PROCESAMIENTO Y PRESENTACIN

DE ANTGENOS A LINFOCITOS T
Dr. Manzur Hassanhi
RECONOCIMIENTO DE ANTGENOS II
Introduccin
Linfocitos T rol central en todas las
respuestas inmunes adaptativas
Inmunidad celular
Inmunidad humoral LT CD4
+
estimulan la
proliferacin y diferenciacin de linfocitos B
LT reconocen fragmentos peptdicos
derivados de Ags proteicos unidos a MHC
Clulas que presentan complejos MCH-
pptidos clulas presentadoras de
antgenos (APC)
Propiedades de antgenos
reconocidos por linfocitos T
Reconocen slo pptidos
LT son especficos para secuencias Aa
LT reconocen y responden frente a Ags
peptdicos extraos slo cuando estn
unidos a superficie de APC (MHC)
Restriccin MHC propio
LT CD4
+
/MHC II - LT CD8
+
/MHC I
Presentacin de antgenos
proteicos a linfocitos T CD4
+
LT helper CD4
+
controlan casi toda las
respuestas inmunes contra Ags proteicos
Inmunidad celular y humoral
Slo las clulas que expresan MHC II sirven
de APC para LT CD4
+
Caractersticas APC para LT CD4
+

Capacidad de procesar antgenos endocitados
Expresin de molculas MHC II
La mayor parte clulas son capaces de
procesar Ags endocitados, pero slo pocas
expresan MHC II APC profesionales
Clulas dendrticas
Presentes en rganos linfoides, epitelios de
piel, tracto respiratorio y gastrointestinal,
rganos parenquimatosos
Clulas dendrticas inmaduras se localizan en
epitelios puertas de entrada
microorganismos
Capturan antgenos proteicos microbianos y los
transportan a ganglios regionales
Maduran durante migracin a ganglio APC
muy eficientes
Estimulacin de linfocitos T naive
Macrfagos
Rol importante en presentacin de Ags
derivados de microorganismos fagocitados
Bacterias, parsitos
Linfocitos T efectores reconocen Ags
presentados por macrfagos en fase efectora
de la inmunidad celular
Activan macrfagos para la destruccin de los
microorganismos fagocitados
Linfocitos B
Usan receptor antignico para unir e
internalizar Ags proteicos solubles
Presentan pptidos derivados de estos
Ags a linfocitos T helper
Esencial para la produccin de
anticuerpos dependiente de linfocitos T
Otras APC de linfocitos T CD4
+
Clulas endoteliales vasculares
expresan MHC II y pueden presentar
Ags a linfocitos T circulantes
Clulas endoteliales en injertos
Clulas epiteliales tmicas expresan
MHC II
Rol en maduracin linfocitos T
Captura y presentacin de
antgenos proteicos in vivo
Respuestas LT CD4
+
se inician en rganos linfticos
perifricos Ags son transportados desde puertas
de entrada
Puertas de entrada microorganismos
Piel, epitelio tracto respiratorio y gastrointestinal
Microorganismos pueden ser producidos en cualquier tejido
Piel y rganos parenquimatosos tienen red de
capilares linfticos drenan linfa a ganglios
Linfa muestreo antgenos solubles y particulados
Ganglios filtros de linfa
Bazo muestreo de antgenos que circulan en la sangre
Captura y presentacin de
antgenos proteicos in vivo
Clulas dendrticas inmaduras capturan
antgenos proteicos y los transportan a los
ganglios de drenaje
Entrada microorganismos tambin estimula
reacciones de inmunidad innata citoquinas
inflamatorias, activacin clulas dendrticas
Clulas dendrticas activadas pierden
adhesin a epitelios CCR7
Maduracin clulas dendrticas durante
migracin a ganglio
Captura y presentacin de
antgenos proteicos in vivo
Ags tambin pueden ser transportados al
ganglio en forma soluble
Linfa filtra por ganglio Ags captados por APC
Fase efectora respuestas de LT CD4
+

linfocitos previamente activados/de memoria
pueden reconocer Ags en tejidos no linfoides
Eliminacin Ags en cualquier tejido
LT activados migran a sitios perifricos de
inflamacin o infeccin
Presentacin de antgenos
proteicos a linfocitos T CD8
+
Todas las clulas nucleadas pueden presentar
pptidos asociados a MHC I a LT CD8
+
Pptidos presentes en citoplasma
frecuentemente sintetizados en la clula
LT CD8
+
diferenciados pueden reconocer
pptidos y destruir cualquier clula que
exprese antgenos
CTL
Procesamiento antgenos
Conversin antgenos proteicos en pptidos
Ags derivados del citosol o espacio extracelular
Asociacin pptidos con molculas MHC
Vas de procesamiento Ags son diferentes
Ags proteicos en vesculas de APC pptidos
asociados a MHC II
Ags proteicos en citosol pptidos asociados
a MHC I
Procesamiento antgenos para
presentacin asociada a MHC II
Captacin protenas extracelulares vesculas de APC
Endosomas, fagosomas, lisosomas secundarios
Procesamiento de protenas 10 30 Aa
Biosntesis y transporte MHC II a endosomas
Molculas MHC II sntesis en RE
MIIC
Asociacin de pptidos procesados con molculas
MHC II en vesculas complejos MHC II - pptido
Expresin de complejos MHC II pptido en
superficie APC
MHC II presentan pptidos propios y extraos
Procesamiento antgenos para
presentacin asociada a MHC I
Produccin de antgenos en el citosol
Ags extraos, protenas celulares normales
Proteasoma 6 30 Aa
Transporte de pptidos desde el citosol al RE
Molculas MHC I en RE Transportador
asociado al procesamiento de antgenos (TAP)
Ensamblaje de complejos MHC I pptidos
en el RE
Expresin en superficie de MHC I pptido
Molculas MHC I asociadas a pptido son estables
Presentacin pptidos a linfocitos T CD8
+

Importancia de la presentacin
de antgenos asociados a MHC
Vigilancia linfocitos T para antgenos extraos
Vas MHC I y II muestrean protenas para presentacin a LT
Mayor parte son protenas propias
Naturaleza de respuestas de linfocitos T
MHC I II determina subtipo LT que respond
Inmunogenicidad de antgenos proteicos
Molculas MHC determinan la inmunogenicidad de los pptidos
Epitopes ms inmunognicos de protenas complejas se unen con
mayor avidez a molculas MHC epitopes inmunodominantes
Expresin de determinados alelos MHC II determina la capacidad
del individuo para responder a antgenos particulares
Vigilancia linfocitos T para antgenos extraos
Naturaleza respuestas de linfocitos T
Inmunogenicidad de antgenos proteicos
RECEPTORES ANTIGNICOS Y
MOLCULAS ACCESORIAS DE
LINFOCITOS T
Dr.Manzur Hassanhi
Introduccin
Inicio respuesta LT requiere:
Reconocimiento especfico del antgeno
Adhesin estable de LT a APC
Transduccin de seales de activacin a los linfocitos T
Linfocitos T tienen doble especificidad MHC + pptido
Receptor que reconoce complejos MHC pptido TCR
Seales de activacin son transducidas por protenas no
polimrficas unidas al TCR CD3 y z
Molculas accesorias transduccin de seales, adhesin
No reconocen antgenos
TCR ab
Distribucin clonal, polimrfico
Estructura cadena a + cadena b
Dominio variable (V) N-terminal
Dominio constante (C)
Regin transmembrana y citoplasmtica
Dominios V de cadenas a y b tienen regiones CDR
Forman sitio de reconocimiento antgenos
CDR4 de cadena b no participa en reconocimiento antgenos
sitio de unin para superantgenos
Regiones C de cadenas a y b
Bisagra
Regiones transmembrana interaccin con CD3 y z
Regiones citoplasmticas no transducen seales
CD3 y z
Asociadas no covalentemente con TCRab
Reconocimiento Ags por TCR transduccin
de seales que llevan a activacin linfocito T
Idnticas en todos los linfocitos T
Sin rol en reconocimiento de antgenos
Nexo entre reconocimiento antignico por
TCR y eventos bioqumicos que llevan a la
activacin funcional de los linfocitos T
Activacin en cascada de enzimas cambios
en expresin gnica de linfocitos T
TCR complex
TCR gd
Expresado por pequeo porcentaje de LT (5%)
Cadenas g y d, CD3 y z, CD4-, CD8-
Abundantes en tejidos epiteliales en algunas especies
Funciones linfocitos Tgd ???
No reconocen antgenos asociados a MHC
Lpidos, aminas y molculas pequeas presentadas por
molculas MHC I like micobacterias y otros
microorganismos
Protenas y antgenos no proteicos sin procesamiento
TCRgd diversidad limitada
Hiptesis linfocitos Tgd reconocen antgenos
encontrados frecuentemente en epitelios
Molculas accesorias de LT
No pertenecen al TCR complex
Ligandos en otras clulas y en matriz extracelular
No polimrficas no participan reconocimiento Ag
Transduccin seales importantes en la regulacin de
las respuestas funcionales
Unin a ligandos en APC aumenta fuerza unin LT
APC
Unin a clulas endoteliales y protenas de matriz
extracelular homing y la retencin LT en tejidos
Marcadores superficie celular identificacin LT

Molcula Expresin celular Ligando
Rol en activacin LT
Adhesin Sealizacin
CD4 Linfocitos T restringidos por MHC II MHC clase II
+
CD8 Linfocitos T restringidos por MHC I MHC clase I
+
CD28 >90% LT CD4
+
, ~ 50% LT CD8
+
B7-1, B7-2
- +
CTLA-4 Linfocitos T activados B7-1, B7-2
- +
CD45R Leucocitos Desconocido
- +
CD2 >90% linfocitos T, clulas NK LFA-3
+ +
LFA-1 Leucocitos, plaquetas ICAM-1,2,3
+
L-selectina Leucocitos CHO en HEV
+ -
CD44 Linfocitos, granulocitos Protenas matriz
+
Principales molculas accesorias
de linfocitos T
CD4 y CD8
Correceptores de linfocitos T transduccin seales
Unin a regiones no polimrficas de molculas MHC
LTab sangre y tejs linfoides 65% CD4
+
, 35% CD8
+
Unin selectiva CD4-MHC II y CD8-MHC I
CD4 LT, timocitos, fagocitos mononucleares,
algunas clulas dendrticas
Unin a dominio no polimrfico b2 MHC II
CD8 linfocitos T
Unin a dominio no polimrfico a3 MHC I
Funciones CD4 y CD8
LT CD4
+
clulas helper productoras de citoquinas
Defensa contra microorganismos extracelulares
MHC II antgenos proteicos extracelulares
LT CD8
+
citolticos
Erradicacin infecciones por microorganismos intracelulares
MHC I antgenos proteicos citoslicos
Algunos linfocitos T CD4
+
funcionan como CTL, pero
tienen restriccin MHC II
Expresin CD4 CD8 determina la restriccin MHC
de los linfocitos T, no su capacidad funcional
CD28 y CTLA-4
Regulan activacin de linfocitos T
LT naive 2 seales extracelulares activacin
B7 coestimuladores mejor definidos de LT
En APC profesionales
CD28 principal receptor para 2 seal activacin
Promueve proliferacin y diferenciacin LT
CTLA-4 LT CD4
+
y CD8
+
recientemente activados
Inhibe activacin de linfocitos T
Involucrado en finalizacin respuestas de LT
No se sabe cmo el LT es capaz de enviar seales
opuestas al reconocer el mismo ligando
Otras molculas accesorias:
CD45 y CD2
CD45 antgeno leucocitario comn
Rol en la activacin de linfocitos T??
Diferentes formas en leucocitos inmaduros
y maduros CD45RA CD45RO
CD2 presente en >90% LT maduros
Adhesin intercelular
Transduccin seales colaboracin con
seales TCR
Molculas de adhesin de
linfocitos T
Rol importante en
Interacciones de linfocitos T con APC
Migracin linfocitos T a sitios de
inflamacin o infeccin
Principales molculas de adhesin de LT
Integrinas
Selectinas
CD44
Integrinas
Familia de protenas expresadas en leucocitos
Adhesin a APC, clulas endoteliales y protts matriz
Capacidad unin a protenas de matriz extracelular
retencin de LT estimulados por Ag en rganos linfoides y
tejidos perifricos de infeccin
Muchas fx dependientes de adhesin de LT
Estimulacin LT helper por Ag y APC
Destruccin clulas blanco por CTL
Adhesin linfocitaria a endotelio
Fx transduccin de seales de activacin en LT ????
Selectinas y sus ligandos
Selectinas protenas de unin a CHO
En leucocitos, plaquetas y clulas endoteliales
Regulan migracin de leucocitos a diferentes tejidos
L selectina altos niveles por LT naive
Media la migracin de LT naive a ganglios linfticos
E selectina y P selectina
Cls endoteliales activadas por citoquinas en inflamacin
LT expresa ligandos para E y P selectinas
Interacciones importantes para la migracin LT efectores y
de memoria a sitios de inflamacin

Molculas efectoras de
linfocitos T
Involucradas en funciones efectoras y regulacin
CD40L importante en muchas fx efectoras de LTh
LT activados
Unin a CD40 de LB, macrfagos, clulas dendrticas y
endoteliales activacin de estas clulas
Fas-ligando (FasL) LT activados
Unin a Fas apoptosis
Importante en eliminacin de LT estimulados por Ag
Mecanismo destruccin de clulas blanco por CTL
Citoquinas y receptores de citoquinas
Factores de crecimiento y diferenciacin LT y otras clulas