de la barrera mucosa



Prostaglandinas
Funciones fisiolgicas en el aparato reproductor
Las prostaglandinas ms activas en el sistema reproductor
femenino son la PGE y las PGF.
Intervienen en el proceso de maduracin folicular y la
ovulacin. Aumenta el estradiol y disminuye la
progesterona.
La PGF2 desempea un papel importante en el proceso
del parto.
Sensibiliza la fibra muscular uterina a la accin de la
oxitocina.



Prostaglandinas
Rol en la inflamacin y dolor
Hay evidencia acumulada que las prostaglandinas
desempean un papel importante como mediador de
inflamacin , fiebre y dolor
La respuesta febril est dada por la PGE2 a travs de un
receptor llamado EP3
La PGE 2 es la principal prostaglandina producida por la
mayora de clulas.
Estudios In vivo han demostrado que los inhibidores de
COX 2 reducen ms profundamente la sntesis de la PGE 2
que de otras prostaglandinas.
La PGE 2 es la que ms contribuye a la inflamacin



Prostaglandinas
Rol en la inflamacin y dolor
Durante la inflamacin citocinas como la interleuquina 1b (IL
1b) y el factor de necrosis tumoral (TNFa) entre otros,
estimulan la expresin de la COX 2 y la sntesis de PGE 2 y
PGI 2.
Participan de manera importante en la sensibilizacin de
terminaciones nociceptivas.
La PGE 2 ha demostrado ser la prostaglandina mas
importante en la hiperalgesia mecnica.
LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2 en la
sealizacin de los estmulos de dolor, es rpidamente
producida en situaciones de lesin tisular.




Prostaglandinas
Funcin en SNC
Funciones fisiolgicas a nivel del sistema nervioso central:
Adquisicin de Memoria
Sueo
Fiebre
Dolor
Relacin con patologas neurolgicas:
Alzheimer, Parkinson.


COX-1
constitutiva
Prostaglandinas
Proteccin de la
mucosa gstrica
COX-2
inducible
Prostaglandinas
Dolor, inflamacin y
fiebre
Hemostasis
cido araquidnico
Rin
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11 ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426;
Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.
Blancos de Accin de las PG

Inhibicin de eicosanoides
Glucocorticoides: inhiben a la fosfolipasa A2, redu-
ciendo la concentracin de cido araquidnico.
Antiinflamatorios no esteroideos: como la aspirina
(irreversible), indometacina y fenilbutazona
(reversibles), inhiben la cicloxigenasa. Luego no tiene
efecto sobre los leucotrienos, y s sobre las
prostaglandinas y tromboxanos.

Mecanismo de Accin de los AINEs
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.
En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.
AINEs
COX-1
constitutiva
Prostaglandinas
Proteccin de la
mucosa gstrica
COX-2
inducible
Prostaglandinas
Dolor, inflamacin
y fiebre
Hemostasis
cido araquidnico