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EICOSANOIDES

Bioquímica de
Harper

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


EICOSANOIDES
DEFINICIÓN: Mediadores químicos activos fisiológicamente
de naturaleza autocrina y paracrina distribuidos
ubicuamente y derivados de ácidos grasos poliinsaturados.

CONSTITUYENTES:
-Prostaglandina (PGs)
-Tromboxanos (TXs)
-Leucotrieno (LTs)
-Lipoxinas.

DERIVAN DE ÁCIDOS GRASOS EICOSAPOLIENOICOS

EICOSA: 20 átomos de carbono


POLENOICOS: Varios dobles enlaces

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Prostaglandinas

Tromboxanos

Leucotrienos

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


PRECURSORES INMEDIATOS DE LOS EICOSANOIDES

1.- Ac. Dihomo-γ –Linolenico (Ac. 8, 11, 14 eicosatrienoico)

2.- Ac. Araquidónico (Ac. 5, 8, 11, 14 eicosatetraenoico)

3.- EPA (Ac. 5, 8, 11, 14, 17 eicosapentaenoico)

A PARTIR DE CADA UNO DE ESTOS PRECURSORES INMEDIATOS


SE SINTETIZAN UNA SERIE DE EICOSANOIDES

Ac. Dihomo-γ –Linolenico SERIE 1

Ac. Araquidónico SERIE 2

EPA SERIE 3

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


LOS PRECURSORES INMEDIATOS DE LOS
EICOSANOIDES SON SINTETIZADOS A PARTIR DE AC-
GRASOS ESENCIALES

Ac. Grasos esenciales: α-Linolénico (18:3, 9, 12, 15) y


Linoleico (18:2, 9, 12)

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Ac. Grasos esenciales: α-Linolénico (18:3. 9, 12, 15) y
Linoleico (18:2. 9, 12)

Deben ser aportados por la dieta, ya que los animales sólo pueden desaturar
los enlaces entre el carbono carbonilo y el carbono 9.
Los animales superiores sólo tienen enzimas desaturasas 9 (Δ9), Δ6, Δ5 y Δ4

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


A partir de los ácidos grasos esenciales se sintetizan los precursores
inmediatos mediante un sistema de enzimas desaturasas y elongasas.

Δ6

Δ5

8, 11, 14 5, 8, 11, 14,

Δ6
Esenciales
Δ5

5, 8, 11, 14, 17
Precursor
Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
-Con la dieta ingerimos
no sólo los ac. Grasos
esenciales, sino también
el Ac. Araquidónico

-La ingesta de los Ac.


Grasos omega 3 (α-
linolénico) origina
únicamente la serie 3

-La ingesta de los Ac.


Grasos omega 6
(linoleino) origina tanto la
serie 1 como la serie 2

-La ingesta de Ac
Araquidónico omega 6
origina sólo la serie 2

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Los precursores se almacenan principalmente en los fosfolípidos de la
membrana

De esta ubicación es
liberado por la acción
de diferentes
enzimas

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FOSFOLÍPIDO DE MEMBRANA
Fosfolipasa A2

Fosfolipasa C

ACIDO ARAQUIDÓNICO

Estímulos que
modifican la actividad
de la PLA2

-Perturbaciones de
membrana.
-Daño tisular.
-Epinefrina.
-Trombina.

-Glucocorticoides

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FOSFOLIAPSA C

El ac. Araquidónico es liberado del DAG por la DAG lipasa

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
Conversión del ac. Araquidónico en
Eicosanoides de la Serie 2

Vía Cíclica Vía Lineal

Prostaglandina
Endoperoxido
Sintasa

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Conversión del ac. Araquidónico en Eicosanoides de la Serie 2
Características generales:
-Existe la formación de un intermediario común (PGH2), a
partir del cual se generan las PG y los TX.

-Enzima responsable: Prostaglandina Endoperóxido Sintasa


expresada en prácticamente todos los tejidos.

-Las enzimas responsables de los procesos siguientes


(isomerasas, sintasas y reductasas) son expresadas con un
patrón tejido-específico. Cada tejido sintetiza un eicosanoide
específico:
PG D2: Sistema Nervioso
PG E2: Lecho vascular, estómago
PG F2: Músculo liso

PG I2: Endotelio vascular


TX A2: Plaquetas
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Funciones de los eicosanoides

Premio Nobel
Bergstron Samuelson Vane en Medicina y
Fisiología

Vaso sanguineo: Vaso constricción


TX A2 Protrombótica
Plaquetas: Agregación

Vaso sanguineo: Vaso dilatación


PG I2 Anti-trombótica
Plaquetas: Anti-agregación

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Funciones de los eicosanoides
Control de la hemostasia por la PG I2 y el TX A2
(Efectos opuestos)

PG I2 TX A2

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PG E2 Sistema Renal Dilatación arteriolar y
excreción de Na y Agua

Mucosa Disminución de la
PG I2 Estomacal producción de ácido,
aumento de la producción
de bicarbonato y moco

Bronquios Contracción del


PG F2 músculo liso
Utero

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Conversión del ac. Araquidónico en
Eicosanoides de la Serie 2

Vía Cíclica Vía Lineal

-Sólo los 5 HPETE


origina
leucotrienos

-Los HPETE son


intermediarios
inestables

-Los leucotrienos y los


HETE son
fisiológicamente activos

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Conversión del ac. Araquidónico en
Eicosanoides de la Serie 2

Vía Cíclica Vía Lineal

Prostaglandina
Endoperoxido
Sintasa

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Vaso sanguíneo: Vaso constricción
TX A2 Pro-trombótica
Plaquetas: Agregación

Vaso sanguineo: Vaso dilatación


PG I2 Anti-trombótica
Plaquetas: Anti-agregación

PG E2 Sistema Renal Dilatación arteriolar y


excreción de Na y Agua

Mucosa Disminución de la
PG I2 Estomacal producción de ácido,
aumento de la producción
de bicarbonato y moco

Bronquios Contracción del


PG F2 músculo liso
Utero

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Conversión del ac. Araquidónico en
Eicosanoides de la Serie 2

Vía Cíclica Vía Lineal

Lipoxigenasa
Cicloxigenasa

(5, 12, 15)


intermediarios
inestables
PG G2 HPETE

PG H2 HETE

Prostagladinas Tromboxanos 15-HETE Lipoxinas

12-HETE

5-HETE Leucotrienos

HPETE: Hidroperoxi-Eicosa Tetra Enoico)


HETE: Hidroxi-ETE
Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
Conversión del ac. Araquidónico en
Eicosanoides de la Serie 2
Vía Cíclica Vía Lineal

-Sólo el 5 HPETE
origina
leucotrienos

-Los HPETE son


intermediarios
inestables

-Los leucotrienos,
lipoxinas y los HETE
son fisiológicamente
activos

Jesús F. Torres-Peraza, MD
LOS LEUCOTRIENOS, AL IGUAL QUE LAS PGs Y LOS TXs, SE
SINTETIZAN DE MANERA TEJIDO-ESPECÍFICA
(expresión de la 5-LOX)

Leucotrienos: Sintetizados en respuesta a trauma, infecciones e


inflamación (Mastocitos, eosinófilos, Macrófagos alveolares, células
epiteliales y endoteliales de la vasculatura pulmonar)

LT B4:
-Quimiotaxis de los PMN
-Exudación de plasma (edema)

Peptidil-LT (C4-D4-E4): Sustancia de Reacción lenta de la


anafilaxia (SRLA) de los eosinófilos.
-Contracción de los bronquios
Tto del asma:
-Producción de moco bronquial Inhb. De los
ASMA Recp de
-Formación de edema peptidil-LT
Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
ASPECTOS IMPORTANTES DE LA SÍNTESIS DE PG Y LT

Ac. Araquidónico
Vía Cíclica

Cicloxigenasa PG G2

(COX) PG H2

Prostagladinas Tromboxanos

Cicloxigenasa
Existen 3 isoformas de la COX (COX-1, COX-2 y COX-3)
Se diferencian en cuanto a su localización (tejido-específicas).

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


COX-1
Expresada de manera constitutiva por casi todos los tejidos
Participa en la síntesis de PG en los procesos fisiológicos
Las células de la mucosa gástrica expresan esta isoforma para sintetizar la
PG gastro protectora prostaciclina (PG I2)

COX-2
Expresada de manera inducible en las células del sistema inmunológico
Participa en los procesos inflamatorios con efectos hiper-algésicos y pro-
inflamatorios
Estimulada por citoquinas (interferón, IL-1)
NOTA: Las células del endotelio vascular expresan esta isoforma para
producir la prostaglandina antiagregante prostaciclina (PG-I2)

COX-3
Expresada de manera constitutiva en el SNC
Participa en la producción de PG pirógenas (fiebre)
Las COX-1 y la COX-2 son inhibidas por drogas anti-inflamatorias

COX-1
Inhibida por la Aspirina, AINES (anti-inflamatorios no esteroideos como la
Indometacina, el ibuprofeno, etc)

COX-2
Inhibida por la Aspirina, AINES (anti-inflamatorios no esteroideos como
Indometacina, ibuprofeno, etc), Glucocorticoides e inhibidores selectivos de la
COX-2 (Celebrex, Vioxx, etc)

El uso de AINES (drogas más prescritas a nivel mundial) inhibe tanto


la síntesis de los mediadores pro-inflamatorios derivado de la COX-2
como los mediadores fisiológicos de la COX-1 (PG E2, PG I2)

Gastritis, hemorragia gastrointestinal (por


AINES disminución de las PG E2 y Prostaciclina)

(uso prolongado)
Fallo renal (por disminución de las PG E2)
Uso de bajas dosis de Aspirina para la prevención de la aterosclerosis

Hemostasia Aspirina
Disminución de los niveles
de TX A2 mayor que los
de PG I2

2
TX A

G I2
P

NOTA IMPORTANTE: Las plaquetas no pueden sintetizar nuevas


proteínas, pero las células endoteliales si.
TOTALMENTE CONTRAINDICADA EN LOS CASOS DE DENGUE
Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
El uso prolongado de inhibidores COX-2 se ha relacionado
con mayor riesgo de sufrir procesos atero-trombóticos

Predominio de la acción del TX A2 sobre la PG I2

Hemostasia AINES no-selectivo Inh. Selec. COX2

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


EN LOS CASOS DE DENGUE SE INDICA ACETAMINOFEN COMO
TRATAMIETO ANTIPIRÉTICO

Inhibición a la COX-1 y Disminución


AINES la COX-2 sólo a la COX2 de PG E2 a
nivel general

Hipotálamo
Centro
TEJIDOS Plexos coroideos
Termoregulador

IL2 COX-1
NOXA PG E2 FIEBRE
LPS COX-2

Acetaminofen No Inhibe a las COX-1/2 ¿ Mecanismo ?

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


El acetaminofen es un inhibidor de la COX-3

COX-3: Expresada en las células del endotelio vascular del Hipotálamo


e Hipocampo.

A dosis terapéutica el acetaminofen inhibe únicamente la COX-3

Disminución de los producción de PG E2 a nivel central: Antipirético

No inhibe a las COX-1/2, No tiene efectos gastrointestinales ni como


antiagregante plaquetario.

CONCUSIÓN:
-El efecto antipirético del acetaminofen se debe a la inhibición de
la COX-3.
-El acetaminofen no es un AINES ya que no inhibe a las COX-1/2.

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Con la dieta ingerimos
los ac. Grasos
esenciales

-La ingesta de los Ac.


Grasos omega 3 (α-
linolénico) origina
únicamente la serie 3

-La ingesta de los Ac.


Grasos omega 6
(linoleico) origina tanto la
serie 1 como la serie 2

-La ingesta de Ac
Araquidónico omega 6
origina sólo la serie 2
Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
La función biológica de los Eicosanoides varía según la serie a la que
pertenecen

SERIE 3: Igual que la serie 1


Disminución de la formación de
la serie 2

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


¿ Como se previene la formación de la serie 2 al consumir omega 3 ?
Compiten por las mimas enzimas (elongasas y desaturasas)

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


La actividad de los Eicosanoides varía según la serie a la
que pertenecen
La PG I2 y la PG I3 poseen la misma potencia antiagregante
plaquetario

El TX A2 es un agregante plaquetario más potente que el TX A3

Al consumir Ac. Grasos poliinsaturados omega 3 se


favorece la acción antiagregante de la PG I3 sobre la
acción protrombótica débil del TX A3

PG I3 TX A3

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Baja incidencia de enfermedades cardiovasculares (infartos miocárdicos)
y cerebrovasculares (ACV) en los esquimales de Groenlandia.

Gran consumo de Focas.


Ricas en Ac. Grasos
poliinsaturados omega 3

Proporción adecuada omega 6: omega 3

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Ac. Linoleico (w-6): Aceite de girasol, de oliva, de maiz,

Ac. Araquidónico (w-6): Carnes, huevos, maní.

Ac. Α-Linolénico (w-6): Aceites de pescado.

CARACTERÍSTICAS DE NUESTRA DIETA COTIDIANA

Gran proporción de grasas W-6.


Baja proporción de grasas W-3.
Relación W-6/W-3 = 20

Mayor posibilidad de desarrollar


enfermedades cardiovasculares y
cerebrovasculares

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


¿¿¿¿¿Papel de los Ac. Grasos monoinsaturados trans????

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


SEÑALIZACIÓN POR CONTACTO DIRECTO
Moléculas de adhesión celular: Proteínas de membrana
que participan en la integración de las células en los
tejidos, modulando la interacción entre las células y la
matriz celular y las interacciones célula-célula

bioweb.wku.edu/.../L21AdhesionSigTransdctn.html
Uniónes Uniónes Célula-
Célula-Célula Matriz extracelular

Uniones Adhesiones focales


estrechas Hemi-Desmosomas
Uniones
adherentes
Desmosomas
GAP juntions

Las moléculas de adhesión son expresadas


prácticamente en todas las células del organismo
Funciones estructurales y de control de la proliferación-supervivencia

ALGUNAS ACTÚAN COMO LIGANDO Y/O RECEOTOR…..pueden


activar cascadas de seañlización celular……PROLIFERACIÓN
-SUPERVIVENCIA
Tipos de moléculas de adhesión

Superfamilia de inmunoglobulinas

Integrinas
Cadherinas Modulan la supervivencia y
la proliferación celular
Selectinas
Superfamilia de inmunoglobulinas:

Estructura globular semejante a las Ig


Resistente a las proteasas
Estabilizadas por puentes disulfuro

Integrantes VCAM: Vascular PECAM: Plaquetas-endotelio


ICAM: Intercelular SynCAM: Sinaptica
NCAM: Neuronal

Unión heterofílica Unión homofílica


Cadherinas: formación de Desmosomas y uniones adherentes

Características:
Presencia de cinco dominios o regiones para unir Calcio
Actúa como ligando y receptor
Forma uniones homofílicas
En su segmento intracelular se asocia con proteínas llamadas
CATENINAS y desmoplaquinas, las cuales se asocian a su vez
con el citoesqueleto de actina o keratina respectivamente.
Cateninas Desmoplaquina

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Integrinas: Formación de Uniones Focales, Hemidesmosomas, etc.
Son las más dinámicas y versátiles de la moléculas de adhesión.
Compuestas por dos subunidades (alfa y beta)
Participan en la integración de la célula con la matriz extracelular
y célula-célula
Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
Integrinas: Formación de Uniones Focales y Hemidesmosomas.

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Activación de las Integrinas
Estado de baja Estado de alta
afinidad afinidad

A A

Señal de
activación

B
B

Al desaparecer la señal se regresa


al estado de baja afinidad

Ejemplo: Activación de Aumenta la


la integrina Beta 3 afinidad por el Coagulación
plaquetaria fibrinógeno
Adhesiones focales

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD


Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
Las uniones intercelulares son responsables de la POLARIDAD
de las células epiteliales
Unión
Adherente

Las cadherinas actuarían como supresores tumorales


al mantener secuestrado el pool de CATENINAS beta
Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD
Mecanismo de
Activación de las
GAP Junctions???

Jesús F. Torres-Peraza, MD PhD