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ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Um químico ao desenhar um fármaco tem de ter
em linha de conta um grande número de
variáveis.
• Essas variáveis têm de ser quantificáveis para
correlacionar quantitativamente o fármaco e a
sua actividade biológica. As primeira
correlações foram efectuadas por Hansch-Fujita
em 1963 e foram designadas por QSAR
(Quantitative Structure-Activity Relationship)..
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Com estas correlações pode estabelecer-
se uma equação que relaciona a resposta
biológica (RB) com os parâmetros
descritores da estrutura de uma série de
análogos, em função de certos factores
físico-químicos, f, definidos como
parâmetros de solubilidade, electrónicos e
estéreos, segundo a equação 1
• Log RB = f (físico-químicos) eq. 1
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Embora a metodologia QSAR não possa
substituir a criatividade e a intuição dos
químicos e biólogos é importante para
atingir os seguintes objectivos:
• 1-Predizer a actividade de compostos
estruturalmente afins não sintetizados
• 2-Desenhar fármacos com actividade
óptima
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• 3-Estudar os mecanismos de acção,
estabelecendo que propriedades físicas
comuns, aos compostos estruturalmente
diferentes, são responsáveis por um dado
efeito biológico idêntico, que pode
apresentar um mecanismo comum ou
não.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Uma análise de QSAR consta de várias etapas:
• A-Estabelecimento dos objectivos a atingir
• B-Determinação da actividade biológica dos
compostos a estudar
• C-Descrição dos seus parâmetros físico-
químicos
• D-Análise estatística dos dados e
estabelecimento de uma relação matemática
• E-Interpretação da relação estabelecida
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• DESCRITORES DE LIPOFILIDADE OU DE
EFEITO HIDROFÓBICO
• A lipofilidade das moléculas é um descritor
físico-químico de grande importância, porque
mede a tendência relativa que apresentam em
preferir um ambiente não aquoso a um aquoso.
• A lipofilidade está relacionada com a absorção,
distribuição e eliminação e com o efeito
farmacológico, porque as ligações hidrofóbicas
que se produzem por dessolvatação do fármaco
e seu receptor permitem a sua ligação.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Ao fazer uma análise de QSAR é muito
frequente observar que a actividade
biológica é proporcional ao coeficiente de
partilha (P).
• Coeficiente de partilha é a razão entre as
concentrações de um soluto em dois
solventes não miscíveis (por convenção
octanol e água) a uma dada temperatura.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• O modelo Octanol/Água (KOW) é usado nas
interacções dos fármacos com proteínas e
regiões hidrofóbicas das membranas celulares
mas para as membranas da barreira hemato-
encefálica usa-se a relação hidrocarboneto
alifático/água.
• O Octanol é usado como receptor e dador de
protões, uma propriedade características de
muitas membranas biológicas.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• A polaridade parcial do Octanol permite a
inclusão de água, também uma característica de
algumas membranas.
• Hansch e Fujita descobriram que a contribuição
de um dado substituinte ao logaritmo do
cociente da relação octanol/água é um valor
constante, aditivo constituitivo. Esta constante,
para um substituinte X é uma estrutura R-X e
designa-se por π , que é dada pela equação 2
π X = log P RX-log P RH eq. 2
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Quanto mais positivo é o valor de π , mais
lipofílico será o substituinte e vice-versa.
• Como os iões são mais polares que os
compostos neutros, a ionização perturba a
interpretação do log de P. Na figura 1 está
representada a relação de equilíbrio
octanol/água de um ácido HA
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Pode-se calcular a relação [A-] / [HA] por meio da
eq.3
n-Octanol
HA org A- org
Ka
HA aq + H2O +
Figura 1 A- aq + H 3O
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• A eq.3 de Henderson-Hasselbalch para
um ácido
• pKa = pH - log [A-] / [HA]
• pKa = pH + log [HA] / [A-]
• [HA] / [A-] = 10 pKa-pH eq. 3
• A eq. 4 por analogia representa a relação
para uma base
• [HB+] / [B] = 10 pKa-pH eq. 4
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• O coeficiente de partilha aparente de uma
substância, a um dado pH, em que a
forma ionizada [A-] ou [HB+] são
predominantes, terá de ter o valor de log
P corrigido tendo em conta o pKa e o pH.
• Ao coeficiente de partilha aparente
chama-se coeficiente de distribuição (D) e
e para os ácidos e bases , é expresso
respectivamente pelas eq. 5 e 6.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
Log D = log (Pn.10pKa + Pi. 10 pH )- log (10pKa + 10pH ) eq. 5
Log D = log (Pn.10pH + Pi. 10 pKa )- log (10pKa + 10pH ) eq. 6
Pn = forma neutra
Pi = forma ionizada
A concentração das espécies iónicas [A-] e [HB+]
em octanol podem desprezar-se, em compostos
pouco lipófilos, porque a forma ionizada Pi é com
frequência 30 a 50 vezes menor que a forma
neutra Pn, podendo simplificar-se as eq. 5 e 6 e
transformá-las nas eq. 7 e 8.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Log D = log Pn. – log (1 + 10pH-pka ) eq. 7
CH3 CH3 CH 3
H3C CH3
CH3
o-xileno Mesitileno Hexametilbenzeno
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
Tabela III
• Verificou-se que a solubilidade de um composto não é
independente da sua geometria porque esta determina
o tipo de cavidade.
• Os núcleos aromáticos substituidos em orto são menos
lipofílicos que os meta e para, aumentando a lipofilidade
com o aparecimento de ligações intramoleculares por
ponte de hidrogénio.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Como resultado desta situação o ácido salicílico
o-hidroxibenzóico) é mais lipofílico do que o
ácido benzóico apesar da entrada de um grupo
ionizável.
COOH
Ácido benzóico
O C-OH
Ácido salicílico
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Nas primeiras aplicações do valor de π
ao cálculo de log P, nos hidrocarbonetos
alifáticos, foram encontrados valores
errados, que se atribuiram à
hidrofobicidade do hidrogénio, que
segundo Hansch tinha um π =0 e que na
realidade apresenta valores diferentes de
zero.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Como surgiram outras anomalias, Nys e Rekker
desenvolveram um conjunto de valores fragmento (fx) que
se usam de forma aditiva, como se mostra na eq. 11.
• log PXYZ = fX + fY +fZ eq 10
n
log P = ∑ ai. fi + ∑ kiCM
n
• eq. 11
i =1
i =1
• f=constante hidrofóbica de um fragmento
• a=número de cada tipo de fragmentos
• CM= factor de correcção
• Ki= frequência
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• As escalas de f não derivam apenas do KOW mas
também de outros sitemas como alcano/água e
Clorofórmio/água. Para verificar a diferença entre os
valores de π de Hansch e os de f de Rekker,
consideremos o log P do etano.
• Segundo π de Hansch
• log PCH3CH3 =log CH4 + π CH3 =1,09 + 0,50 = 1,53
• Segundo f de Rekker
• log PCH3CH3 =2fCH3 =1,76
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• De um modo geral o valor de
• fX= π X + fH
• fC=fCH -fH=0,46-0,21=0,25
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• As discrepâncias observadas entre a medida de
log P, segundo o descritor de liofilidade π de
Hansch e o do fragmento f de Rekker, deve-se a
influências electrónicas, estéreo e de
conformação ou geométricas.
• Nestas condições os fragmentos de Rekker
requerem a introdução de factores de correcção
que têm sido incorporados à medida do
desenvolvimento destes conhecimentos.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Os factores de correcção de Rekker
dizem respeito a:
• 1-Efeito de proximidade
• 2-O tipo de suporte hidrocarbonado
(alifático saturado acíclico, cíclico,
insaturado, conjugado, aromático,
aromático condensado ou conjugado
• 3-A presença de átomos de hidrogénio
ligados a grupos electronegativos
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• 4-A presença de um grupo eletronegativo
junto de um grupo alquilo volumoso (OH
ligado a um C-terceário)
• 5-A presença de um átomo de oxigénio
ligado a um anel aromático por um átomo
de C
• 6-A presença de ligações por ponte de
hidrogénio intra-moleculares
• 7-Os aspectos de conformação
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• 8-A presença de, compostos aromáticos, de grupos
neutros situados em orto em relação a um substituinte
capaz de actuar por ressonância
• 9-Combinação de dois grupos capazes de interagir entre
si por ressonância
• A experiência demonstrou que os factores de conversão
são múltiplos de um valor conhecido como “Constante
Mágica” (CM), cujo valor é 0,219.
• Segundo a eq. 11, o cálculo de log P necessita da soma
de um conjunto de valores de CM à soma dos valores
de f dos fragmentos, em função das circunstâncias
estruturais.
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Para calcular a lipofilia de uma molécula pelo
método dos fragmentos de Rekker procede-se
do seguinte modo:
• 1-Deve apresentar-se a sua estrutura
• 2-Anotar os grupos funcionais que contém
• 3-Anotar os fragmentos fg1, fg2, fg3,…
conjuntamente com os valores de f de cada um
deles.
• 4-Obtém-se a sub-estrutura de suporte
hidrocarbonado (CXHY) com a lipofilidade xf(C)
+y(H).
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Ex: Avaliação da lipofilidade da
H
quinidina
• Fórmula molecular C20H24N2O2
H
• Frag. f HO N
H
• H 0,2045
O
• C 0,1102
• N(alif) -2,074
• OH(alif) -1.448 N
Quinidina
• O(arm) -0,450
• Quinolinilo 1,821
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• 1 quinolinil (-1H)=1,821-0,2045= 1,617
• 1 O (arom) -0,450
• 1 OH (alc) -1,448
• 1 N (alc) -2.074
• C11H18 (0,1102) + 18(0,2045)= +4,893
∀ Σ f= + 2,538
CORRELAÇÃO ESTRUTURA-
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
• Têm de se efectuar correcções pelas seguintes circunstâncias:
• 1-Dois grupos electronegativos OH e N separados por dois
átomos de carbono (efeito de proximidade) que se corrige
somando 2CM.
• 2-Existe um grupo OH próximo de um núcleo aromático, para o
qual tem de ser adicionado mais um CM.
• 3-Como o OH está próximo de um carbono terceário são
retirados 2 CM.
• Respectivamente:
• 2CM= + 2x0,219=+0,438
• 1CM= + 0,219
• 2CM= - 2x0,219 = -0,438