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SINDROME DE CUSHING

(HIPERCORTISOLISMO)

Harvey W. Cushing
(1869-1939)
Science Museum's History of Medicine website
CORTEZA
MDULA
RETICULADA
FASCICULADA
GLOMERULAR
CATECOLAMINAS
MINERALOCORTICOIDES:
ALDOSTERONA
GLUCOCORTICOIDES:
CORTISOL
ANDRGENOS
Definicion

Cuadro clinico que resulta de la
hipersecrecion de cortisol por la GS.
Su forma mas frecuente es la enfermedad
de CUSHING en la que la hipersecrecion de
cortisol se debe a una inadecuada
secrecion de ACTH HIPOFISIARIA
inadecuada.
Debido a que su forma son tan variadas, se
agrupan todas en el NOMBRE DE SINDROME
DE CUSHING


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EPIDEMIOLOGIA Y
PATOGENIA
. PATOLOGIA POCO COMUN: 5-25 casos por
millon de habitantes/ao
Predomio femenino.

75% de casos: enfermedad de Cushing(
ACTH HIPOFISIARIA)
20% TUMORES HIPOFISDIARIOS
5% RESTANTES PATOLOGIAS
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CLASIFICACION
.
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SINDROME DE CUSHING DEP DE ACTH
SECRECION INAPROPIADA DE ACTH HIPOFISIARIA-ENF DE CUSHING
SECRECION ACTH ECTOPICA PRODUCCION POR TUMOR
MALIGNO
TUMOR BENIGNO
CRH ECTOPICO -RARO
SC INDEPENDIENTE DE ACTH ADENOMA SUPRARENAL
CARCINOMA

CUSHIN EXEPCIONAL DE ETIOLOGIA
POCO DEFINIDA
POR DEPRESION
INDUCIDO POR ALCOHOL
POR HIPERSENSIBILIDAD A
POLIPETIDO GASTRICO
CUSHING YATROGENICO POR ADM
EXCESIVA DE GLUCORTICOIDES
ETIOLOGA
Aumento en la produccin cortisol por la
suprarrenal.

Causa mayora: hiperplasia suprarrenal bilateral
(ACTH: hipfisis, ectpica, tumor).
3x
3 a 4 dcada
90% dependiente tumor hipofisiario

Defecto primario: desarrollo de novo de
adenoma
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Enfermedad de Cushing: tumor
hipofisiario productor de ACTH

Sndrome de Cushing: todas las causas
de exceso de cortisol:
1. Tumor hipofisiario secretor ACTH Tumor
2. Tumor suprarrenal
3. TUMOR ACTH EXOGENO
4. Tratamiento con exceso de glucocorticoides
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ETIOLOGA
1. ENFERMEDAD DE CUSHING
TUMOR HIPOFISIARIO SECRETOR ACTH
ACTH dependientes (70-75%):
Pituitario Microadenoma 85-90 %
Macroadenoma 6-15 %
EVENTO INICIAL ALTERACION GENETICA
SE GENERA UN MICROTUMOR SECRETOR DE ACTH AUTONOMO CON
RESISTENCIA PARCIAL AL EFECTO SUPRESIVO DE GC SUPRARENALES.
NO RESPODE A DOSIS DEBILES DE DX PERO DOSIS FUERTES SI.
DESCONEXION HIPPTALAMICA- GENERA ALTERACION DE RITMO
CIRACADIANO DE CORTISOL
TRAS EXTIRPACION DE ADENOMA, SE PRODUCE HIPOCORTISOLISMO- AL
ESTAR LAS CEL CORTICOTROPAS NORMALES INHIBIDAS POR EL
HIPERCORTISOLISMO.



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ETIOLOGA
2. TUMOR ACTH ECTPICO:
Tumores no hipofisiarios
Hiperplasia suprarrenal bilateral
Signos y sintomas presentes o no
Alcalosis hipopotasmica

Carcinoma broncgeno cel. pequeas,
carcinoides: timo, pncreas, ovario,
medular tiroideo; adenomas bronquiales.
RARO
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ETIOLOGA
3. TUMOR SUPRARRENAL- adenoma o carcinoma
Independiente de ACTH
20-25% en Sx Cushing
Unilaterales- 50% malignos
Produccion autnoma de cortisol
Retroalimentacin negativa de ACTH
Hipercortisoluria/ ACTH SUPRIMIDA
AUSENCIA DE SUPRESION CON DX
AUSENCIA DE RITMO CIRCADIANO

Puede: hipersecrecin hiperplasia nodular suprarrenales
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ETIOLOGA
3. CUSHING excepcional de etiologa poco
definida
Depresin: ritmo circadiano pte/ frecuencia de
pulsos de acth es mayor hipercortisoluria y
pruebas de supresion alteradas/ sin clnica de SC
Alcoholismo: cuadro clinico/ hipercortisolismo
4. YATROGENIA
Causa ms frecuente: Cushing medicamentosos:
tratamientos antinflamatorio de enfermedades
autoinmunes con corticoides

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ETIOLOGA

Evaluation of health-related quality of life in patients with Cushing's syndrome with a new questionnaire". Webb, SM; Badia, X; Barahona, MJ; Colao, A; S
trasburge, CJ; Tabarin, A; van Aken, MO; Pivonello, R; Stalla, G; Lamberts, SWJ; Glusman, JE. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 158 (5): 623-630 MAY 2008.
SIGNOS Y SNTOMAS
Glucocorticoides: catabolismo
Debilidad muscular
Fatiga
Osteoporisis
Estrias
Equimosis
Gluconeognesis, resistencia insulina
Deposito tejido adiposo: cara, interescapular, lecho
mesentrico
Hipertensin
Cambios emocionales, depresin , psicosis
Acn , hirsutismo, oligomenorrea




Signo o sntoma % pacientes
Habito corporal tpico: obesidad centrpeta 97
Aumento peso corporal 94
Fatiga y debilidad 87
Hipertensin (> 150/90) 82
Hirsutismo

80
Amenorrea 77
Estras violceas 67
Cambios personalidad 66
Equimosis 65
Miopata proximal 62
Edema 62
Poliuria, polidipsia 23
Hipertrofia del cltoris 19


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Signos y sntomas
CUSHING POR ADENOMA
SUPRARENAL
SIN MANIFESTACIONES
ANDROGENEICAS EN
MUJER
CUSHING ECTOPICO CLINICA DOMINANTE
CORRESPONDE A LA
PRESENCIA DEL TUMOR
Signos clnicos de baja especificidad
Obesidad faciotroncular
HTA
Osteoporosis
Diabetes

Signos clnicos de alta especificidad
Atrofia cutnea
Relleno del hueco supraclavicular

Adaptado de Bruno y col
Cuadros clnicos que pueden cursar con
hipercortisolismo
Sindrome de Cushing iatrognico

Pseudocushing

Cuadro clnico que puede semejar un verdadero SC
endgeno con alteraciones en el laboratorio, que
cuando se trata la enfermedad primaria desaparece.

Pseudocushing
Alcoholismo
Obesidad
Depresin Hiperactivacin del
Anorexia y bulimia nerviosa eje Hipotlamo-Hipfi-
Enfermedad crtica so - Adrenal
Stress
Gestacin Aumento de CBG
Anticonceptivos orales

En qu pacientes deberamos
descartar un Sindrome de Cushing?
Obesidad
Sindrome metablico
Sindrome de Ovario Poliqustico
Cambios neuropsiquitricos recientes
Osteoporosis
Incidentaloma adrenal

Adaptado de Bruno y col
Diagnstico de SC


Diagnstico de deteccin


Diagnstico etiolgico
Diagnstico de deteccin
Descartar Hipercortisolismo

1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)

2- Test de Nugent

3- Test de Liddle 2 mg.

4- Ritmo circadiano de cortisol
Diagnstico de deteccin
1- CLU (RIA-QMIA). Refleja la secrecin integrada de cortisol

VN: 80 120 ug/24 hs
VN: 4,3-176 ug/24 hs

Sensibilidad 95- 100 % Especificidad 98 %
Falsos + (3.3 %)
Falsos - (5.6%)
Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU
normal en 1 de cada 4 recolecciones).
Diagnstico de deteccin
2- Test de Nugent (1mg dexametasona)-23hs
Evala la conservacin del feed- back negativo normal del eje H-H-A a los
GC.
Cortisol plasmatico a 8hs del dia ste.

Valor de corte: < 1.8 ug/dl

Cuanto ms bajo es el valor de corte > sensibilidad y <
especificidad

Falsos + (Pseudocushing) Falsos (SC cclico)
Diagnstico de deteccin
3- Test de Liddle 2 mg

0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol
basal a las 6 hs de la ltima ingesta

VN: < 1.8 ug/dl

Sensibilidad 98 % Especificidad 97-100 %
Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano

A- CLU de 22-23 hs

B- Cortisol plasmtico 23 hs

C- Cortisol salival 23 hs
Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano

A- CLU en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina )

VN: < 30 ng/mg de creatinina

Ayuno previo de 3 hs
Vaciar la vejiga a las 22 hs
Recolectar el vol total de orina a las 23 hs
Elimina falsos aumentos por otras causas.

Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano

B- Cortisol plasmtico 23 hs.
Se debe realizar con el paciente previamente internado 48 hs
para evitar el stress de la hospitalizacin

Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una
especificidad del 96 % en el Dx de SC.




Diagnstico de deteccin
4- Perdida del ritmo circadiano

C- Cortisol en saliva 23 hs

Alta correlacin con el cortisol libre plasmtico

En el Cushing se sensibiliza el mtodo (con ms de 20 ug/ 100 ml
de plasma se satura la CBG y aumenta la fraccin libre).

VN: < 3 nmol/ L

SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %

Diagnstico de deteccin
Recoleccin Cortisol salival 23 hs:

Tubo de polipropileno o vidrio.
2 hs de ayuno
Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con agua, y
cepillado dental por 2 hs previas.
Puede permanecer congelado por 9 meses
Estable a temperatura ambiente por una semana
La contaminacin de la muestra con sangre puede dar falsos +.

Cortisol salival
La medicin de esteroides en saliva descripta en la dcada
del 50, ha tenido gran desarrollo en los ltimos aos debido
al aumento de sensibilidad de los mtodos diagnsticos que
hacen posible la medicin directa en una pequea muestra de
saliva.
Ha sido ampliamente demostrado que el cortisol en saliva
correlaciona con su fraccin libre plasmtica y es
independiente de la velocidad de produccin de saliva.
Estas caractersticas unidas a su fcil obtencin, libre de
estrs, hacen de la medicin de cortisol nocturno en saliva es
una herramienta til, que ha sido propuesta como prueba de
primera lnea en el diagnstico del S de C (J Clin Endocrinol
Metab 93: 1553-1562,2008).

Diagnstico de deteccin


Para el diagnstico de hipercortisolismo se
requiere la combinacin de 2 o ms pruebas
positivas.
Diagnstico etiolgico

Es ACTH Dependiente o ACTH
Independiente?

Si es ACTH Dependiente, es hipofisario o
ectpico?
Diagnstico etiolgico
1- Determinacin de ACTH basal

2- Pruebas funcionales:
Prueba de inhibicin con dexametasona 8 mg.

3- Cateterismo del seno petroso inferior

4- Imgenes
Diagnstico etiolgico
1- Determinacin basal de ACTH

Es degradada por proteasas plasmticas. Colocar la muestra
en un tubo de Edta y enviar rpido al lab para centrifugado y
refrigerado.

ACTH Independiente. < a 10 pg/ml

ACTH Dependiente: > 20 pg/ml
Diagnstico etiolgico
1- Determinacin de ACTH basal

Puede existir superposicin en las cifras de ACTH plasmtica
entre la Enfermedad de Cushing y el Cushing Ectpico

Un valor muy elevado de ACTH plasmtica es sugestivo de
Cushing Ectpico.
tomando en cuenta a ACTH, sirve para
distinguir las diversas causas (dependiente o
independiente de ACTH).

Tumores suprarrenales: niveles ACTH bajos o
indetectables ( menos 10pg/ml)

ACTH ectpica: mas 500 pg/ml

Microadenoma o disfuncin H-H, ACTH 30-150
pg/ml (normal <60 pg/ml)
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DIAGNSTICO
Diagnstico etiolgico
2- Pruebas funcionales

Prueba de inhibicin con Dex 8 mg:

- Cortisol basal 8 hs (da 0)
- Dexametasona 8 mg a las 23 hs (da 0)
- Cortisol basal 8 hs (da 1)

No inhibe: Ectpico Inhibicin > 80 %: EC
Adrenal


Diagnstico etiolgico
Prueba de Inhibicin con Dex 8 mg

An en pacientes con EC puede no suprimir por:

Trastorno en la absorcin de la dexametasona.
Incremento en su clearence metablico.
Falta de cumplimiento en la toma de la medicacin.
Diagnstico etiolgico
3- Cateterismo de seno petroso inferior

Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente.
Si la imagen es dudosa, pequea o no evidente.
Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a
cada seno petroso inferior.
Tumor corticotropo la secrecin de ACTH est
aumentada en dicho seno respecto de la
concentracin perifrica.
Diagnstico etiolgico
4- Imgenes

RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor
hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %.

La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del 10
% (la mayora menores a 5 mm).
Diagnstico etiolgico
4- Imgenes
TAC de torax con/sin contraste multislice con reconstruccin
torcica, con cortes seriados finos (para descartar lesiones de
3 mm si es posible).


Otros estudios: dosaje de calcitonina, catecolaminas,
serotonina, gastrina.
SC ACTH Dependiente
Conducta teraputica
Enfermedad de Cushing:
De eleccin ciruga TSE.

Tratamiento mdico: Preparacin prequirrgica, disminuir el cortisol
cuando hay contraindicacin quirrgica y asociada a la radioterapia.
- Nivel de accin: Hipotlamo hipofisario
Suprarrenal (ketoconazol)
Receptor de GC
Radioterapia
Adrenalectoma bilateral

SC ACTH Dependiente
Conducta teraputica
Enfermedad de Cushing

Tratamiento mdico: Ketoconazol
- Inhibe varias enzimas de la esteroideognesis: 20-22 desmolasa, 11 beta
hidroxilasa y 17 alfa hidroxilasa.

- Dosis: 400 a 1200 mg/da

- Efectos colaterales: hepatotoxicidad, nuseas, vmitos, prurito, cefalea,
ginecomastia y disminucin de la libido.

SC ACTH Dependiente
Conducta teraputica

Sindrome de Cushing ectpico

El tratamiento est orientado al tumor primario, paliativo o curativo segn
el caso, bloqueo farmacolgico para disminuir la secrecin de cortisol o
adrenalectoma bilateral.
SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal

En los tumores el adenoma suma el 65 % de los casos.

Tener en cuenta:

La alta frecuencia de adenomas no funcionantes o
incidentalomas en las glndulas adrenales (aprox. 2 % de la
poblacin).

Las metstasis adrenales en pacientes portadores de
carcinomas, sobre todo de pulmn, mama, rin y colon.

SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal

Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing.
Es ms frecuente en mujeres que en hombres.
La edad ms frecuente de presentacin es entre los 30 y 50
aos.
Origen monoclonal, asientan en la corteza.
Generalmente secretan cortisol.
Comienzo insidioso



SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal

ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminucin de
SDHEA y no suprime con dexametasona 8 mg.

En la TC es unilateral, homogneo, contornos netos, no invade
la grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene un tamao
entre 1.5 y 3 cm. Tie escasamente con los contrastes y es
hipodenso por el contenido graso.

En RM es hipointenso con anillo perifrico hipointenso por el
contenido graso.

SC ACTH Independiente
Adenoma Adrenal
TC, corte axial transverso. Adenoma adrenal izquierdo de baja densidad.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
SINDROME SEUDO CUSHING

Obesidad, alcoholismo, depresin.
Elevacin moderada de cortisol en orina
Resistencia prueba supresin
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Sindrome Cushing leve versus Seudo-Cushing

Dexa dosis bajas en 2 dias, alta sensibilidad y
especificidad.

Yatrgeno, megestrol: clnicamente
indistinguible de hiperfuncin suprarrenal.


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DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Prueba de cortisol en saliva ( nocturna)
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91(10):37463753 CLINICAL REVIEW: Cushings Syndrome: Important Issues
in Diagnosis and Management
La intensidad de Sx Cushing yatrgeno depende de :
1. Dosis total
2. Vida media biolgica
3. Duracin tratamiento

Maana y tarde:
Maana:

Tomografa, mejor tcnica (Tumores e hiperplasia)
Hipersecresin hipofisiaria: RMN
Produccin ectpica ACTH: Tomografa trax.
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DIAGNSTICO DIFERENCIAL