DOSIS RESPUESTA

Dr.AM Rosario Borrego

La correspondencia
entre la cantidad de
txico y la magnitud del
efecto es lo que se
conoce como la
relacin dosis-efecto
o dosis-respuesta
Curvas Dosis-Respuesta
La curva dosis-efecto se construye graficando en
las ordenadas los Efectos (E) causados en el
organismo expuesto a una sustancia qumica y
en las absisas las Dosis (D) a las que fue
expuesto.
Tipos de Efectos txicos
Efecto txico gradual:
Efecto txico cuntico:
Aumenta de forma progresiva
con el incremento de la dosis
hasta llegar a una dosis
(Dmax) en la que se obtiene
un efecto mximo (Emax)
La representacin grfica
ideal: hiprbole
La representacin grfica
real: curva sigmoidea (una
recta en escala
semilogartmica) debido a
una regin de
homeostasis (resistencia,
reparacin, etc.) a bajas
dosis.

Efecto txico gradual:
Hormesis
(hormetinas):
Presentacin de
efectos beneficiosos a
dosis bajas y
adversos a dosis altas
Efecto txico
cuntico:
Produce respuestas de
todo o nada que se
representan en funcin
del % de individuos de la
poblacin total
(frecuencia) que
manifiesta el efecto
para una dosis dada.
LETALIDAD
Estudio de la Curva
La curva debe pasar por el origen (valor de
cero cuando la dosis es cero) a valores muy
bajos de la dosis, la curva es horizontal

Es la representacin grfica que expresa la relacin entre la
dosis administrada y la respuesta obtenida. La representacin
puede ser lineal o semilogartmica.
Regin NOAEL (No Observed Adverse Effects
Level): la regin de la curva donde los efectos no
son medibles (clculo de ndices de toxicidad)
NOAEL (Non Observed Adverse Effects Level)
es el nivel de exposicin experimental que
representa el mximo nivel probado al
cual no se observan efectos txicos.
LOAEL (lowest observed adverse effect level)
El nivel experimental ms bajo, en el estudio
crtico , en el que se observa que se produce el
efecto adverso


- regin lineal: la pendiente de la curva crece con
la dosis, hasta que se llega a una pendiente
mxima (la respuesta es directamente
proporcional a la dosis). Aproximadamente del
16 al 84% de la respuesta mxima
- A dosis mayores la pendiente empieza a
decrecer hasta que la curva se vuelve asinttica a
un valor mximo de la respuesta (Emax y
Dmax)

Parmetros toxicolgicos
DE50 (CE50) (Dosis Efectiva, nivel 50%).
Para representar las curvas dosis-efecto por un
nmero se suele utilizar la dosis que produce
una respuesta igual a la mitad de Emax: DE50.
efectos graduales: la DE50 es la dosis que
produce una respuesta igual a la mitad de
la respuesta mxima.
efectos cunticos: la DE50 es la dosis que
produce una respuesta determinada en el
50% de la poblacin.
DL50 (CL50)(Dosis Letal, nivel 50%).es la dosis
a la cual el 50% de la poblacin que recibe esa
dosis muere


Potencia vs. Eficacia
La Potencia hace referencia al rango de dosis
dentro del cual una sustancia produce
respuestas crecientes. La curva del txico (o
droga) ms potente aparece ms cercana al
origen. La potencia de un droga est
influenciada por factores tales como la
absorcin, el metabolismo, etc.
La eficacia es una medida de la capacidad
intrnseca de la droga para producir un efecto.
Est relacionada a una accin ms fundamental
de la droga. Se estima midiendo la altura
mxima de la curva dosis-respuesta (Emax)

INDICES DE TOXICIDAD
Los ndices de toxicidad son los parmetros
toxicolgicos que se utilizan en la evaluacin de
riesgos y se obtienen de los estudios de dosis-
respuesta.
Los valores de estos parmetros son los que se
comparan con las dosis suministradas que se
estiman en los estudios de exposicin a txicos
ambientales.
La mayora de los valores publicados de los ndices
de toxicidad se calcularon en base a efectos
observados experimentalmente en exposiciones
controladas de animales de laboratorio.
Concepto de tolerancia
Existe un nivel de dosis suministrada (Dosis
umbral) en el que el organismo puede tolerar la
exposicin sin manifestar ningn dao (para
poblaciones sensibles)
Dosis de Referencia (DdR) (RfD)
Es el nivel de exposicin diaria que no
produce un riesgo apreciable de dao en
poblaciones humanas, incluyendo las
subpoblaciones sensibles
La DdR se calcula en base al NOAEL o al
LOAEL.
El primer paso es obtener el valor de NOAEL de
la sustancia para la va de exposicin, tipo de
efecto y perodo de exposicin. Si no se ha
determinado el NOAEL se usa el LOAEL. Se
calculan diferentes DdR dependiendo de la va
de entrada del txico, perodo de exposicin
evaluado y de tipo de efecto agudo observado.
La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL
aplicando una serie de Factores de
Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador
(FM).
Para calcular la DdR se divide el NOAEL (o
LOAEL) por el producto de todos los FIs y
FM.
DdR = NOAEL / FIs x FM
Donde FIs es el producto de todos los FI,
FM es el factor modificador
los FI representan incertidumbres
inherentes a la extrapolacin de los datos
experimentales disponibles.
Las bases para la aplicacin de los
FI son:

Se usa un FI de 10 para tomar
en cuenta las diferencias
interespecies entre el hombre
y los animales de estudio
cuando el NOAEL se obtuvo de
experimentos con animales.

Se usa un FI de 10 para tomar
en cuenta la variabilidad en la
poblacin general. Tiene por
objeto proteger a las
subpoblaciones ms sensibles
(nios, ancianos)

- Se usa un FI de 10 cuando el
NOAEL se obtuvo de un
estudio subcrnico y se desea
estimar la DdRc

- Se usa un FI de 10 cuando se
usa el LOAEL en lugar del
NOAEL. Este factor intenta
considerar la incertidumbre
asociada con la extrapolacin
de LOAEL a NOAEL

El FM se aplica: entre 0 y 10 para reflejar
una evaluacin cualitativa profesional de
las incertidumbres adicionales en el
estudio crtico y en la base de datos que no se
hayan mencionado entre los FI precedentes. El
valor normal del FM es 1.