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LemaTeachFiles© - 2004
La amiga de la amiga del club de bridge… 75 años,
sin antecedentes médicos de importancia. Presentó
con cuadro de fiebre, debilidad, linfadenopatías en
el cuello y axilas de crecimiento rápido. Al examen
físico se encontraron unas adenopatías de 3 cm en
el cuello y de 2 cm ambas axilas. El hemograma
mostró unos leucocitos de 98k/ul, hematocrito 30%,
plaquetas de 30k/ul. El extendido de sangre
periférica no pudo ser interpretado por la
bacterióloga porque tenía un 66% de células
grandes, con núcleos grandes, citoplasma escaso
azulado y ausencia de gránulos.
Continuo de las neoplasias
linfoides
Compromiso de médula
Ganglios Linfáticos
Ósea
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Linfocitosis
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Leucemia Linfoide Aguda /
Linfoma Linfoblástico
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FACTORES PRONÓSTICOS EN
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA EN
ADULTOS
Edad < 60 años
Leucocitos < 30.000/mm3
Fenotipo T
Hiperdiploidía
Masa mediastinal (Usualmente células T)
Ausencia de t(9;22) o t(4;11) o t(8;14)
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Varón de 63 años, constructor, casado y
con 3 hijos, con historia de hipertensión
arterial. Consulta por dolor lumbar
progresivo de 4 meses de evolución,
fatigabilidad, confusión, náuseas, y
constipación. El hemograma muestra un
hematocrito de 22% con una velocidad de
sedimentación globular de 112 mm / hora.
El recuento de plaquetas es normal, al
igual que el leucograma. El calcio sérico
es 14 mg/dL, La creatinina es 2.1 mg/dL
Leucemia HiperCVAD x1-2
Linfoide Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorrubicina, Dexametasona,
Citarabina, Metotrexate, QT Intratecal
Aguda
Rescate
HiperCVAD x6-7 (Total 8)
Donante No donante
Alto riesgo
2009
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
Frecuencia 0.35% de las neoplasias en adultos. Muy común
en niños
Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y
sangrado espontáneo, linfadenopatías
Inmunofenotip Varía – marcadores de células B con marcadores
o de inmadurez
Pronóstico Curable en 20-40% según las diferentes series
Tratamiento Quimioterapia de combinación compleja que
óptimo incluye varias fases. Profilaxis del sistema
nervioso central con radioterapia y quimioterapia
intratecal. Requiere de quimioterapia de
mantenimiento por varios años
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2009
Definición de una paraproteina
Una inmunoglobulina o cadena liviana
producida por la proliferación CLONAL de
células plasmáticas o linfocitos B
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Identificación de paraproteinas
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Creado por: Mauricio Lema Medina -
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Entidades con paraproteinas
- las 3 principales -
• Mieloma múltiple
• Macroglobulinemia de Waldenstrom
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Mieloma Múltiple
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Mieloma Múltiple
Paraprotinemia
Efectos Tumorales
Falla renal
Lesiones óseas
Hiperviscosidad
Falla medular
Amiloidosis
Plasmocitoma
Inmunosupresión
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Célula Plasmática
Rouleaux
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Lesiones en sacabocados en el cráneo (líticas)
Fractura
en cuña de
vértebra
dorsal
Mieloma Múltiple
• Incidencia
– 3-6/100,000
– Edad mediana 60: M=F: Negros : Blancos 2:1
• Causa
– Desconocida
• Presentación
– Dolor óseo 60% Anemia 15% Renal 10% Azar
10% Otros 5%.
• Diagnosis
– 2 de (a) paraproteina (b) lesiones óseas (c)
Infiltrado plasmocitario en la medula ósea
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Mieloma Múltiple
• Diagnóstico y Estadificación
– Electroforesis de proteinas plasmáticas, orina
– Inmunoglobulinas cuantitativas
– Calcio
– Hemograma
– Creatinina
– Serie ósea (Cráneo, columna, húmeros,
fémures y pelvis)
– Médula ósea
Criterios diagnósticos de Mieloma Múltiple
Criterios Mayores
Plasmocitoma en biopsia
Plasmocitosis medular (> 30%)
Componente M: IgG > 3.5 g/dL, IgA > 2 g/dL, > 1 g/dL
en la orina
Criterios Menores
1. Plasmocitosis en la médula (10%-30%)
2. Componente M presente pero de menor magnitud
3. Lesiones óseas líticas
4. Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50%)
El diagnóstico de mieloma requiere de un criterio mayor y un
criterio menor o 3 criterios menores con la presencia del 1 y 2 en
paciente con síntomas y enfermedad progresiva
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Estadificación de Mieloma Múltiple – Salmon
Durie
Estadío Descripción
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El riñón y el mieloma múltiple
• Obstrucción de los túbulos por las
cadenas livianas
• Daño de las células tubulares por las
cadenas livianas
• Depósitos de cadenas livianas
• Amiloidosis
• Hipercalcemia
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Macroglobulinemia de Waldenstrom
(Paraproteinemia IgM)
Neoplasia linfoplasmocitoide
Efectos Tumorales
Paraprotinemia
Linfadenopatía
Hiperviscosidad
Esplenomegalia
Neuropatía
Falla medular
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Macroglobulinemia de
Waldenstrom
• Incidencia:
– Cerca de 10% MM
– Ancianos
– Hombres / Mujeres: 2 / 2
• Síntomas:
– Hiperviscosidad, Sangrado, Neuropatía, Fatiga, Síntomas
visuales, Fenómeno de Raynaud
• Diagnóstico:
– Paraproteinemia IgM, Infiltrado linfoplasmocitoide
• Terapia:
– Hiperviscosidad, Quimioterapia
• Prognosis:
– Sobrevida larga si se trata la hiperviscosidad
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Cuándo sospechar una
paraproteinemia?
• Falla medular
• Fracturas patológicas
• Hipercalcemia
• Dolor óseo
• Falla renal
• Linfomas plasmocitoides
• Sindrome de hiperviscosidad
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Gammapatía monoclonal de
significancia incierta (MGUS)
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Qué hacer si una paraproteina es
detectada?
• Manejo expectante si:
– El paciente es asintomático
– No hay linfadenopatía
– No hay esplenomegalia
– Hemograma normal
– Función renal normal
– Calcio sérico normal
– No elevada paraproteinemia
• Diagnóstico provisional de MGUS
– Reevalúe en unos meses
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Leucemias
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Leucemias Crónicas
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Leucemias Crónicas
• Significado de la terminología
• Patología de la leucemia linfocítica crónica
• Características clínicas de la LLC
• Patología de la leucemia mieloide crónica
• Características clínicas de la LMC
• Casos clínicos
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Qué son las leucemias?
• Cánceres de los leucocitos o sus
precursores
• Acumulación de las células malignas en la
médula ósea
• La leucocitosis puede ocurrir (o no)
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Tipos de Leucemias
Aguda Crónica
no maduración más maduración más allá
allá de blastos de blastos
LLA LLC
Linfocítica
ToB
LMA LMC
Mieloide
Granulocitos, monocitos, eritrocitos,
plaquetas
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Las Leucemias
• Leucemia linfoide crónica (CLL/LLC)
• Leucemia mieloide crónica
(CML,CGL/LMC)
• Leucemia mieloide aguda (AML/LMA)
• Leucemia linfoide aguda (ALL/LLA)
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EL RECUENTO DE LEUCOCITOS EN LEUCEMIAS
Recuento de Diferencial
Glóbulos
Blancos
Aguda Bajo, Normal o Si recuento alto, predominan
Alto las formas inmaduras
(blastos). Si normal o bajo,
el recuento de blastos puede
ser muy bajo
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Leucemia Linfoide Crónica
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Patología de la LLC
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B B
B apoptosis
B B
HSC
B apoptosis
B
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Patología de la LLC
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LLC – Aspectos Clínicos
• Hallazgo fortuito
• Falla medular
• Síntomas
– Pérdida de peso
– Sudoración nocturna
– Fiebre
• Linfadenopatía
• Esplenomegalia y hepatomegalia
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LLC - Diagnóstico
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Hemograma de LLC
WBC x 109/L 150.0 [4-11]
Hb g/L 98 [120-160]
MCV fl 87 [79-98]
Platelets x 109/L 48 [150-450]
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Smudge cells
Linfocitos
Creado por: Mauricio Lema Medina -
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Inmunofenotipo
• Normal • CLL
– CD3 85% – CD3 10%
– CD5 84% – CD5 100%
– CD19 15% – CD19 90%
– kappa 9% – kappa 87%
– lambda 6% – lambda 3%
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Inmunofenotipos de las neoplasias que afectan
los linfocitos B maduros
Tipo CD10 smIg CD5 CD43 CD22 CD23 CD25 FMC7 CD103CD11c
LLC - + + + -
Inmunocitom - ++ + - + -
a
L.Prolinfocíti ++ + + - + - -
ca
L.C. Vellosas - ++ - + + - + + + +
LELV ++ + + +
L. Marginal - ++ - - + -
L. del Manto ++ + + - - - -
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L. Folicular ++ - - +
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Genes de inmunoglobulina
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LLC - Complicaciones
• Falla en la inmunidad celular y humoral
– Infecciones oportunistas
• eg herpes, pneumocystis, bacteria, fungi
• Enfermedad autoinmune
– Anemia Hemolítica autoinmune (anticuerpos Ig
G)
– Trombocitopenia Inmune
– Aplasia pura de células rojas
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Estadificación de Leucemia Linfoide Crónica -
Rai
Estadí Descripción Sobrevid
o a
mediana
IV Linfocitosis y trombocitopenia
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LLC – Principios de tratamiento
• Incurable
• No requiere tratamiento en pacientes
sin síntomas y sin falla medular
• Control de la enfermedad con
quimioterapia es el objetivo en
pacientes sintomáticos
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LLC – Sobrevida mediana
(años)
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LLC – Causas de la muerte
• No relacionado
• Infección
• Falla medular
• Transformación
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LINFOMA LINFOCÍTICO / LEUCEMIA LINFOIDE
CRÓNICA
Frecuencia 30% de las Neoplasias linfoides, Más común
por larga sobrevida
Grupo Ejemplo clásico del linfoma bajo grado
Presentación Varía desde linfocitosis asintomática hasta
linfadenopatías y megalias
Inmunofenoti Marcadores de células B como CD 20. Exhibe
po CD5 positivo
Pronóstico No se cura con la tecnología contemporánea
Tratamiento Observación en pacientes asintomáticos y sin
óptimo citopenias. Quimioterapia de intensidad
variable en pacientes con anormalidades
reales o inminentes: miniCHOP, Fludarabina
sóla o en combinación
Trasplante No está indicado
autólogo Creado por: Mauricio Lema Medina -
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B
LSC
bcr/abl
T
G
HSC
MSC
P
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Patología de la LMC
• Fase Crónica
– Acumulación de células mieloides
• Médula ósea
• Sangre periférica
• Bazo e hígado
• En otras partes
• Fase Acelerada
– Cambios genéticos adicionales en las células
madres que llevan a una transformación aguda
(LMA)
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2009
CML – Recuento Sanguíneo
WBC x10 9/L 122.0 [4-11]
Hbg/L 98.5 [120-160]
MCVfl 87 [79-98]
Platelets x10 9/L 843 [150-450]
NucleatedRBC x10 /L
9
2.0 [0]
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neutrófilo
basófilo
mielocitos
metamielocitos
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F. Crónica
F. Blástica
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Peter Nowell
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The Philadelphia Chromosome
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The findings suggest a causal
relationship between the chromosome
abnormality observed and chronic
granulocytic leukemia
1960
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The Philadelphia Chromosome
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1973
Janet Rowley
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abl probe
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2009
LMC – Características
Clínicas
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Diagnóstico de LMC
• Recuento de blancos
• Esplenomegalia
• Análisis genético
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LMC – Análisis Genético
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LMC – Fase acelerada
• Inevitable
• Ocurre con una mediana de 3 años después del
diagnóstico
• Crisis blástica (2/3 mieloblástica, 1/3 linfoblástica)
• Rápidamente fatal a pesar del tratamiento
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LMC – Principios de tratamiento
• Controlar y prolongar la fase crónica
– alpha interferon + quimioterapia
– imatinib mesylate
– quimioterapia (hydroxyurea)
• Erradicar el clon maligno (curativo)
– Alotrasplante
– alpha interferon ?
– imatinib mesylate ?
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Imatinib mesylate
(Gleevec – STI-571)
H H N
N N N
N
N O
A 2-phenylaminopyrimidine
N
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Pronóstico - LMC
(Sobrevida Mediana en Años)
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Con busulfán
Stem Cell Transplantation in CML
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Significado de leucemia aguda
en adultos
• Una urgencias hematológica
• Usualmente fatal en semanas o meses sin
quimioterapia
• Alta mortalidad por el tratamiento o por la
enfermedad
• Interconsulta a hematología si se
sospecha leucemia aguda
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LMA vs LMC
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Clasificacion de Leucemias
Agudas
LLA LMA
• Niños • > Adultos
• M>F • M>F
• Curación en el 70%
en niños • Curable en 30%
• Curación en adultos
<30%
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Principios de Leucemogénesis
• Multiples pasos
• La células neoplasica es una células madre
multipotencial o precursor mieloide temprano
• Disregulación del crecimiento y diferenciación
celular
• Proliferación de un clon maligno en estadío
temprano y con bloqueo en la maduración
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Causas de leucemia aguda
• Idiopatica (la mayoría)
• Enfermedades hematológicas de base
• Drogas y químicos
• Radiación ionizante
• Virus
• Factores hereditarios y genéticos
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2009
Manifestaciones Clínicas
• Síntomas debido a:
– Falla medular
– Infiltración tisular
– Leucostasis
– Síntomas constitucionales
– Otros (CID)
• Duración corta de síntomas
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Falla medular
• neutropenia:
– Infecciones y sepsis
• anemia:
– Fatiga, palidez
• trombocitopenia:
– Sangrado
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Infiltración de tejidos y órganos
• Bazo, hígado y GL agrandados
• Hipertrofia gingival
• Dolor óseo
• Otros órganos: CNS, piel, testiculo
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Leucostasis
• Acumulación de blastos en la
microcirculación afectando la
microcirculación
• Pulmones: hipoxemia, infiltrados
pulmonares
• SNC: stroke
• WBC > 50 x 109/L
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Síntomas Constitucionales
• Fiebre y sudoración (Común)
• Pérdida de peso (menos común)
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Características de laboratorio
• WBC usualmente elevado pero puede ser
normal o bajo
• Blastos en sangre periférica
• Anemia normocítica
• Trombocitopenia
• CID
• > 20% de blastos en MO
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Médula Ósea en Leucemia
Aguda
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Distinción de LMA de LLA
• Microscopía de luz
– LMA: Auer, gránulos citoplásmicos
– LLA: no Auer rods ni granulos.
• Tinciones especiales (cytochemistry)
• Citometría de flujo
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LMA
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Bastones de Auer en LMA
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LLA
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TINCIONES INMUNOHISTOQUÍMICA
FRECUENTEMENTE UTILIZADAS EN LEUCEMIAS
- 2004
CORRELACIÓN DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA Y EL
INMUNOFENOTIPO DE LEUCEMIAS AGUDAS
Clasificación Inmunohistoquímica Inmunofenotipo
del FAB
M0 MPO-, SBB-, SE-, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO,
TdT+/-
M1 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO
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L3 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, sIg+, Kappa o Lamda
Tratamiento de las leucemias
El tratamiento es dictado por:
• Tipo (LMA vs LLA)
• Edad
• Intención curativa vs paliativa
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Principios de tratamiento
• Quimioterapia de combinación
– El primer objetivo es remisión completa
– Tratamiento subsiguiente es para evitar
recaidas
• Terapia médica de soporte
– Transfusiones, antibióticos, nutrición
• Apoyo psicosocial
– Paciente y familia
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Quimioterapia para leucemias agudas
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Leucemia
7 + 3 x 1-2
mieloide Citarabina + Idarrubicina
aguda
HiDAC x2
Rescate
Altas dosis de citarabina
Donante No donante
Alotrasplante de HiDAC x2
médula ósea Altas dosis de citarabina
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Leucemia HiperCVAD x1-2
Linfoide Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorrubicina, Dexametasona,
Citarabina, Metotrexate, QT Intratecal
Aguda
Rescate
HiperCVAD x6-7 (Total 8)
Donante No donante
Alto riesgo
2009
Trasplante de Médula Ósea
• Permite el “rescate” de terapia por lo
demás demasiado tóxica
• Ventaja adicional del efecto injerto contra
leucemia en trasplantes alogéneicos
• El trasplante alogénico es más eficaz pero
más tóxico
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Categorías Pronósticas en
LMA
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Creado por: Mauricio Lema Medina -
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Dastague N, Payen C, Lafage-Pochitaloff M, et al.
Prognostic significance of karyotype in de novo adult acute
myeloid leukemia. The BGMT group.
Leukemia 1995;9:1491–8.
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Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome
of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a
Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood.
Creado por: Mauricio Lema Medina -
2000;96:4075-4083.
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LMA
< 55 años
Donante + Donante -
Inducción 7 + 3 Inducción 7 + 3
+ / - HiDAC x1
+ / - HiDAC x1 HiDAC x 4
Alotrasplante Autotrasplante
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LMA
> 55 años
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Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo
de riesgo en LMA
• Riesgo bajo:
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Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo
de riesgo en LMA
• Riesgo estándar:
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Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo
de riesgo en LMA
• Riesgo alto:
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Citogenética Conocida / < 55 años
Donante +
Quimioterapia de inducción
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Pronóstico
LMA adulto
Edad CR DFS
<60 75% 30%
>60 50% 5%
LLA adulto
similar o peor que LMA
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LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Frecuencia 1% de las neoplasias
Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y
sangrado espontáneo
Inmunofenoti MPO positiva, CD 33 positiva, CD 13 positiva
po
Pronóstico Curable en un 30% de los casos. Pronóstico
depende de la citogenética
Tratamiento Quimioterapia de inducción con 7+3 seguida
óptimo por trasplante autólogo si tiene donante
histocompatible. Quimioterapia con 7+3
seguida por quimioterapia con citarabina de
altas dosis x 4 seguida por recolección de
células madres hematopoyéticas en primera
remisión
Trasplante Posiblemente eficaz luego de segunda remisión
autólogo en casos seleccionados
Creado por: Mauricio Lema Medina -
Trasplante Como parte del tratamiento inicial- 2004
LemaTeachFiles© o luego de
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
Frecuencia 0.35% de las neoplasias en adultos. Muy
común en niños
Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y
sangrado espontáneo, linfadenopatías
Inmunofenoti Varía – marcadores de células B con
po marcadores de inmadurez
Pronóstico Curable en 20-40% según las diferentes series
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