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Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa
Analgsicos, antiinflamatorios, antipirticos
(inhibidores de ciclooxigenasa)
Opioides
Ricardo Crdenas Fernndez, M.C.
Seccin de Neurofarmacologa y Neurociencias
Instituto de Investigaciones Clnicas Dr. Amrico Negrette

Maracaibo, mayo 2014
Tradicionalmente conocidos como AINES:
antiinflamatorios no eteroideos
(en ingls, NSAIDs: non-steroidal antiinflammatory drugs)

Aunque clsicamente aceptado, el trmino se presta a
confusin:

Comparten caractersticas bsicas (inhibicin de COX),
PERO no todos poseen las mismas propiedades teraputicas,
ni en igual magnitud
Inhibidores de la enzima ciclooxigenasa
(COX)
p.ej., acetaminofen:
algunos textos (Goodman y Gilman) lo consideran parte de
los AINES, otros no (Katzung);
a pesar de inhibir COX, no es antiinflamatorio
Propiedades farmacolgicas
Antiflogosis
Antipiresis
Anti-agregacin
plaquetaria
Analgesia
Inhibicin
COX
Accin
antirreumtica
Antineoplasia?
Antineurodegeneracin?
Katzung, Masters, Trevor. Basic & Clinical Pharmacology, 12th Edition;
Brunton, Chabner, Knollmann. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition
Sntesis de eicosanoides a partir de fosfolpidos de la membrana
Katzung, Masters, Trevor. Basic & Clinical Pharmacology, 12th Edition
Bradicinina
IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-
PGI2, PGE2, LTB4
Substancia P
CGRP
Otros
leucocitos
Estmulo
nocivo
SNC
vasos sanguneos
fibras nociceptivas
Histamina
Complemento
Inflamacin y dolor
Estimulacin axonal
Figure 13 Inflammatory mediators act on specific receptors located at the nociceptor terminals. Artwork by Ian suk, Johns
Hopkins University. Reproduced from Meyer, R. A., Ringkamp, R., Campbell, J. N., and Raja, S. N. 2005. Peripheral
Mechanisms of Cutaneous Nociception
Wall and Melzacks Textbook of Pain, 5 edn. (ed. M. K. S. McMahon), pp. 334. Elsevier.
Vas nociceptivas
ascendentes
1
era
estacin:
asta dorsal de la
mdula espinal
3
era
estacin: corteza
somatosensorial
2
da
estacin: ncleo
ventral posterolateral
del tlamo
Modulacin nociceptiva descendente
PAG: sustancia gris periacueductal
NTS: Ncleo del tracto solitario
PBN: Ncleo parabraquial
DRT: Ncleo dorsoreticular
RVM: bulbo rostroventral
NA: ncleos noradrenrdigos
5-HT: ncleos serotoninrgicos
DRG: ganglio de raz dorsal
PAF: fibras aferentes primarias
PN: neuronas de proyeccin
Vas ascendentes:
transmisin
Vas descendentes:
modulacin
Mark Millan. Progress in Neurobiology 66 (2002) 355474
Fig. 8. Direct prostaglandin effects on release of mediators. Open arrows indicate
transmembrane movements. Full arrows represent positive actions. Broken arrow
represents inhibitory effect. Adenyl. cyclase, adenylyl cyclase; NMDAR, NMDA
receptor; Rel., release; SP, substance P.
H. Vanegas, H.-G. Schaible :Progress in Neurobiology 64 (2001) 327363
Dolor nociceptivo
Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.
Dolor inflamatorio
Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.
Dolor disfuncional
Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.
Dolor neuroptico
Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.
Pirexia

Infeccin,
toxinas microbianas,
mediadores inflamatorios,
reacciones inmunitarias


Monocitos/macrfagos,
clulas endoteliales

Produccin
de calor
Fiebre

Endotelio
hipotalmico

Citoquinas pirgenas
IL-1, IL-6, TNF, IFN
Toxinas
microbianas
Aumento del punto
termorregulatorio

AMPc

PGE
2
circulacin
circulacin
Agregacin plaquetaria
Platelet adhesion and aggregation. GPIa/IIa and GPIb are platelet membrane proteins that bind to collagen and von Willebrand factor (vWF), causing
platelets to adhere to the subendothelium of a damaged blood vessel. PAR1 and PAR4 are protease-activated receptors that respond to thrombin
(IIa); P2Y1 and P2Y12 are receptors for ADP (adenosine diphosphate); when stimulated by agonists, these receptors activate the fibrinogen-binding
protein GPIIb/IIIa and cyclooxygenase-1 (COX-1) to promote platelet aggregation and secretion. Thromboxane A2 (TXA2) is the major product of
COX-1 involved in platelet activation. Prostaglandin I2 (PGI2), synthesized by endothelial cells, inhibits platelet activation.
Artritis reumatoidea
Efecto de las prostaglandinas
sobre la fisiologa renal
Promueven el flujo sanguneo renal
Aumentan la diuresis
Aumentan la excrecin de
sodio y potasio
Inhiben la reabsorcin de agua
inducida por la hormona antidiurtica
Reducen la reabsorcin de cloro
Isoformas de COX
COX-1: constitutiva
Estmago
Rin Sistema nervioso
central
Endotelio/
msculo liso
Adhesin
plaquetaria
Homeostasis
Constitutiva
COX-2
Constitutiva/inducible
Isoformas de COX
Rin Sistema nervioso central
Inducible
(tejidos perifricos)
Inflamacin
Mitognesis
Estmulos nocivos
Citoquinas
Factores de crecimiento
Factores sricos
Endotelio
Fig. 2. Expression of COX-1 and COX-2 mRNA in the lumbar spinal cord of animals sacriced at
various times (in days) after induction of inammation by injection of complete Freunds
adjuvant into one hindpaw, presented as percent in relation to uninjected controls (*P<0.01).
From Beiche et al. (1998a).
H. Vanegas, H.-G. Schaible :Progress in Neurobiology 64 (2001) 327363
Efecto antiinflamatorio
Inhibicin de COX: bloqueo de sntesis de
prostaglandinas, tomboxanos y prostaciclinas
AINES
Katzung, Masters, Trevor. Basic & Clinical Pharmacology, 12th Edition
Efecto analgsico de los AINES
Dolor leve a moderado

Dolor post-operatorio

Dolor crnico
(combinaciones con otros
frmacos)
Dolor en estructuras tegumentarias
(piel, msculos, tendones,
aponeurosis, articulaciones)

Cefaleas, mialgias, artralgias,
odontalgia

Carecen de los efectos indeseables
de los opioides: depresin
respiratoria, dependencia fsica
Efecto analgsico de los AINES
Accin Perifrica:
Tejido afectado (inhiben sntesis de PGS;
accin celular directa)


Accin Central:
Estimulan liberacin de opioides endgenos
Inhiben COX-1 y COX-2 constitutivas en SNC
Efecto analgsico de los AINES
Accin antipirtica
Normalizan el termostato hipotalmico, disminuyen la fiebre
(inhibicin de sntesis de PGE
2
)
Accin antireumtica
Proveen alivio fundamentalmente sintomtico del
dolor y la inflamacin asociados con la enfermedad

No modifican el proceso autoinmune subyacente

Bloquean acciones de bradicinina; inhiben
liberacin de histamina

Estabilizan membranas lisosomales y
permeabilidad capilar

Inhiben migracin de polimorfonucleres
Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2
Prolongacin del tiempo de
sangrado

Aspirina inhibe
irreversiblemente la COX
plaquetaria; a dosis bajas, uso
preventivo en trastornos
tromboemblicos

Agregacin plaquetaria normal
se recupera a los 8 a 11 das
(trombocitognesis)
Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2
Efectos sobre tracto GI

Algunos AINES se administran combinados con el anlogo
sinttico de la PGE
1
, misoprostol
Inhibidores de bomba de protones: reducen manifestaciones
gastrointestinales
Intolerancia y ulceracin
gastrointestinal
Dispepsia, acidez estomacal
Ulceracin
Anorexia
Nuseas
Diarrea
Efectos sobre mucosa gstrica
AINES y funcin renal
Reducen el flujo sanguneo renal

Retencin de agua y sales
(excrecin disminuida de Na+ y Cl+)

Retencin de K+

Favorecen la formacin de edema

Reducen la eficacia de las terapias
Antihipertensivas (IECAS) y de los diurticos
Individuos sanos: efectos de poca relevancia

Significativos en pacientes con flujo sanguneo y filtracin renal
disminuida
Insuficiencia
cardaca congestiva
Cirrosis
heptica
Enfermedad renal
crnica
AINES y funcin renal
En general, no se recomienda el uso de AINES en casos de enfermedad heptica o
renal crnica avanzada, debido a sus efectos farmacodinmicos adversos
Reacciones de hipersensibilidad
(anafilactoides)
Urticaria
generalizada
Asma bronquial/broncoconstriccin
Rinitis vasomotora
Edema larngeo
Angioedema
Hipotensin y shock
Toxicidad por AINES en
sndromes febriles
En nios: utilizar AINES ampliamente probados
(acetaminofen, ibuprofen)

Aspirina en varicela e influenza (nios y adolescentes):
sndrome de Reye (dao heptico severo, infiltracin grasa
heptica, encefalopata de inicio brusco)

Dengue hemorrgico: inhibicin irreversible de la
agregacin plaquetaria por aspirina
AINES y embarazo
Embarazo: uso controlado

Tercer trimestre (especialmente
cerca del parto):

Prolongacin del trabajo de parto
Hemorragia post-parto
Cierre prematuro (intrauterino) del
conducto arterioso en el feto
Atenan efecto de IECAS al inhibir sntesis de PGs: IECAs actan parcialmente previniendo la
degradacin de cininas que estimulan sntesis de PGs (vasodilatadoras y diurticas)

IECAs + AINES: Hiperkalemia: bradicardia que puede conducir a sncope, especialmente en
ancianos y pacientes hipertensos, con diabetes mellitus o enfermedad isqumica cardaca

Corticosteroides e ISRS + AINES: pueden incrementar la frecuencia y/o severidad de
complicaciones GI

Warfarina + AINES: aumento del riesgo de hemorragia, debido a disminucin de agregacin
plaquetaria e interferencia con su metabolismo; evitar consumo concurrente

Warfarina, sulfonilreas o metotrexato: AINES pueden desplazar estas drogas de sus sitios de
unin a protenas plasmticas; ajustar dosis de los frmacos para prevenir toxicidad

Litio: ciertos AINES (incluyendo piroxicam) pueden reducir excrecin renal y conducir a toxicidad;
otros (sulindac) disminuyen niveles sricos del litio
Interacciones farmacolgicas
Dosis mxima diaria recomendada: 4 g
Dosis teraputica usual: efectos adversos GI (dispepsia; enfermedad
ulceropptica)
Dosis ms elevadas: salicilismo (confusin, mareos, nuseas, vmitos,
tinnitus, sordera, vrtigo), reversible al disminuir la dosis; hiperpnea
(estimulacin directa del centro respiratorio en bulbo raqudeo);
intoxicacin moderada crnica

Dosis txicas: alcalosis respiratoria, seguida por acidosis metablica,
depresin respiratoria; cardiotoxicidad e hiperglicemia

Sobredosis de salicilatos: emergencia mdica; requiere hospitalizacin
Salicilatos. Efectos adversos/txicos
dosis-dependientes
Hipersensibilidad

Hepatotoxicidad: acompaada de elevacin de transaminasas; uso
prolongado

Nefrotoxicidad: uso prolongado y excesivo de combinaciones de
AINES que incluyan salicilatos

Prdida de sangre por heces: dependiente de la dosis; cierta
adaptacin mucosa luego de 4-6 semanas de consumo en muchos
pacientes

Diflunisal: menos efectos adversos que aspirina; carece de accin
antipirtica (no atraviesa BHE)
Salicilatos. Efectos adversos/txicos
dosis-dependientes
Acetaminofen/Paracetamol
N-acetil-para-aminofenol
para-acetil-aminofenol

Farmacodinmica
No inhibe agregacin plaquetaria ni prolonga tiempo de sangrado


Inhibe una isoforma de ciclooxigensa que slo se encuentra en el SNC
(variante de empalme de la COX-1; algunos investigadores la
denominan COX-3; existencia en humanos controversial)

Potente analgsico
Escaso efecto antiinflamatorio

Menos efectos colaterales que aspirina (buen sustituto en pacientes
donde el uso de salicilatos est contraindicado)
Usualmente bien tolerado a las dosis teraputicas
recomendadas
Reacciones alrgicas, como urticaria, poco frecuentes
Escasa reaccin cruzada en personas alrgicas a los
salicilatos: sustituto de aspirina
Acetaminofen. Toxicidad y efectos
adversos comunes
Reportes anecdticos de mielotoxicidad: neutropenia,
trombocitopenia y pancitopenia
Sobredosis: efectos adversos agudos ms serios
posteriores a sobredosis de acetaminofen incluyen:
*Necrosis heptica potencialmente fatal
*Necrosis tubular renal y coma hipoglicmico
Acetaminofen. Toxicidad y efectos
adversos comunes
Derivados del cido actico
Indometacina
Inhibe motilidad de polimorfonucleares
Inhibe sntesis de mucopolisacridos
Posible efecto vasoconstrictor directo
Usos: artritis gotosa aguda, espondilitis anquilosante, pericarditis, pleuritis
Muchos efectos adversos: GI, cefalea frontal, mareo, vrtigo


Sulindac
Originalmente considerado nefroprotector

Poliposis adenomatosa familiar, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis
anquilosante, bursitis, tendonitis, artritis gotosa; podra ser til en la
prevencin de ciertos tipos de cncer: mama, colon y prstata

Reacciones adversas: sndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia,
agranulocitosis
Diclofenac
Se acumula en el lquido sinovial de las articulaciones inflamadas (efecto
teraputico mas largo que vida media plasmtica)
Ms potente que indometacina, naproxeno y otros AINES
Usos: tratamiento a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis
anquilosante; dolor musculoesqueltico agudo de diversa etiologa
Selectividad por COX-2 similar a la del celecoxib

Tolmetin
Mejor tolerado que la aspirina
Usos: artritis reumatoide juvenil y osteoartritis
Efectos adversos GI y en SNC (similares a indometacina)

Ketorolac
Excelente analgsico; muy til en dolor post-operatorio (tratamiento mximo de 5
das)
Baja eficacia antiinflamatoria
Efectos adversos GI, SNC, renales; reaccin cruzada con hipersensibilidad a
salicilatos
Derivados del cido actico
Nabumetona
Artritis reumatoide y osteoartritis (qd)
Lesiones en tejidos blandos (tratamiento corto)
Menos efectos adversos que otros frmacos del grupo
Etodolac
Cierta selectividad COX-2; potencialmente menos efectos GI
Util en artritis reumatoide y osteoartritis; dolor moderado a intenso
Derivados del cido actico
Derivados del cido propinico
Mejor tolerados que otros AINES

Potentes inhibidores de la funcin leucocitaria

Ibuprofeno
Dosis altas en el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis;
dosis ms bajas, para otros procesos inflamatorios y dolorosos
Mejor tolerado que aspirina e indometacina (menos efectos GI)

Naproxeno
Mayor eficacia antirreumtica que los otros miembros de este grupo
Artritis reumatoide, artritis juvenil, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
dismenorrea primaria, tendonitis, bursitis, artritis gotosa, dolor agudo de diversa
etiologa
Ketoprofeno
Estabilizador de membranas lisosomales
Antagoniza acciones de bradicinina
Procesos inflamatorios, dolor agudo de diversa naturaleza,
bursitis, artritis gotosa

Flurbiprofeno, fenoprofeno, oxaprozina: propiedades y usos
similares al resto del grupo
Derivados del cido propinico
Acidos enlicos (oxicams)
Vida media larga; 1 o 2 veces al da
Usualmente no selectivos (a excepcin del meloxicam)
Piroxicam
Inhibe activacin de neutrfilos adems de la inhibicin de COX
Inicio tardo de efecto teraputico; uso en osteoartritis y artritis reumatoide; uso
menos extendido en dolor agudo

Meloxicam
Inhibidor preferencial COX-2
Menos efectos gastrointestinales y renales
Uso amplio en artritis reumatoide y osteoartritis

Tenoxicam
Vida media larga (50-72 horas; una dosis diaria)

Oxifenbutazona

Dipirona (Metamizol)

Amplio uso en emergencias

Pueden producir agranulocitosis grave y anemia aplsica con uso
prolongado: no son recomendados como primera eleccin

Efectos a nivel gastrointestinal; riesgo cardiovascular (oxifenbutazona)
Derivados de la pirazolona
Coxibs:
inhibidores selectivos de COX-2
Celecoxib
10-20 veces ms selectivo por COX-2 que por COX-1
Menos efectos gastrointestinales y hemostticos
Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
odontalgias
Asociacin con eventos cardiovasculares y cerebrovasculares,
especialmente en presencia de factores de riesgo

Parecoxib (y su metabolito, Valdecoxib)
Utilidad similar a la de otros inhibidores de COX-2; menos efectos
gastrointestinales que AINES tradicionales
Dolor post-operatorio
Mayor riesgo cardiovascular y trastornos cutneos (sndrome de
Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica txica, eritema multiforme)

Otros coxibs
Etorocoxib, lumiracoxib, rofecoxib
Nimesulide (sulfonanilida)

Inhibidor preferencial COX-2 (selectividad similar a celecoxib)

Inhibidor prominente de polimorfonucleares; disminucin de
produccin de citoquinas, sntesis de enzimas lticas; posible aumento de
sntesis de receptores glucocorticoides

Particularmente til para
Dolor bucal agudo post-quirrgico
Uso en hipersensibilidad alrgica a la aspirina u otros AINES
Eficacia similar con ciertas excepciones: tolmetin poco til en Tx de la
gota; aspirina menos efectiva en Tx de espondilitis anquilosante

Diferencias en base a toxicidad y balance costo/beneficio: efectos
adversos renales y GI del ketorolac limitan su uso; ensayos sugieren que
indometacina y tolmetin son los ms txicos, mientras que salsalato,
aspirina e ibuprofeno son menos txicos (no se incluy a los coxibs en
estos anlisis)

Insuficiencia renal: salicilatos no acetilados son recomendables;
diclofenac y sulindac estn asociados a mayores alteraciones hepticas
funcionales que otros AINES.
Cul frmaco elegir?
Celecoxib, aunque relativamente caro, es probablemente ms seguro en
pacientes con riesgo elevado de hemorragia GI: pero podra estar asociado a
mayor riesgo CV

Celecoxib o un no-selectivo ms omeprazol o misoprostol: apropiados en
pacientes con riesgo elevado de hemorragia GI; balance costo/beneficio es
efectivo

La seleccin de un AINE requiere entonces un balance entre eficacia,
efectividad de costo, seguridad y numerosos factores personales (consumo
concomitante de otros frmacos, comorbilidad, adhesin al tratamiento) de
modo que no existe un mejor AINE para todos los pacientes
Cul frmaco elegir?
Warner et al., 1999, and FitzGerald and Patrono, 2001.
Clasificacin de los AINES
A. Similitud qumica B. Selectividad por isoforma de COX C. Vida media plasmtica
En negro: AINES tradicionales
En rojo: Coxibs
Analgsicos opioides
Analgsicos opioides
Papaver somniferum
(amapola)
Alcaloides del opio
(opiceos)

Opioides sintticos

Pptidos opioides endgenos
Pptidos opioides endgenos
Figure 21-1. Peptide precursors.
POMC, pro-opiomelanocortin; ACTH, adrenocorticotropic hormone; b-LPH, b-
lipotropin. (From Akil et al., 1998.)
Copyright 2006 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.
Receptores opioides

2
Endorfinas

3
Dinorfinas

2
Encefalinas
Protena G
inhibitoria
MAP
kinasas
Fosfolipasa C
Funciones y afinidades de los
subtipos de receptores opioides

Subtipo

Funciones
Afinidad por
pptidos
endgenos

Analgesia espinal y supraespinal; sedacin;
depresin respiratoria; trnsito GI disminuido;
modulacin de liberacin hormonal y de
neurotransmisores
Endorfinas > encefalinas >
dinorfinas

Analgesia espinal y supraespinal; modulacin
de liberacin hormonal y de
neurotransmisores
Encefalinas > endorfinas y
dinorfinas

Analgesia espinal y supraespinal; efectos
psicomimticos; trnsito GI disminuido
Dinorfinas > endorfinas y
encefalinas
Agonistas Opioides
Nombre del Farmaco Agonismo Antagonismo

Morfina

X

Fentanil

X

Sufentanil

X

Metadona

X

Codena

X
Nombre del Farmaco Agonismo Antagonismo

Propoxifeno

X

Oxicodona

X

Meperidina

X

Tramadol
(parcial); inhibe
recaptacin de 5HT y NE
NMDA
(glutamato)
Difenoxilato

X
Loperamida

X
Agonistas Opioides
Agonistas-Antagonistas
Opioides mixtos
Nombre del Frmaco

Agonismo Antagonismo
Buprenorfina
(parcial)
X
Pentazocina
(dbil)
Nalbufina

Nalorfina

Butorfanol

Antagonistas
Opioides
Nombre del
Farmaco

Agonismo Antagonismo
Naloxona
X
, ,
Naltrexona
X
, ,
Sitios de accin de los
analgsicos opioides
Propiedades farmacolgicas de los
analgsicos opioides
Analgesia
Ms efectivos sobre dolor continuo
sostenido que sobre dolor cortante e
intermitente
Eficaces para el dolor de tipo neuroptico
Reducen respuesta sensorial y afectiva al
dolor
Absorcin
Buena absorcin oral; mayor duracin de efecto analgsico
Absorcin adecuada a nivel rectal de algunos opioides (ej.
morfina) (disponibles en supositorios)
Algunos (como morfina) sometidos a metabolismo heptico
de primer paso; slo el 25 % de la dosis oral llega a la
circulacin sistmica
Farmacocintica de los
analgsicos opioides
Farmacocintica de los
analgsicos opioides
Distribucin

Un tercio del opioide se une a protenas plasmticas
Menos lipoflicos: escasamente penetran la barrera hematoenceflica
Ms lipoflicos: codena, herona, buprenorfina y fentanil; buena absorcin
oral, s.c., i.m. y transdrmica; cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica
Usos teraputicos
Analgesia

Dolor en enfermedades terminales y cncer
Dolor post-operatorio
Analgesia obsttrica

Combinaciones con otras drogas

Anfetaminas
o Potencian efectos analgsicos de los opioides
o Reducen efectos sedativos de los opioides.
Antidepresivos
Antihistamnicos
Anticonvulsivantes (carbamazepina y fenitona)
Glucocorticoides
AINES
Usos teraputicos
Efectos secundarios de los
analgsicos opioides
Euforia
Accin sobre receptores (morfina,
codena, meperidina); circuitos
dopaminrgicos de recompensa,
ncleo accumbens

Disforia
Accin sobre receptores
(pentazocina, nalbufina, nalorfina)
Sedacin
Reducen el sentimiento de alarma,
pnico, miedo
Inhibicin directa de neuronas
noradrenrgicas en el locus coeruleus

Alteracin de la temperatura corporal
Uso agudo: desciende ligeramente la
temperatura
Uso crnico: incrementa la temperatura
Efectos secundarios de los
analgsicos opioides
Inhiben, actuando en hipotlamo e hipfisis, la
liberacin de:
CRF, ACTH, -endorfina, GNRH, LH, FSH, Testosterona, Cortisol
Efectos neuroendocrinos
Incrementan la secrecin de prolactina (inhibicin
dopaminrgica local)
Miosis
Altas dosis:
disminucin del
umbral convulsivo
(inhibicin de
neuronas
gabargicas
inhibitorias)
Rigidez
muscular/mioclonos
(inhibicin
dopaminrgica
estriatal)
Efectos secundarios de los
analgsicos opioides
Respiracin
Depresin de centros respiratorios en tallo cerebral ( 2 )
Disminucin de frecuencia respiratoria (3-4 por minuto); respiracin
irregular
Combinacin con depresores generales del SNC: aumenta riesgo de
depresin respiratoria severa
Disminucin del reflejo de la tos: accin directa en bulbo raqudeo
Reducen secreciones bronquiales
Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
-
Efectos secundarios de los
analgsicos opioides
Sistema cardiovascular
A dosis usuales, no tienen mayores
efectos cardiovasculares

Dosis elevadas: hipotensin ortosttica
Vasodilatacin perifrica
Inhibicin de los reflejos baroreceptores
Bradicardia
Piel
Dilatacin de vasos cutneos en cara, cuello y parte superior de trax

Sudoracin y prurito (liberacin local de histamina)
Propiedades farmacolgicas de los
analgsicos opioides
Tracto gastrointestinal
Nuseas, vmitos (estimulacin en bulbo raqudeo)
Estmago, intestino delgado y grueso:
Disminuyen secreciones
Espasmos peridicos
Aumentan tono del esfnter anal
Tolerancia parcial (constipacin crnica)
Tracto biliar
Contrae el esfnter de Oddi
Aumenta la presin en el conducto biliar comn
Clicos biliares
Tracto urinario
Incrementan tono y amplitud de las contracciones
del urter
Aumento en el volumen de la vejiga
Retencin urinaria
Tolerancia a estos efectos
Utero/parto
Prolongan el trabajo de parto:
Relajacin de la musculatura uterina
Reduccin de la cooperacin de la parturienta
Depresin respiratoria del neonato
Propiedades farmacolgicas de los
analgsicos opioides
Tolerancia y dependencia fsica
Tolerancia
Luego de uso prolongado: para lograr el mismo efecto
analgsico (efecto euforizante en uso recreacional)
Necesidad de dosis mayores
Intervalos de dosis ms cortos
Tolerancia y dependencia fsica
Abstinencia

Suspensin brusca (consumo crnico)

Administracin de agonistas/antagonistas
opioides mixtos a individuos bajo tratamiento con
agonistas puros

Administracin de naloxona/naltrexona a
individuos bajo tratamiento con opioides (utilidad
diagnstica)
Sndrome de Abstinencia
Sntomas
Deseo intenso de
consumir la droga
Inquietud e irritabilidad
Sensibilidad incrementada
al dolor (hiperalgesia)
Nuseas
Clicos abdominales;
dolores musculares
Disforia
Isomnio
Ansiedad
Signos
Dilatacin pupilar
Sudoracin
Piloereccin
Taquicardia
Vmito
Diarrea
Incremento en la
presin arterial
Bostezos frecuentes
Fiebre
Toxicidad aguda con opioides
-
Trada clnica
Antagonistas opioides: Naloxona; Naltrexona

Soporte cardiorespiratorio
Depresin
respiratoria
Coma
Miosis intensa
Tratamiento
Analgsicos opioides
Morfina
Opioide prototipo y ms ampliamente usado
Va parenteral en dolores agudos
Efecto analgsico aparece entre 20 30 min por va
i.m. o i.v. y a la hora por v.o.
v.o. en dolor crnico: 75 % de la dosis degradada en
hgado (metabolismo de primer paso)
Analgsicos opioides
Metabolismo heptico; dos metabolitos: morfina-6-glucurnido
(mayor efecto analgsico) y morfina-3-glucurnido (efecto
euforizante)
Duracin de la analgesia: 3 4 horas
Slo 1 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoenceflica;
parte de sus efectos analgsicos son ejercidos en nociceptores
perifricos
Inyecciones epidurales o subaracnoideas de morfinaPreparados de
liberacin prolongada: analgesia de 12 24 horas
Analgsicos opioides
Codena
Buena absorcin oral
Convertido a morfina
Analgsico moderado; combinacin con AINES (aspirina,
acetaminofen, diclofenac) y cafena aumenta su eficacia clnica.
Antitusgeno: combinacin con otros antitusgenos, antihistminicos
y mucolticos-expectorantes.
Duracin de su accin: 2-4 horas
Vida media plasmtica: 2-3 horas
Analgsicos opioides
Oxicodona

Buena absorcin oral
Tratamiento del dolor moderado en combinacin con
AINES
Efecto analgsico aparece entre 10 15 min por va oral
Duracin de la analgesia: 2 4 horas
Analgsicos opioides
Dextrometorfano
Antitusgeno, solo o en combinacin con antihistamnicos, mucolticos-
expectorantes.
Por s solo carece de efecto analgsico
Antagonista dbil NMDA: potencialmente til como adyuvante en el
tratamiento de dolor crnico inflamatorio y neuroptico en combinacin con
analgsicos
No causa adiccin
Analgsicos opioides
Meperidina
Agonista ; menos potente que morfina
Buena absorcin oral; 50% degradado por metabolismo de primer
paso
Menos constipacin y retencin urinaria que otros opioides
Uso en dolor agudo
Evitar uso prolongado: acumulacin de metabolito txico
(normeperidina) produce sndrome de agitacin motora y convulsiones
Analgsicos opioides
Difenoxilato y loperamida
Congneres de la meperidina
Antidiarreicos: reduccin local directa de peristaltismo intestinal; reduccin
de secrecin GI
Poca tolerancia a efectos constipadores
Efectos adversos: dolor abdominal y en casos graves leo paraltico
(loperamida)
Dosis teraputicas: no producen efectos centrales; dosis altas pueden
producir euforia y dependencia (difenoxilato)
Pobre absorcin oral; atraviesan escasamente barrera hemato-enceflica
(loperamida)
Poco hidrosolubles; va parenteral no utilizada
Analgsicos opioides
Fentanil

Agonista opioide sinttico
Ms corta duracin de accin que meperidina
Rigidez muscular a dosis altas (inhibicin dopaminrgica estriatal);
antagonizado por naloxona
til en estados dolorosos severos y anestesia (disminuye
requerimientos de anestsicos voltiles)
Parches transdrmicos de liberacin prolongada: efecto analgsico
de 24-72 horas
Analgsicos opioides
Metadona
Agonista
Eficaz como analgsico v.o. (cualitativamente similar a morfina)
Larga duracin de accin: acumulacin tisular c/administraciones
repetidas
Supresin de larga duracin del sndrome de abstinencia opioide
(morfina y herona)
Liberada lentamente despus de la suspensin de la dosis
Uso en dolor crnico, manejo de sndrome de abstinencia y
dependencia a opioides
Analgsicos opioides
Tramadol
Agonista dbil; inhibe recaptacin de noradrenalina y serotonina;
antagonista NMDA
Efectos analgsicos no son totalmente antagonizados por naloxona
Tratamiento del dolor leve a moderado (eficacia similar a morfina-
meperidina)
Menos efectivo en dolor crnico
Efectos adversos: nusea, vmito, constipacin, sudoracin; menos
depresin respiratoria que morfina
Puede disminuir umbral convulsivo
Sntomas tpicos y atpicos de abstinencia (modificacin de diversos
neurotransmisores)
Antagonistas opioides
Naloxona y naltrexona
Bloqueo preferencial de receptores
Revierten efectos de opioides exgenos; efectos mnimos sobre
sistema endgeno en condiciones normales
Rebote: incremento de la frecuencia respiratoria y riesgo de
arritmias (liberacin de catecolaminas)
Naloxona: duracin de accin corta (1-4 horas)
Naltrexona: v.o.; duracin del efecto puede alcanzar las 24 horas
Antagonistas opioides
Usos clnicos
Tratamiento de la intoxicacin aguda por opioides
(principalmente depresin respiratoria)
Manejo de la constipacin en consumidores crnicos de
opioides
Diagnstico de dependencia a opioides: dosis bajas
subcutneas desencadenan manifestaciones de abstinencia
Tratamiento de sndromes de abuso: incluyendo alcoholismo
Bloqueantes de
canales de Na
Activacin
del sistema
GABAergico
Estimulan
inhibicin
descendente
Inhibicin del
sistema
glutamatergico
Agonistas 2-adrenergicos
Clonidina
Tizanidina
Clonazepam
Polifarmacia en el tratamiento del dolor crnico