Hiperhomocisteinemia

Sara Criollo Lozano

Karen Andrea Hernndez Meja
Mnica Rey Vargas
Marly Vargas Castellanos
Sergio Antonio Acosta Contreras
Jeison Serrano Quesada
ocente!
r" #elson aza $ola%os
He&atologa ll
Micro'iologa y 'ioanlisis
()*+
Contendo
1. Generalidades
2. Historia
3. Metabolismo de la Homocistena
3.1. Sntess
3.2. Remetacn
3.3. Transufuracn
3.4. Integracn de as rutas de metabosmo de a homocstena
3.5. Resumen metabosmo
4. Factores que alteran el metabolismo de la Homocistena produciendo
estados de Hiperhomocisteinemia
4.1. Dct nutrcona
4.2. Defectos gentcos
4.2.1. Dfct de Cstatonna -sntasa (CBS)
4.2.2. Dct de a Mettetrahdrofoato reductasa (MTHFR)
4.2.3. Otras Causas
4.2.4. Resumen de os factores de resgo
4.2.5. Trastornos heredtaros (resumen)
Contendo
5. Fisiopatologa
5.1 . Nvees de hperhomocstenema
5.2. Asocacn con e estrs oxdatvo
5.2.1 Mecansmos de dao vascuar oxdatvo
5.2.2 Homocstena oxdada
5.2.3. Cstena oxdada
5.3. Factor de resgo asocado a arteroesceross
5.4. Factor de resgo asocado a cardopata coronara
5.5. Dao endotea por hperhomocstenema
5.5.1. Accn de xdo ntrco
5.5.2. Estudos expermentaes, admnstracn de homocstena
5.6. Hperpasa ntma
5.7. Homocstnura
5.8. Tromboss venosa profunda
5.9. Hpertensn artera
5.10. Neurotoxcdad
5.11. Efectos sobre a coaguacn
5.12. Otras patoogas
6. iagn!stico de hiperhomocisteinemia
6.1. Determnacn de homocstena pasmtca
6.2. Determnacn de homocstena tota por espectrofotometra
6.3. Agortmo para e dagnstco de a hperhomocstenema
". #ratamiento
$. %ibliogra&a
1.
Generalidade
s
La Homocstena es un amnocdo
sufhdrco dervado de a
desmetacn de a metonna.
'lasma(

1% crcua en forma bre (mono

sufato)

70 - 80% se encuentra unda a

as protenas de pasma
(abumna), en forma de
dsufato.

20 - 30 % se combna con ea
msma dando ugar a a
homocstna, o se combna con
a cstena formando
homocstena - cstena.
, La hperhomocstenema se dene como a eevacn de a
concentracn tota de a homocstena y aductos sufuros en e
pasma denomnado como homocstena tota.
, La hptess en que a hperhomocstenema es un factor de
resgo de enfermedad cardovascuar fue propuesta por
McCuy en 1969. quen observ arteroesceross en nos con
desordenes heredtaros causando nvees atos de
homocstena en e pasma. Ha surgdo un gran nters en este
aa debdo a que una eevacn moderada de msmo en e
pasma esta asocado con e ncremento de resgo de
accdente enfermedad cardovascuar y tromboss venosa,
entre otras.
2. Historia
(|acobs, 1998)
3. Metabolismo de la
Homocistena
Metioni
na
ATP
P- P + P
L- metionina adenosil
transferasa
)* adenosil
metionina
X
X - CH3
Metil transferasa
)* +denosil
Homocisten
a
Homociste
na
+denosi
na
Hidrolasa
3.1. )ntesis
3.2. ,emetilaci!n de la
Homocistena
N5, N10 - meten
FH4
Gcna
Serna
Serina
hidroximetil
transferasa
NADH + H-
NAD-
N5, N10
metilen FH4
reductasa
N5 - meten FH4
FH4
Metcobaam
na
Cobaamn
a
Homociste
na
Metionin
a
Metionina sintetasa
(Homocistena
Metiltransferasa)
3. Metabolismo de la
Homocistena
3. Metabolismo de la
Homocistena
3.3. #ransul&uraci!n de la Homocistena
Homociste
na
Cstatonn
a
-istena
Metionin
a
Metonna
sntetasa
B1
2
B6
B6
Cstatonn
a y-asa
Cstatona
-
sntasa
Sufatos
Excrecn urnara
Betana-
homocsten
a met
transferasa
3.4. .ntegraci!n de las rutas del metabolismo
de la Homocistena
Homociste
na
Cstatonn
a
-istena
Sufatos
Excrecn urnara
Metionin
a
Adenosmetonna
Adenoshomocsten
a
R
R-CH3
Dmetgcn
a
Betana
Metonna
sntetasa
B1
2
B6
-istationina /*
sintasa0-%)1
B6
Cstatonn
a y-asa
3. Metabolismo de la
Homocistena
Betana-
homocstena met
transferasa
3.5. ,esumen metabolismo
2a remetilaci!n 3 la transul&uraci!n son
responsables cada una del 545 de la
eliminaci!n de la Homocistena 0Hc31.
3. Metabolismo de la
Homocistena
Es responsabe
de as
concentracon
es de
Homocstena
en ayunas.
,emetilaci
!n
Las
ateracones
de a
transufuracn
aumenta as
concentracon
es de
Homocstena
cuando os
vaores de
metonna son
eevados.
#ransul&ura
ci!n
4.1 67cit
nutricional
Aumentar as
concentracones pasmtcas
de Homocstena
Provoca
hperhomocstenema en
estados con eevados
vaores de metonna
4. Factores que alteran el metabolismo de
la Homocistena produciendo estados de
Hiperhomocisteinemia
Remetilacin

Vita&ina $*(

-cido .lico
Transulforac
in
Vita&ina $/
4.2. e&ectos gen6ticos
4.2.1. 6&icit de -istationina /*sintasa 0-%)1
0cromosoma 211
Es a causa ms frecuente de hperhomocstenema severa y de a
homocstnura csca.
, +utos!mica recesi8a( cncamente se expresa en forma de dsocacn de
crstano y otras ateracones ocuares, dct nteectua en e 50%,
deformdades seas, arterosceross prematura y eventos aterotrombtcos
vascuares precoces.
, Heterocigoto( se asoca con frecuenca a nvees basaes normaes de Hcy y
sgue sendo un debate s se asoca con mayor resgo a eventos vascuares.
Aunque como os heterocgotos son raros en a pobacn genera, as
mutacones de a CBS no contrbuyen de forma mportante a moderar a
hperhomocstenema en a pobacn genera.
Las decencas heredadas en e metabosmo
de a Homocstena dan ugar a
Hperhomocstenema.
4. Factores que alteran el metabolismo de
la Homocistena produciendo estados de
Hiperhomocisteinemia
4.2.2. 67cit de la Metiltetrahidro&olato reductasa
0M#HF,1
Es a susttucn de cstena por una tmna a nve de
nucetdo 677 (C677T) de gen codcante de a MTHFR, que da
ugar a una varante termob de sta, con una actvdad de
50% respecto a a varante norma.
La frecuenca aca de a mutacn es de 35% con una
frecuenca homocgtca (TT) de 12% y en presenca de una
carenca nutrcona de cdo fco pueden presentar
eevacones moderadas (50%) de a Hcy.
4. Factores que alteran el metabolismo de
la Homocistena produciendo estados de
Hiperhomocisteinemia
4.2.3. 9tras -ausas
.nsu7ciencia renal +nticuerpos .gG 9tras
La Homocstena se eeva a msmo
tempo que a creatnna pasmtca y se
reacona con una ateracn de
metabosmo rena de a Hcy.
Los nvees pasmtcos de Hcy estn
frecuentemente eevados en os pacentes
con nsucenca rena crnca.
Consttuyen un predctor ndependente de
compcacones de a arterosceross en a
nsucenca rena crnca.
La presenca de
ttuos eevados de
antcuerpos IgG
frente a Chlamdia
!neumoniae en
pacentes con
enfermedad arteroscertca
coronara, habndose postuado
que a asocacn entre estos
parmetros se reaconara a su vez
con a arterosceross de estos
pacentes.
Medcamentos
Enfermedades que ntereren
con e metabosmo de acdo
fco, a vtamna B6 o a
vtamna B12.
Neopasas
Hpotrodsmo
procesos reumtcos /
namatoros crncos
Hepatopatas crncas
Traspante de rganos sdos.
4. Factores que alteran el metabolismo de
la Homocistena produciendo estados de
Hiperhomocisteinemia
4.2.4 ,esumen de los &actores de riesgo
+mino:cid
o
;n&ermedad e&ecto en<im:tico )ignos clnicos Herencia
Metionina Hipermetioninem
ia
Metionina
adenosiltrans&erasa
%enigna +,
Metionina e7ciencia de )*
adenosilhomocis
tena
)*+denosilhomocistena
hidrolasa
Hipotona= retraso mental=
arre>e?ia tendinosa= retraso de la
mielini<aci!n.
+,
Metionina e7ciencia de la
glicina @*
metiltrans&erasa
Glicina @*
metiltrans&erasa
Ma3or concentraci!n
de transaminasas
hep:ticas
+,
Homocistin
a
Homocistinuria -istitiona sintasa beta 2u?aci!n del
cristalino=
8asculopata
tromb!tica= retraso
metal= osteoporosis
+,
Homocistin
a
Homocistinuria 5=14*
Metiltetrahidro&olato
reductasa
,etraso mental=
anomalas de la marcha 3
psiqui:tricas= apopl6Aias recurrentes
+,
Homocistin
a
Homocistinuria Metionina sintasa ,etraso mental=
hipotona
con8ulsiones= anemia
megalobl:stica
+,
Homocistin
a
Homocistinuria 3
acidemia
metilmal!nica
)alida 3 metabolismo
de 8itamina %12 en
lisosomas
,etraso mental=
letargo= retraso del
crecimiento= hipotona= con8ulsiones=
anemia megalobl:stica
+,
(Harrson, 2012)
4.2.5. #rastornos hereditarios
0resumen1
5.
Fisiopatolog
a

;n indi8iduos en a3unas los 8alores normales de

Hc3 oscilan entre 5 3 15 BmolC2

Hiperhomocisteinemia moderada( 16*34 BmolCl.

Hiperhomocisteinemia gra8e( 31*144 BmolCl.

Hiperhomocisteinemia se8era( D 144 BmolCl.

5.1. @i8eles de
hiperhomocisteinemia
0roduccin de o1idantes deri2ados
de es3ecies reacti2as del o1geno y
nitrgeno a ni2el e1tracelular e
intracelular"
5.2. +sociaci!n con el estr6s
o?idati8o
Hi3er4o&ocisteine&ia
Au&ento del estr5s
o1idati2o
Produc
e
5.2.1 Mecanismos de daEo 8ascular
o?idati8o
, La Hyc in4i'e los antio1idantes intracelulares co&o la
glutatin 3ero1idasa y la catalasa"
61idacin de la Hcy
3or el gru3o sul.idrilo
reacti2o 7SH(8 a
disul.uro en 3resencia
de 6("
La reaccin es
catalizada 3or &etales
co&o el co're o la
3rotena cerulo3las&ina"
, 0roduce
es3ecies
reacti2as del 6(
, Lisa las c5lulas
endoteliales"
H(6( (H(6
La glutatin
3ero1idasa con2ierte
el H(6(
en agua
H(6( H(6 9 6(
La catalasa con2ierte
el H(6(
en agua y o1geno
5.2.2 Homocistena o?idada
Hc3 plasm:tica total Forma o?idada -oncentraciones
Indvduos
normaes o
moderadamente
eevados
Homocstna
Mezca de homocstna, con
cstena y otros toes
Mezca de sufuros mxtos con
protenas
5- 10%
5- 10%
>80%
Hperhomocste-
nema severa
Compuestos bres y reducdos
de Hcy
>20%
5.2.3 -istena o?idada
-istena total
-oncentraciones de la
&orma o?idada
Indvduo en condcones
normaes
94-95% (25- 30 veces superor a a de a
Hyc)
, :l estr5s o1idati2o generado 3or la cistena sera &uc4o &ayor ;ue el
3ro2ocado 3or la Hcy
, :l au&ento e13eri&ental de la concentracin de Hcy 7tras so'recarga
oral con &etionina8 altera de .or&a r3ida la .uncin endotelial en
controles sanos
5.3. Factor de riesgo asociado a la
arterioesclerosis
La Hyc genera radicales su3er1ido!
, <n4i'e la relajacin de3endiente del endotelio
, 61ida las li3o3rotenas de 'aja densidad
, :sti&ula la ca3tacin de LL
, Altera el endotelio de .or&a directa
Re2ista cu'ana! :l estr5s o1idati2o
5.4. Factor de riesgo asociado a la
cardiopatia coronaria
:l &alonildialde4do 7MA8 es un co&3uesto 3roducido 3or la
3ero1idacin li3dica ;ue se usa co&o ndice de da%o o1idati2o y
ca3acidad de interaccionar con las li3o3rotenas"
:stas li3o3rotenas son ca3tadas 3or los &acr.agos= se
trans.or&an en c5lulas es3u&osas y contri'uyen al desarrollo de
la 3laca arterioclertica"
Re2ista Journal o. t4e A&erican College o. Cardiology
Acumulacin del aminocido Hcy es causa de dao endotelial y
se ha sealado como factor de riesgo para el desarrollo de ECVs
Mecanismos implicados:
- Sntesis de perido de hidrgeno
- !"nesis de radicales superido
- #isminucin de la li$eracin de ido
ntrico
- Aumento de las interacciones entre
leucocitos
- Endotelio y regulacin al al%a de las
mol"culas de adhesin celular
-Alteraciones del estado redo intracelular
generando una respuesta de estr"s celular&
acti'ara las protencinasas (ue son un
papel primario en este proceso)
5.5. aEo endotelial por
Hiperhomocisteinemia
RESULTADO
Podra
generar
5.5. aEo endotelial por
Hiperhomocisteinemia
*ido ntrico
formacin
'asodilatador
antiagregante
S-nitrosotiol
contrarresta
los efectos
per+udiciales
de la Hcy)
Hiperhomocisteinemia
5.5.1 +cci!n del o?ido ntrico
<nducir es3as&o coronario en
estos 3acientes y se alteran
ta&'i5n los otros 3a3eles del
1ido ntrico a ni2el cere'ral y
gstrico"
#esproteccin
del endotelio
F?ido
ntrico
Provoca desprendimiento de clulas endoteliales
Fragmentacin de la lmina elstica interna,
desorganizacin de fibras elsticas y reas focales de
hiperplasia muscular lisa
;
8
i
d
e
n
c
i
a
s
Cerdos
Anmaes
Deterioro de la funcin endotelial
Prmates
En pacientes homocigotos con deficiencia de C! y en
ancianos con hiperhomocisteinemia se observa una
alteracin en la dilacin de las arterias, lo cual se puede
regular con el suplemento de vitamina y cido flico
Humanos
5.5.2 ;studios
e?perimentales=
administraci!n de
Homocistena
5.6. Hiperplasia
intimal
Es a reconstruccn de a pared vascuar esonada, como una
respuesta sogca a a ccatrzacn con a formacn de un
engrosamento de a ntma, que mpca a mgracn de cuas
muscuares sas de a tnca a a ntma, con a subsguente
proferacn de estas cuas y a sntess de a matrz
extraceuar.
Engrosamento
de a capa
ntma vascuar
Norma
La respuesta de
ccatrzacn
exagerada, puede estar
nuencada por e
engrosamento de a
ntma causando
estenosis o
restenosis en dversos
grados.
Puede producr ocusn
de vaso sanguneo.
Hiperhomocisteine
mia
Estmua a mtogness en
as cuas muscuares sas
vascuares y a produccn
de cogeno.
Generando
engrosamento
de a capa
ntma vascuar
.n8estigaciones( desarrollaron la #erapia con
radiaci!n ioni<ante para pre8enir el indeseable
engrosamiento de la intima 0hiperplasia de la
intima1.
5.6. Hiperplasia
intimal
2os posibles mecanismos
inclu3e(
, E aumento de a sntess de ccna A
, E aumento de factor de crecmento dervado de as
paquetas
, E ncremento de a produccn de fosfopdos
, Actvacn de a protencnasa C e nduccn de os
protooncogenes c-fos y c-myb en as cuas
muscuares sas, posbemente medado por un
factor receptor/transportador-ke.
Hiperhomocisteine
mia
)6rica
Hiperplasia
intimal
5.6. Hiperplasia
intimal
"Chichi#ola, $00%&
5.".
Homocistinuria
Diagnostico Causas Tratamiento
Cromatografa gaseosa con
espectrofotometra de masa
Deficiencia de cistationa -sintetasa Folato
ELI! "en#tica
ignos clnicos
inclu$en retraso mental% anormalidades es&uel#ticas% ectopia lentis%
miopa $ enfermedad aterotrom'tica prematura
5.$. #rombosis 8enosa
pro&unda
http://www.ebonfo.com/tromboss/
Formacn de coguo
sanguneo en MI.
-ausa m:s &recuente
de muerte en
pacientes
homocigotos en la
homocistinuria.
5.G. Hipertensi!n arterial
(Snchez et a. 2009)
Modeos expermentaes Aumento en presn
sstca y dastca
Las concentracones de Hcy en pacentes con
Hpertensn artera es mayor
E mecansmo por e cua a Hcy causa dao
vascuar no est totamente carcado
Hcy promueve a aterogness a factar e
dao artera debdo a ests oxdatvo,
aterando a matrz extraceuar y estmuando a
proferacn de as cuas muscuares sas?
Puede promover a enfermedad tromboembca
a provocar un dao oxdatvo de endoteo
',9#;.@+ %;#+
+M.29.;
5.14. @euroto?icidad
(Snchez et a. 2009)
(Sehub et a. 2009)
Co'ala&ina y cido .lico > Mente sana
La ane&ia 3erniciosa 3sicosis= 3aranoia= de3resin= co&3orta&iento
2iolento= ca&'ios de 3ersonalidad= deterioro de la &e&oria= y de&encia"
#i2eles 'ajos de .olato y co'ala&ina de3resin= la en.er&edad de
Alz4ei&er= y de&encia 2ascular
Altos ni2eles de 4o&ocisteina 05rdida de &e&oria en ancianos
0acientes con concentraciones 3las&ticas ele2adas de HC retraso
&ental= atro.ia cere'ral= con2ulsiones= 3redis3osicin a es;uizo.renia y
e3ile3sia= entre otros"
5.11. ;&ecto sobre la
coagulaci!n
La Hcy puede tener una accn procoaguante a travs de
varas vas:
- Inhbcn de a expresn y a actvdad de a trombomoduna (e
cofactor de a trombna responsabe de a actvacn de a protena
C).
- Supresn de efecto antcoaguante medado por a
anttrombna III a nhbr a unn de sta a heparansufato
endotea.
- Inhbcn de a actvdad ectoadenosna fosfatasa (demostrado
en cuas endoteaes procedentes de vena umbca humana).
- Adems nterere con as propedades brnotcas de a
superce endotea a estmuar a expresn de gen codcante
de PAI-1.
5.11. ;&ecto sobre la
coagulaci!n
Tambn nduce a expresn de factor tsuar por parte de os monoctos
(e prncpa actvador de a cascada de a coaguacn) y potenca a
agregacn paquetara.
'n (itro, as concentracones eevadas de Hcy (300 mo) nducen a
expresn y estmuan a actvdad de factor tsuar de as cuas
endoteaes, o que puede ncar a cascada de a coaguacn.
Adems, a Hcy puede actvar e factor V e nactva antcoaguantes y a
protena C estmuando as a formacn de trombna.
La Hcy estmua a formacn de tromboxano A2 en as paquetas
(vasoconstrctor y proagregante).
Las concentracones sogcas de Hcy estmuan a unn de as
oprotenas a a brna, mpdendo a actvacn de pasmngeno y a
brnoss. Tambn boquea e domno de unn de actvador de
pasmngeno tsuar de a anexna II, nhbendo as tambn a tromboss
+normales 8asculares +normalidades
neurol!gicas
+normalidades
oculares
;l accidente
cerebro8ascular
isqu6mico 3
accidente isqu6mico
transitorio.
.n&arto del miocardio
#rombosis 8enosa pro&unda.
;mbolismo pulmonar.
#rombosis cerebral 8enosa.
;l accidente
cerebro8ascular
isqu6mico 3
accidente isqu6mico
transitorio.
#rombosis cerebral
8enosa.
,etraso mental.
es!rdenes psiqui:tricos.
-on8ulsiones.
islocaci!n del lente
Miopa.
esprendimiento de la
retina.
Glaucoma.
-ataratas.
+normalidades de la cornea.
5.12. 9tras patologas
(|acobs, 1998)
+normalidades esquel6ticas 9tras anormalidades
9steoporosis.
;scoliosis.
.ncremento en la longitud de huesos largos.
'ie ca8o.
+racnodactilia
.n7ltraci!n de grasa en el hgado.
+normalidades endocrinas.
Miopata.
5.1.2. 9tras patologas
(|acobs, 1998)
6. iagn!stico de
hiperhomocisteinemia

Cromatografa quda de ata resoucn.

Inmunoensayos.
)obrecarga de metionina
(0,1 g/Kg peso o 3,8-4 g/m2 de
superce corpora) y repetr a
medda a as 2-8 horas
6.1 eterminaci!n de la
Homocistena plasm:tica
, Homocisteina( Cromatografa
l&uida de alta eficacia con
deteccin de fluorescencia)
, !mino*cidos( Cromatografa de
intercam'io inico)
, +cidos grasos( Cromatografa
de gases-espectrofotometra de
masas)
, Folato $ ,itamina -./(
0uimioluminiscencia)
7$usca= ())?8
7@arca= ())A8
7@arca= ())A8
Fundamento
Serna + homocstena L-cstatonna
1
L-cstatonna Homocstena + pruvado + NH3
Pruvato + NADH Lactato + NAD
+
3
2
2
3
1
Cstatonna -sntetasa
Lactato deshdrogenasa
Cstatona -asa
'rocedimiento
Muestra C'atr!n
14H2
Reactvo A
150L
Incubar durante 300 segundos a 37C
Reactvo B
15L
Incubar durante 60 segundos a 37C. Lectura de absorbanca nca a 340nm (A1). A os 300
segundos exactamente meddos con cronmetro , regstrar segunda ectura (A2).
Cambo de absorbanca= A2-A1
|| homocstena mo/L
6.2 eterminaci!n de
homocistena total por
espectro&otometra
Vaores de referenca:
Embarazadas < 10mo/L
Nos < 15mo/L < 10mo/L
Adutos 15-65 aos < 15mo/L
Adutos > 65 aos < 20mo/L
Wener Laboratoros S.A.I.C.
Robamba 2944
2000 - Rosaro - Argentna
http://www.wener-ab.com.ar
Dr. Tc.: Vvana E. Ctoa
Boqumca
Producto Autorzado
A.N.M.A.T.
PM-1102-51
6.3. +lgoritmo para el diagn!stico
de la hiperhomocisteinemia
(Keeber, 2001)
)uplemento de :cido &!lico
". #ratamiento
Doss 200g 400g daros de cdo
fco durante 4-5 semanas.

Costa RFB, Fagundes D|. Los modeos expermentaes

de hperpasa de a ntma: os efectos de as
radacones onzantes. Acta Cr Bras |sere en nea|
2002 Mayo 6. dsponbe en ur:
http://www.sceo.br/acb.

Pna Garca Manue |ose. Hperhomocstenema,

pomorsmos gentcos y sndrome coronaro agudo.
2005

Snchez, M; |mnez, S.; Morgado, |. La homocstena:

un amnocdo neurotxco. Unversdad Popuar
Autnoma de Estado de Pueba. Mxco. 2009.
(Snchez et a. 2009)

Sehub, |.; Bagey, L.; Mer, |.; Rosenberg, I. B

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Hyperhomocsteynema, Bradey S |acobs MD, author. Dr.

|acobs of Wrght State Unversty Boonshoft Schoo of
Medcne has no reevant nanca reatonshps to dscose.
Steven R Levne MD, edtor. Dr. Levne of the SUNY Heath
Scence Center n Brookyn, New York, receved
honorarums from NCME for speakng engagements.
Orgnay reeased Apr 13, 1998; ast updated October 28,
2012; expres October 28, 2015

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- Argentna http://www.wener-ab.com.ar Dr. Tc.: Vvana
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1102-51
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