Perspectiva Histrica

Virus
A
B
No A
No B
E

C

Otros
F, G..
Entricas
Sricas
Entricas
Parenteral
D


> 2.9%
2,0 - 2,9%
1,0 - 1,9%
< 1,0%
No data

PREVALENCE OF
CHRONIC HEPATITIS C
INFECTION

Thompson ND et al; Nonhospital health careassociated hepatitis B
and C virus transmission: United States, 19982008. Ann Intern Med;
150(1):339; 2009.

OMS estima la prevalencia global de infeccin
de HCV del 3 %, resultando cerca de 170
millones de personas infectadas en el mundo.
Prevalencia segn endemnicidad:
Alta = >3%
Intermedia = 2 a 2,9%
Baja = <2%
En el ao 2006, comunic una prevalencia
promedio de HCV del 0,79% (rango de 0,18 a
3,11) para bancos de sangre.

A pesar de que Argentina tiene baja endemnicidad
para infeccin HCV, parecen existir diferencias
regionales sustanciales.
En la provincia de Buenos Aires, OBrien, ao
1999, se llev a cabo un estudio poblacional,
hallndose una prevalencia de HCV del 5,6%.

En Wheelwright, Santa Fe, se encontr una
prevalencia de 4,9%.

En la ciudad de Rufino, Santa Fe, un hallazgo
de Anti HCV del 2,2%.

La prevalencia de Anti HCV en Crdoba
Capital, Villa Mara, Ro Cuarto y Cruz del Eje
vara entre 6,1 y 7,1%.
Mengarelli S. Tesis doctoral

HCV es encontrado en la sangre y
fluidos corporales
( Ej. Semen, fluidos vaginales) de
personas infectadas


Perodo de incubacin
(Entre exposicin inicial a la
aparicin de sntomas de
enfermedad) es entre 7 a 9
semanas.
1a
1b
Genotipos
Subtipos
Cuasiespecies
1
2
3
4
5
6
Quin es el responsable de la
muerte celular?
Es el virus?
Es el husped?
Genotipo
Viremia
Cuasiespecies
HLA
Citoquinas
Respuesta inmune
HCV
forma lenta de
progresin
> 30 aos
HGADO SANO
HEPATITIS AGUDA

HEPATITIS CRNICA
50 al 80 %

CIRROSIS
15%
HEPATOCARCINOMA
1%
1 a 4% / AO
Sexo femenino, joven en el
momento de la infeccin
HCV
forma rpida de
progresin
< 20 aos
HGADO SANO
HEPATITIS AGUDA
CIRROSIS
15%
HEPATOCARCINOMA
1%
1 a 4% / AO
Alcohol, > 40 aos en la infeccin,
Obesidad, HIV, VHB
>
25
aos

HEPATITIS CRNICA
50 AL 80 %
Historia natural
>
25
aos

HCV constituye un problema de Salud
Pblica, con enormes costos potenciales
relacionados con la enfermedad, teraputica
y las severas complicaciones.

Factores de Riesgo para la Progresin de
la Fibrosis en la Hepatitis C
Duracin de la infeccin
Edad >40 aos en la infeccin
Sexo masculino
Post-menopausia en las mujeres?
Incremento de ALT
Factores genticos
Cofactores
Cofactores que Pueden Modificar la
Historia Natural de la Hepatitis C
Ingesta alcohlica
Uso de marihuana
Esteatosis
Diabetes/IR
Coinfeccin con HBV
Inmunodeficiencia:
Trasplantados
Infeccin por HIV
Hipogamaglobulinemia
Hepatitis C Virus
Historia natural
Estable
80% (68%)
HCC
Falla Heptica
25% (4%)
Lenta
progresin
75% (13%)
Resolucin
15%
Hepatitis aguda
Cirrhosis
20% (17%)
Hepatitis crnica
85%
Aminotransferasas (AST/ALT)
Anti HCV por tcnica de
enzimoinmunoensayo
(Elisa EIA)
PCR HCV (cualitativo)
Genotipificacin de HCV
PCR RNA HCV: carga viral
RIBA (Recombinant Immuno Blotting
Assay) LIA (Linear Immuno Blotting Assay)
Biopsia heptica
Para qu sirve el genotipo?
Para estimar la respuesta al tratamiento antiviral
(menor en genotipo 1)
Para establecer la duracin del tratamiento antiviral
con PEG-RBV:
12 meses en genotipos 1 y 4, 6 meses en genotipos
2 y 3
Qu valor tienen el genotipo para evaluar la
severidad o el pronstico de HCV ?
Ninguno fehacientemente comprobado
Circulacin de los Genotipos HCV
Provincia de Crdoba
Orden de prevalencia de los genotipos es:
Cap. y Ro Cuarto 2, 1, 3 .
Mientras que en Villa Mara y Cruz del Eje
predomina el 2,1 , no encontrndose el tipo 3.
Mengarelli S. Tesis doctoral
Para qu sirve la carga viral ?
Para estimar la respuesta al tratamiento antiviral
Para evaluar la respuesta virolgica durante el
tratamiento (semanas 4, 12, 24, 36 y 48)
Qu valor tienen la carga viral para
evaluar la severidad o el pronstico de una
hepatitis crnica C?
Ninguno fehacientemente comprobado
Rgimen standard de Tx. HCV
con PegIFN/RBV

Estndar en Genotipos 2 y 3

RBV + PEG-IFN alfa 2a
800 mg/da
180 mcg/sem

RBV + PEG-IFN alfa 2b
800-1.400 mg/da *
1.5 mcg/kg/sem
24 semanas
800 mg/da es igual en genotipo 2

RVS con PEG-RBV de acuerdo al Gt
de HCV
PegIFN alfa-2b 1.5 g/kg/wk +
RBV 800 mg/day for 48 Wks
[1]
PegIFN alfa-2a 180 g/wk +
Weight-Based RBV (1000 or
1200 mg/day) for 48 Wks
[2]

46
76
56
Overall Genotype
1
Genotype
2/3
298 140 453
42
82
100
80
60
40
20
0
54
Overall Genotype
1
Genotype
2/3
S
V
R

(
%
)

348 163 511
100
80
60
40
20
0
n = n =
Efectos adversos del Tx. con
PegIFN/RBV
DAAs: direct-acting
antivirals

DAAs

PegIFN
RBV



Nuevas drogas en HCV: presente y futuro

BOC

Qiu P, et al. Nucl. Acids Res. 2009

TVR


Inhibidores de Proteasas (IP) de 1ra. Generacin:
BOC y TVR

Telaprevir (TVR) y Boceprevir (BOC)
Inhibidores de proteasa de 1 generacin
Alta eficacia antiviral en genotipo 1
Baja barrera gentica a la resistencia
TVR o BOC con PEG-IFN y RBV
RVS de alrededor del 70%
Tratamiento con Boceprevir o
Telaprevir
nicamente en infeccin para genotipo 1
Pacientes vrgenes de tratamiento o previamente
tratados con interfern
Solo en combinacin con PEG (o2a o o2b) y
ribavirina (por peso corporal): triple terapia
Barrera gentica baja y resistencia cruzada
Se usan en forma diferente
No hay estudios comparativos entre BOC y TVR
Preferencia individual
Tratamiento con Telaprevir
0
48 12 24 4
TVR + PEG-RIB PEG-RIB
SUSPENDE
HCV
RNA
ND ND (eRVR)
PEG-RIB
Pos Neg/Pos (no eRVR)
48
Sem
No eRVR
Pacientes con cirrosis
Respuesta parcial o nula al IFN
RGT
Pacientes sin cirrosis
Vrgenes de tratamiento o relapsers
Rgimen Complejo de
Tratamiento
TVR
2 comp de 375 mg c/8 horas (7-9): 6
comp/da + ribavirina=11-12 comp
Ingerir alimentos con 20 gramos de grasa
(incrementa la absorcin en 237%)
Es muy importante la adherencia al tratamiento
Educar al paciente
Tratamiento con Boceprevir
HCV RNA ND
ND
PEG
RBV
0
48 8 24 4
28 36
PR
Cirrosis y los que no califican para RGT
48 Sem
RGT-1
Pacientes vrgenes de tratamiento y
sin cirrosis
SUSP
BOC + PEG-RIB
24 Sem
SUSP
RGT-2
Pacientes con respuesta/recada o
parcial al IFN y sin cirrosis
32 Sem
Rgimen Complejo de
Tratamiento
BOC
4 comp de 200 mg c/8 horas (7-9): 12
comp/da +ribavirina=17-18 comp
Ingerir inmediatamente antes o despus de comer
(incrementa la absorcin en 65%)
Es muy importante la adherencia al
tratamiento Educar al paciente
Tratamiento con TVR o BOC
Nunca deben usarse sin PEG-RBV (resistencia)
Si se suspende PEG o RBV suspender IP
Los pacientes intolerantes al interfern son malos
candidatos para triple terapia con IP
Nunca debe disminuirse la dosis del BOC o
TVR (suspender)
Si no hay respuesta a un IP no puede
usarse el otro (resistencia cruzada)
Conceptos Importantes
Efectos Adversos BOC
Prospecto del frmaco (2011)
Efectos
PEG-RBV
(n=467)
PEG-RBV-BOC
(n=1225)
Anemia
(Hgb <10 g/dL)
30% 50%
Neutropenia 19% 25%
Disgeusia 16% 35%
Efectos Adversos TVR
Prospecto del frmaco (2011)
Efectos
PEG-RBV
(n=493)
PEG-RBV-TVR
(n=1797)
Rash 34% 56%
Anemia
(Hgb <10 g/dL)
17% 36%
Molestias
anorrectales
7% 29%
Manejo del Rash
Generalmente es leve o moderado, de tipo
eczematoso y reversible
Antihistaminicos sin interaccin con IP
Cremas con corticoides
Humectantes, limitar la exposicin solar,
ropa cmoda
Compromiso de >50% de superficie corporal
Steven Johnson o DRESS (drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms)
Rash severo en 4% (supensin TVR en 6%)
Cmo evaluar el rash?
Rash severo suspender TVR y consulta
dermatolgica no resuelve en 7 das
suspender PEG y Rib
9% 9%
18% 18%
18%
18%
La regla de
los nueves
Interacciones Farmacolgicas
BOC y TVR son extensamente metabolizados en el
hgado adonde son sustrato y potentes inhibidores
del CYP3A4
La coadministracin de otras drogas metabolizadas
por esta va puede aumentar significativamente sus
efectos farmacocinticos y farmacodinmicos por
inhibicin competitiva
Alrededor del 50% de las drogas en uso clnico
Ejemplos de Interacciones
Farmacolgicas
Estatinas (rabdomiolisis)
Lovastatina y simvastatina (BOC y TVR), atorvastatina
(TVR)
Antidepresivos (+ nivel y eficacia)
Escitalopram (TVR)
Anticonceptivos hormonales (+ eficacia)
Corticoides (bidireccional)
TVR | prednisona y metilprednisolona,
dexametasona + TVR
Manejo de las Interacciones
Farmacolgicas
Antes de iniciar tratamiento con BOC o TVR
revisar cuidadosamente la lista de medicaciones que
ingiere el paciente
Explicarle al paciente y al mdico de cabecera que no
deben iniciar ningn tratamiento nuevo sin evaluar el
riesgo de interaccin con los IP
www.hep-druginteractions.org
La doble terapia con PEG + RBV continua siendo
el nico tratamiento disponible para los pacientes
con genotipos 2 y 3
En un grupo seleccionado de pacientes con
genotipo 1 vrgenes de tratamiento la eficacia del
tratamiento es similar con PEG-RBV que con triple
terapia:
IL28 CC y RVR
Nuevas terapias para el futuro de
HCV
POSITRN (Sofosbuvir
+ Ribavirina)
NEUTRINO (sofosbuvir,
peginterfern alfa-2a y
ribavirina )
STARTVerso 1
(Faldaprevir +
peginterfern alfa-2a y
ribavirina )
Quest -1 y -2:
(Simeprevir + PegINF +
RBV)


Sofosbuvir con un
segundo DAAs y
ribavirina
AVIATOR combinacin
de ABT-450r (inhibidor
de la proteasa del HCV
dosificado con ritonavir
100 mg) con ABT-267
(NS5A inhibidor) y/o
ABT-333 (inhibidor no
nuclesido de la NS5B) -
ribavirina
Latente o compensada
Activa o descompensada
Ictericia
Debilidad, consuncin muscular y
adelgazamiento
Fiebre continua y moderada (37,5 - 38 C)
Pigmentacin cutnea por l de Melanina
Plaquetas ( prpura en brazos, hombros y cara
anterior de las piernas)
Criterios de severidad
CHILD POUGH
Criterios 1 2 3
E En nc ce ef fa al lo op pa at t a a S Si in n s si ig gn no os s G Gr ra ad do o l l- -l ll l G Gr ra ad do o l ll ll l- -l lV V
A As sc ci it ti is s N No o p pr re es se en nt ta a L Le ev ve e M Mo od de er ra ad da a
B Bi il li ir rr ru ub bi in na a < <2 2 m mg g/ /% % 2 2 a a 3 3 m mg g/ /% % > > 3 3 m mg g/ /% %
T To o. . d de e
P Pr ro ot tr ro om mb bi in na a

> > 5 50 0% %
< < 1 1. .7 7

3 30 0 5 50 0% %
1 1. .7 7 2 2- -3 3

< < 3 30 0% %
> >2 2. .3 3

A Al lb b m mi in na a

> > 3 3, ,5 5 m mg g/ /% %

2 2, ,5 5 a a 3 3, ,5 5m mg g/ /% %

< < 2 2, ,5 5m mg g/ /% %


Score
A: 4 a 6 puntos
B: 7 a 9 puntos
C:10 a 15 puntos
Puntuacin de 5-6 es considerada Grado A
(enfermedad bien compensada) 7-9
Grado B (compromiso funcional significativo)
10-15
Grado C (enfermedad descompensada)

Estos grados se correlacionan con una sobrevida
del paciente al ao y a los 2 aos

CIRROSIS
Estado final de enfermedad progresiva
heptica

COMPLICACIONES
Hipertensin Portal: Hemorragia
Variceal
Ascitis - PBE
Encefalopata heptica
Sndrome hepatopulmonar
Sndrome Hepatorrenal

Grado de Invalidez y Calidad
de Vida

Qu impacto tiene la enfermedad
heptica en la vida diaria del
paciente?

Capacidad de trabajo o estudio
Vida familiar y social
Necesidad de reposo
Actividad sexual
Deterioro de la imagen personal
Indicaciones de trasplante
heptico

Cirrosis Child B 7 / MELD 10
Descompensacin

Falla heptica fulminante Deterioro del TP
Encefalopata

Enf. colestsicas Child B7 Hiperbilirrubinemia
persistente
Calidad de vida inaceptable

Indicaciones de trasplante
heptico


Hepatocarcinoma Ausencia de invasin vascular
Enfermedad confinada al
hgado

MTS neuroendcrino Bilobares, irresecables
Primario resecado
Ausencia de enfermedad
extraheptica
Indicaciones
+Sntomas y signos terminales

+ Trasplante heptico cure, con una supervivencia
90% al ao

+ No debe existir otro tratamiento

+ Paciente debe querer trasplantarse

+ Debe haber llegado el momento adecuado de
acuerdo a la evolucin natural de la enfermedad
Contraindicaciones de trasplante
heptico

Alcoholismo o drogadiccin activa

Trastornos psiquitricos severos

Tumores hepticos extendidos

Cncer de origen extraheptico

Fallo multiorgnico

Falta de contencin social y familiar

Model for End Stage Liver Disease_ MELD
Variables utilizadas:
Pocas y fciles de obtener
Objetivas y cuantitativas
Sistema contnuo (sin techo)
10 x (0.957 x loge (creatinina en mg/dl) + 0.378 x
loge (bilirrubina en mg/dl) + 1.120 x loge INR
Cmo es la frmula del MELD?
Ventajas del MELD
Qu se usa en los nios?
PELD
4.36 x 1 (edad < de 1 ao)
- 6.87 x log
e
(albmina g/dl)
+ 4.80 x log
e
(bilirrubina mg/dl)
+ 18.57 x log
e
(INR)
+ 6.67 x 1 (retraso de crecimiento < -2 DS)

PELD ha sido menos validado que MELD
En nios >12 aos MELD es
igual o mejor PELD

EMERGENCIA
Hepatitis fulminante o subfulminante con
Encefalopata III-IV
Retrasplante inmediato por no funcin primaria
del injerto
Trombosis vascular aguda con gangrena heptica
INDICACIONES DE TRASPLANTE
HEPTIC
URGENCIA A

Hepatitis fulminante en UTI
con encefalopata grado I-II
Sndrome hepatopulmonar
con PO2 = 60 mmHg
Enf. Hepatocelular ( 2 al menos)
a. Encefalopata grado III-IV
b. Ins.renal (Creatinina>1.7mg/dl)
c. Sangrado digestivo
refractario a Tx
d. TP <35% yo BT>8mg/dl/

Colestasis crnica BT >18mg/dl
URGENCIA B

Paciente no externable por causas
mdicas ( internacin no< a 15das)


ELECTIVO
Cundo Est Indicado Derivar a un
Paciente con Hepatitis Aguda?
INR >1,5 (Tasa protrombina s50% o una
concentracin de Factor V s50%)
Cualquier grado de encefalopata
Hipoglucemia
Ascitis
Sodio srico <130 mEq/L
Insuficiencia renal aguda
Trombocitopenia severa
Acidosis metablica
Cundo Est Indicado Derivar a un
Paciente con Cirrosis Heptica?
Siempre que la sobrevida <90% al ao
Child-Pugh >7 puntos (Clase B o C)
MELD >10-13
Complicaciones mayores
Ascitis (PBE, HD, AR, SHR)
Hemorragia digestiva por HTP
refractaria a otros tratamientos
Encefalopata
Adjudicacin de un rgano a un
Paciente en Lista Depende ...
Categora en lista de espera (orden de prioridad)
Emergencia, urgencia y electiva
Compatibilidad entre donante y receptor. Grupo sanguneo
(Sistema A- B- O)
Relacin en el tamao corporal
Masa heptica mnima:
Peso injerto / peso receptor (Mayor = 0, 8)
Cuestin de espacio:
Tamao injerto / abdomen receptor
TRASPLANTE
HEPTICO
Cadavrico
Vivo
relacionado
El donante puede ser un pariente (cercano o distante) o
alguna persona no relacionada

El tipo de sangre del donante debe ser el mismo que el del
receptor

El donante debe tener buena salud fsica y mental

La decisin de ser donante debe tomarse slo despus de
haber considerado ruidosamente todo los aspectos del
procedimiento, al igual que los posibles riesgos y
complicaciones
No debe haber indicios de inters monetario o
ganancia financiera proveniente de la donacin



El donante debe ser aproximadamente del mismo
tamao fsico (o ms grande) que el recipiente.
Donante ideal: persona, buen estado fsico y mental,
mayor de 18 aos y

que no presente..

Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Hepatitis viral. Alcoholismo

Tener enfermedad mental

Antecedentes de cncer

Donante ideal: persona, buen estado fsico y mental,
mayor de 18 aos y

que no presente ..


Enfermedad del corazn o de los pulmones que
requiera medicacin

Diabetes Mellitus por ms de 7 aos