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El hgado es un rgano que se afecta en numerosos

procesos inflamatorios como infecciones vricas, toxicidad


por frmacos y sus metabolitos, metabolopatas, procesos
autoinmunes y distintos defectos genticos.

La hepatotoxicidad (HTX) se define como la lesin o dao
heptico causado por la exposicin a un medicamento u
otros agentes no farmacolgicos
Aparicin de efectos deletreos no intencionales que se producen con
dosis farmacolgicas utilizadas con fines profilcticos y teraputicos

Estas reacciones adversas que afectan al hgado son ms difciles de
definir, por lo que dicho concepto incluye al menos una de las
siguientes alteraciones de los anlisis bioqumicos hepticos:

1) Aumento de alanino aminotransferasa superior a dos veces el lmite
alto de la normalidad

2) Aumento de la concentracin de bilirrubina directa srica ms de
dos veces el lmite alto de la normalidad

3) Aumento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina
(FA) y la concentracin total de bilirrubina, siempre que uno de ellos
supere ms de dos veces el lmite alto de la normalidad

A pesar de que la informacin epidemiolgica sobre el
efecto txico de los frmacos en el hgado es escasa y
fragmentaria, se sabe que la incidencia de HTX est
aumentando de forma paralela debido a:

Introduccin de nuevos agentes en el mercado

Aumento de la esperanza de vida

Polimedicacin y al uso cada vez ms extendido de
productos herbales.



Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrnseca e
idiosincrsica.

La HTX intrnseca, o dosis dependiente:
Es predecible y reproducible y ocurre con una minora
de frmacos. Mientras algunas de estas
hepatotoxinas actan directamente sobre el
hepatocito, otras lo hacen a travs de un compuesto
txico generado durante su metabolismo cuyo
ejemplo ms caracterstico es el paracetamol.

La HTX idiosincrsica:
Ocurre de modo impredecible, no se relaciona con la
dosis y no es reproducible en animales de
experimentacin. Esta ltima a su vez se divide en
idiosincrasia metablica e inmunoalrgica
La susceptibilidad individual al dao heptico farmacolgico
depende de factores tanto genticos como adquiridos.

Dichos factores actuaran presumiblemente mediante la
induccin o inhibicin del CYP, o mediante la interferencia con
los sistemas enzimticos detoxificadores.

Los factores de riesgo comnmente relacionados con las
reacciones adversas hepticas son los factores genticos, la
edad, el sexo, los factores metablicos y hormonales, el
consumo de alcohol, el uso concomitante de otros
medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades
subyacentes.
Factores genticos. La variabilidad gentica es
posiblemente el factor de riesgo ms importante en
hepatotoxicidad, ya que el polimorfismo gentico tiene
una fuerte influencia en el metabolismo de los
medicamentos y sustancias ajenas al organismo

Edad. La afirmacin sobre el aumento de la incidencia de
HTX con la edad est siendo cuestionada en los ltimos
aos.

La edad no solo influye en la incidencia de reacciones
adversas sino tambin en el pronstico de las mismas,
como ocurre en el caso de la intoxicacin por paracetamol
en la que la edad mayor de 40 aos se ha identificado
como factor de riesgo independiente para el desarrollo de
fallo heptico fulminante y mortalidad.
Sexo. Clsicamente se ha atribuido un mayor riesgo de
hepatotoxicidad en el sexo femenino, fundamentalmente
en algunas variedades como la hepatitis crnica o la
toxicidad producida por determinados frmacos como el
halotano, la alfa-metildopa, la tetraciclina, la
nitrofurantona y el diclofenaco

Factores metablicos y hormonales. Algunos factores
metablicos y hormonales como la obesidad, la
desnutricin, la gestacin y el hipertiroidismo
incrementan el riesgo de toxicidad heptica por algunos
frmacos
Alcohol. El consumo de alcohol incrementa el potencial
hepatotxico de medicamentos como el metrotexato, la
isoniazida, el halotano, la cocana y el paracetamol.

Frmacos. Las interacciones entre frmacos pueden
predisponer a la hepatotoxicidad, tanto por induccin de
determinados isoenzimas del CYP, aumentando as la tasa
de produccin de metabolitos reactivos, como por inhibicin
del mismo.

Dosis. Algunos frmacos producen hepatotoxicidad
dependiendo de la dosis administrada. En estos casos,
cuanto mayor es la dosis mayor es el riesgo de sufrir
hepatotoxicidad
Aunque el hepatocito es la clula diana habitual del efecto
txico de los medicamentos sobre el hgado y la hepatitis
aguda ictrica o anictrica la forma de presentacin ms
frecuente de la hepatotoxicidad (90% de los casos)
cualquier clula parenquimatosa o no parenquimatosa del
hgado puede resultar daada de forma aislada o
combinada, pudiendo simular cualquier tipo de
enfermedad heptica conocida

La lesin de los hepatocitos puede producir hepatitis
aguda o crnica, esteatosis, hepatitis colestsica, cirrosis,
hepatitis granulomatosa o tumores.

El dao de los colangiocitos desembocara en la
aparicin de colangitis aguda o crnica, o ms raramente
colangitis esclerosante

La toxicidad sobre las clulas endoteliales podraser
causa de enfermedad venooclusiva heptica, peliosis
heptica, sndrome de Budd-Chiari o incluso del
desarrollo de un angiosarcoma.

El ataque de las clulas estrelladas (clulas de Ito)
puede causar fibrosis heptica.
A. Lesin heptica aguda

Las lesiones hepticas agudas se definen como las
alteraciones con evolucin menor de 3 meses.

1. La lesin hepatocelular (citoltica, citotxica) se
caracteriza por un incremento aislado de ALT mayor
del doble del lmite superior de lanormalidad o una
relacin entre ALT/FA

Es la forma de HTX ms frecuente y puede ser debida
tanto a un mecanismo intrnseco (paracetamol), como
idiosincrsico.
2. La lesin colestsica se manifiesta por un
incremento aislado de Fosfatasa Alcalina (FA)
mayor del doble del lmite superior de la normalidad
o una relacin entre Alanina
aminotransferasa/Fosfatasa Alcalina (ALT/FA

3. La lesin hepatocelular/colestsica mixta se asocia
al aumento de ALT y FA mayor del doble del lmite
superior de la normalidad y una relacin entre
ALT/FA entre 2 y 5.
B. Lesin heptica crnica

Las RAH se definen como crnicas cuando las anormalidades
bioqumicas persisten ms all de tres meses.

La persistencia del dao heptico puede ser debida a una
exposicin prolongada al producto responsable o bien a la
secuela de un dao agudo.

A pesar de que clsicamente los frmacos se han considerado
responsables de menos de un 1% de los casos de afectacin
heptica crnica y cirrosis, estudios recientes demuestran que
esta cifra es mayor.

Las lesiones crnicas pueden ser necroinflamatorias (hepatitis
crnica activa similar a la autoinmune), colestsicas,
esteatsicas, por fosfolipidosis, fibrosis heptica y cirrosis,
lesiones vasculares, granulomatosas o neoplsicas.
2 vas: citotoxicidad directa y respuesta
inmunitaria.






Caractersticas idiosincrsicas.




La lesin hepatocelular (citolitica y citotxica) aguda
es la forma de presentacin puedes ser inducida por
numerosos medicamentos
Se encuentran:
los AINES ( antiinflamatorios no esteroideos)
Antiulcerosos
Antidepresivos
Antibiticos


Ejemplos de algunos AINES:
Hepatotoxinas intrnsecas: paracetamol o la
cocana
FRMACO GRUPO
TERAPEUTICO
MEDIDA
Diclofenaco AINE Precaucin
benoxaprofeno AINE Retirado
Nimesulida AINE Retirada
droxicam AINE retirado
Algunos antidepresivos:
Aminopeptina ha sido retirado
Iproniacida retirado
Zimeldina

Antibitico:
Trovafloxacino retirado y restringido

Debe de suspenderse cualquier tratamiento
farmacolgico no esencial ya que puede empeorar en
cuadro ictrico, incluso llega a ser fulminante.

La hepatotoxicidad por paracetamol es
contrarrestada con n-cetilcistena, ya que repone las
reservas de glutatin agotadas.

La hepatotoxicidad en nios por valproato son
tratadas con l-carnitina, esto bajo un monitoreo y
control estricto.
Para la hepatopata txica idiosincrsica no existe
un tratamiento reversible, deben tratarse los sntomas
y se programa al paciente para un trasplante si el INR
es > a 1.5 y/o existe encefalopata.

El trasplante heptico es una buena alternativa para
la supervivencia por encima de cualquier otro
tratamiento.

En colestasis la primera lnea de tratamiento es el
uso de resincolestiramina y la rifampicina como
segunda lnea de tratamiento.
En colestasis crnica se emplean suplementos
de vitaminas liposolubles.

En casos de colestasis txica y ductopenia
prolongadas se emplea cido ursodeoxiclico
como tratamiento.

Se ha experimentado el uso de corticoides
cuando la toxicidad se debe a un sndrome general
de hipersensibilidad.
Como prevencin se busca usar el cribado de
molculas hepatotxicas y la identificacin de los
individuos sensibles para determinar un posible
caso de hepatotoxicidad y reducir la incidencia.

En pacientes con antecedentes de lesin
heptica por toxicidad debe evitarse la
administracin de frmacos del mismo grupo y
frmacos con estructura qumica similar por el
riesgo de una reaccin cruzada.
LORENZO P, MORENO A. VELAZQUEZ, ET AL,
FARMACOLOGA BSICA Y CLNICA, ED. PANAMERICANA,
MADRID, ESPAA, 2010. pp. 1203-1220

TEJEDA CIFUENTES FRANCISCO, HEPATOTOXICIDAD POR
FRMACOS, REVISTA CLNICA MDICA FARMACOLGICA, ED.
DE LA UNIDAD DE FARMACIA, ALBACETE, ESPAA, 2010, pp.
177-191.