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Antibiticos y Quimioterpicos

Antibaterianos








Ctedra de Qumica Medicinal
Facultad de Farmacia y Bioqumica
Universidad de Buenos Aires
Tienen como funcin Inhibir el crecimiento de clulas,
diferentes a las constitutivas del organismo husped, o virus
Compuestos de origen
natural
Compuestos de origen
netamente sinttico
Antibiticos Quimioterpicos
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
Antibiticos y Quimioterpicos
Clasificacin de acuerdo al tipo patgeno que atacan:
Antiprotozoarios.
Antivirales.
Antineoplsicos.
Antibacterianos.
Antifngicos.
Antihelmnticos.
Antimalricos.
Clasificacin de acuerdo a las estructuras o mecanismos que atacan:

Inhibidores de la biosntesis de la pared celular.
Inhibidores de la sntesis proteica.
Inhibidores de la sntesis de cido tetrahidroflico.
Compuestos que actan sobre la membrana plasmtica.
Compuestos que actan sobre cidos nucleicos.
Compuestos que actan sobre la replicacin.
Antimetabolitos de cidos nucleicos.
Otros inhibidores enzimticos.
Inhibidores de la respiracin celular.
Generadores de radicales libres.

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
Inhibidores de la sntesis
de la pared celular
La pared celular bacteriana
gram negativas
gram positivas
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
El esqueleto de la pared celular bacteriana est constituido por un heteropolmero:
Peptidoglicano
El mismo, y las enzimas que intervienen en su sntesis, son una caracterstica general de todas las
eubacterias. Las arqueobacterias no poseen peptidoglicano.
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
Fase 1: Sntesis de precursores:
NAM, NAG y peptido
Fase 2: Ensamble y unin
al bactoprenol
Fase 3: Translocacin del monmero y
transglucosidacin con la cadena
naciente de peptidoglicano
UDP-NAG
PEP
Fosfomicina
-
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
Fase 4: Entrecruzamiento del
peptidoglicano. Transpeptidacin.
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
Inhibidores de la sntesis de la pared celular
Antibiticos betalactmicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenems,
Monobactamas.


Antibitico antimetabolito de la D-alanina: Cicloserina.


Antibitico inhibidor de la reaccin de transglucosidacin: Vancomicina.

Antibitico inhibidor de la condensacin reductora del UDP-NAG con el PEP
para dar UDP-NAM: Fosfomicina.


Antibitico inhibidor de la reentrada del undecaprenil-P en el ciclo biosinttico
del PG (bactoprenol): Bacitracina A.


NAG = N-acetilglucosamina, PEP = Fosfoenolpiruvato, NAM = N-acetilmurmico

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
CH
3
O
P
HO
HO
O
CH
2
OH
O
O
P
O
HO
HO
H
2
N
CH
C
CH
3
OH
O
H
2
N
O
NH
O
cido Fosfoenolpiruvico Fosfomicina
D-Alanina Cicloserina
Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos
N
S
O
CH
3
CH
3
NH
COOH
O
HN
O
HN
OH
O
O
O
OH
OH
OH
O
NH
2
OH O
HN
O
H
2
N
O
HN
O
O
HN
OH
OH
OH
N
H
O
HN
O
HO
Cl
O
HO
O
Cl
NH
2
N
S
O
NH
O NH
HO
O
O
H
N
O
N
H
HN
O
H
2
N
O
H
N
O
OH
O
NH
O
N
H
N
NH
O
NH
O
N
H
O
H
2
N
HN
O
Vancomicina
Penicilina
Bacitracina A
Antibiticos betalactmicos
Aztreonm Monobactam
cido clavulnico Clavm
Moxalactam Oxacefn
Tienamicina Carbapenem
Cefalosporina C Cefn
Penicilina G Penm
Ejemplo Ncleo estructural
N
S
O
NH
O
N
O
O
N
O
N
O
S
N
O
O
Antibiticos betalactmicos
Todos los antibioticos betalactamicos son bactericidas sobre bacterias en crecimiento.

Inhiben irreversiblemente el sistema enzimtico implicado en la reaccin de transpeptidacin.
(transpeptidasa o PBP)

Procesos que promueven:

Acumulacin de precursores del PG, sin ensamblar.

Activacin de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que hidrilozan el PG maduro.
No letal. Eliminan la D-ala terminal del
pentapptido (maduracin PG).
PBP 4, PBP 5, PBP 6
Filamentacin y muerte. Formacin del septo transversal. PBP 3
La clula se redondea y
muere.
Condiciona la forma de la clula. PBP 2
Lisis rpida. Elongacin del cilindro celular. PBP 1a y PBP 1b
Accin penicilina Funcin Enzima
Antibiticos betalactmicos
Las penicilinas tienen la capacidad de ingresar al sitio activo o en un sitio alosterico
de las PBP por su similitud con el dipeptido D-ala-D-ala.

El anillo de betalactama Tiene una reactividad particular como pro-acilante en ciertas
condiciones: dentro de la PBP acila irreversiblemente la misma y queda inactivada.

Las betalactamasas (degradan penicilinas), a diferencia de las transpeptidasas,
pueden regenerarse.
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
X
Resonancia
impedida por la geometra
R
O
R
O
Antibiticos betalactmicos
Antibiticos betalactmicos
Similitud de una penicilina con el dipeptido D-ala-D-ala comparado por superposicin
Penicilina
D-ala-D-ala
Antibiticos betalactmicos
Antibiticos betalactmicos
Inhibicin por reaccin en sitio activo
Inhibicin por reaccin en sitio alostrico
Antibiticos betalactmicos
El grupo comn a todas las penicilinas es el cido 6-aminopenicilnico (6-APA).

Es producida por hongos del gnero Penicillium principalmente.
Las distintas penicilinas se pueden obtener por dos mtodos:
Uno de biotecnolgico y otro qumico.

Mtodo biotecnolgico: Consta de agregar en el medio de cultivo los precursores que
den productos de acilacin adecuados.

Mtodo qumico: Se prepara acilando directamente el 6-amino libre del cido 6-
aminopenicilnico. Para eso se requiere del cido 6-APA:

Va de fermentacin: cultivando el hongo en medio carente de cidos grasos

Va qumica: Partiendo de penicilina G y digirindola con amidasas especficas que
producen el 6-APA.
N
S
O
CH
3
CH
3
NH
2
COOH
Cambio de H por un distintos
restos acilos = distintas
penicilinas.
Antibiticos betalactmicos
Va biotecnolgica
Amidasas
N
S
O
CH
3
CH
3
H
2
N
COOH
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
C
R
O
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
C
R
O
R-Acilante
6-APA
Va qumica
Fermentacin
Antibiticos betalactmicos - PENICILINAS
Primer penicilina: Es la penicilina-G (bencilpenicilina), en la que el radical acilo es el
grupo fenilactico. Esta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes:

Tiene un espectro estrecho (solo Gram +).
Es sensible a cidos, por lo que no puede ser administrada va oral.
Es susceptible a b-lactamasas producidas por muchas bacterias.
Se elimina rpidamente por la orina.
En algunos individuos puede provocar respuestas de hipersensibilidad.
Farmacomodulacin de Penicilinas
Soluciona limitaciones:

1) Qumicas
2) Farmacocinticas
3) Farmacolgicas
N
S
O
CH
3
CH
3
NH
COOH
O
Penicilina G (Bencilpenicilina)
Antibiticos betalactmicos Limitaciones Qumicas
Antibiticos betalactmicos - Farmacomodulacin
N
S
O
CH
3
CH
3
H
2
N
COOH
H
Penicilinas resistentes al medio cido
Penicilinas con espectro ampliado
Penicilinas resistentes a betalactamasas
Sales de liberacin sostenida (parenterales).
Sal procanica con efecto anestsico adicional.
Profrmacos que mejoran absorcin GI.
Anillo de betalactama esencial
para la actividad. Debe estar
acompaado del anillo de
tiazolidina para tener reactividad
adecuada.
Grupo amido: determina
propiedades
farmacodinmicas y de
resistencia qumicas
Grupo carboxilo requerido para
la actividad. Profrmacos del
carboxilo determina
propiedades farmacocinticas.
Cambio por OCH
3
aumenta
resistencia a betalactamasas pero
reduce su espectro hacia los
microorganismos Gram +
Penicilinas resistentes al medio cido
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
R
X
X: sustituyente atractor de electrones.

Ejemplos: NH2, OH, Halgeno, Carboxilo.
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
O
Fenoximetilpenicilina
(Penicilina V)
Penicilinas resistentes al medio cido
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
H
2
N
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
H
2
N
OH
Ampicilina
Amoxicilina
La introduccin del grupo amino en posicin alfa al carbonilo de la cadena lateral genera una
molcula con carcter anfotrico que como consecuencia se encuentra como zwitterin,
disminuyendo la absorcin intestinal. Esto se resuelve enmascarando uno de los dos grupos
implicados.
Penicilinas de amplio espectro
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
H
2
N
OH
La presencia del grupo amino en posicin alfa, aumenta
la hidrofilia de la molecula sin aumentar demasiado el
tamao de la misma permitiendo de esta manera el
pasaje del frmaco a traves de los poros hidroflicos
presentes en la membrana externa de los
microorganismos Gram ampliando el espectro.
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
HN
N
O
HN
O
O
La presencia del grupo uredo en posicin alfa, si
bien no aumenta mucho la estabilidad en medio
cido, amplia el espectro de accin hacia
pseudomonas.
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
R
C
HO
O
Carboxipenicilinas: Su espectro es similar al de la
ampicilina, pero con actividad frente a
Pseudomonas aeruginosa.
Penicilinas resistentes a -lactamasas
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
R
O
R = Grupos voluminosos.
La introduccin de grupos voluminosos en la cadena lateral protegen al anillo de betalactama de
la accin de las betalactamasas.

En un caso particular cuando el resto es un isooxazolilo adems le confiere estabilidad en medio
cido.

La consecuencia negativa de estos compuestos es disminuir su actividad.
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
OCH
3
S
NaOOC
6-Metoxipenicilinas:
Aumenta la resistencia a las -lactamasas,
Disminuye la actividad frente a gram +.
Penicilinas resistentes a -lactamasas
Penicilinas resistentes a -lactamasas
N
S
O
CH
3
CH
3
H
N
COOH
O
O
N
Cl
F
CH
3
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
H
2
N
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
COOH
O
H
3
CO
OCH
3
Meticilina
Naftilpenicilina
Flucloxacilina
Penicilinas: profrmacos y sales
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
O
H
2
N
O
O
CH
2
O
C
O
H
3
C
H
3
C
CH
3
Pivampicilina: pivaloil ester
de la ampicilina
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
O
N
COOH
H
2
C
Metampicilina: formiimida de
la ampicilina
Penicilinas: profrmacos y sales
N
S
O
CH
3
CH
3
NH
R
O
COO
NH
2
NH
2
2
Penicilina benzatnica
N
S
O
CH
3
CH
3
HN
R
O
COO
O
H
2
N
O
NH
Penicilina procanica
Las sales de bases orgnicas de las penicilinas dan compuestos lipfilos que prolongan la
duracin de accin por liberacin sostenida cuando se administra por va IM.

Las sales de bases inorgnicas de hidrlisis alcalina dan compuestos muy hidrosolubles.
Inhibidores de -lactamasas - Penem y Clavam
N
S
O
CH
3
CH
3
COOH
O
O
Sulbactam (derivado del penem)
N
O
O
COOH
OH
Acido clavulnico (derivado del clavam)
Tienen baja afinidad por las PBP transpeptidasas a cambio de una mayor afinidad por
las -lactamasas.

Inhiben irreversiblemente a la enzima -lactamasa inactivndola.
Se utilizan en combinacin con penicilinas sensibles a b-lactamasas.
Inhibidores de -lactamasas - Penem y Clavam
Antibiticos betalactmicos - Derivados del Cefm
Primer cefalosporina: Cefalosporina C

Desventajas

Baja absorcin por va oral (muy polar)
Corta vida media
Menor potencia

Ventajas

Espectro mas amplio que las penicilinas
Menos alergenicidad
Mayor resistencia al medio cido y b-lactamasas
Farmacomodulacin de
cefalosporinas

Soluciona limitaciones.
N
O
HN
S
OCOCH
3
COOH
O
NH
2
O
HO
H
H
Posicin 7, cambio por distintos
restos: Voluminosos y atractores
de electrones en posicin a la
amida.
Introduccin de sustituyentes en 7
: Cefamicinas
Distintos restos: Normalmente
metilos o cloro.
Se obtienen profrmacos.
Clasificacin de las cefalosporinas
Posicin 7 y 3
modificadas. Tambin en
a la funcin amida se
sustituye por una funcin
oximina.

Posicin 7 modificada:
a la funcin amida se
sustituye por una funcin
oximina.

Posicin 7 y 3
modificadas.
Posicin 7 y 3
modificada.
Cambio realizado
Cefepime Mayor duracin de accin.
Mayor efecto antibitico.
4
Cefotaxima Resistentes a b-
lactamasas, mayor
potencia a gram -
3
Cefaclor Activos a gram + y
algunos gram -
2
Cefalotina, Cefalexina. Solo activos a gram + 1
Ejemplos Caractersticas Generacin
Cefalosporinas, modificadas en posicin 7
N
O
H
N
S
OCOCH
3
COOH
H
O
S
Cefalotina (1 generacin)
N
O
H
N
S
OCOCH
3
COOH
H
S
O
N
La introduccin de grupos voluminosos en posicin 7 aumenta la resistencia a b-lactamasas pero
disminuye la actividad. La introduccin de grupos atractores en posicin alfa a la amida aumenta la
resistencia al medio cido.
Cefapirina (1 generacin)
Cefalosporinas, modificadas en posicin 7 y 3
N
O
H
N
S
CH
3
COOH
H
O
NH
2
HO
Cefadroxilo (2 generacin): Derivados del
3-metilo y 3-cloro aumentan la absorcin
oral.
N
O
H
N
S
COOH
H
O
N
H
3
CO
N
S
H
2
N
S
N
NH
N
CH
3
O
O
Ceftriaxona (3 generacin): Uso
parenteral.
La posicin 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad
por va oral, siempre que encuentren acompaados de un grupos atractor de electrones en
posicin alfa a la amida.
Cefalosporinas, modificadas en posicin 7
Cefoxitina: Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el
espectros hacia gram (-).
N
O
HN
S
COOH
O
OCH
3
O NH
2
O
S
La presencia del grupo carbamoiloxi disminuye la
velocidad de hidrlisis y por lo tanto la
inactivacin.
Cefalosporinas, oximino cefalosporinas.
Cefepime (4 generacin)

Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia
gram (-)

Mayor duracin de accin. Mayor efecto antibitico.

Como poseen carga fija no pueden ser utilizadas por va oral.
N
O
H
N
S
COOH
H
O
N
H
3
CO
N
S
H
2
N
N
H
3
C
Antibiticos betalactmicos - Derivados del monobactam
R1: Los mismos requerimientos que para penicilinas.

R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas.

R3: Corresponde a un grupo sulfnico. Tambin pueden ser
carboxilos.

R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustitudo.
N
O
HN
R
2
R
3
R
1 R
4
N
O
HN
H
S
O
O
OH
CH
3
O
N O
H
3
C
C
H
3
C
O
OH
N
S
NH
2
Aztreonam
Antibiticos betalactmicos - Derivados del carbapenem
Son anlogos de la penicilina.

Baja absorcin oral.

Amplio espectro de accin.

Resistente a betalactamasas.

Es inactivado por la ECA (dipeptidasa renal). Se lo administra concomitantemente con un
inhibidor de sta enzima para aumentar el tiempo de vida media: Cilastatina.

Se postula que el mecanismo de accin es distinto al de las otros betalactmicos.
Tienamicina
Imipenem
Profrmaco, con menos toxicidad y
mayor estabilidad.
Meropenem
Introduccin del grupo
voluminosos aumenta resistencia
a la dipeptidasa renal.
N
O
S
COOH
OH
H
3
C
H
H
NH
2
N
O
S
COOH
OH
H
3
C
H
H
NH
NH
N
O
S
COOH
OH
H
3
C
H
H
NH
N
O
CH
3
CH
3