Albumin Replacement in Patients

with Severe Sepsis or Septic Shock

Reposio de Albumina em pacientes com sepse grave
ou choque sptico
ALBIOS
Pietro Caironi, M.D., Gianni Tognoni, M.D., Serge Masson, Ph.D. et al
for the ALBIOS Study Investigators*

The New England Journal o f Medicine

This article was published on March 18,
2014, at NEJM.org.
Artigo Apresentado na UTI Peditrica do HRAS/HMIB, pelo Dr. Joaquim
Bezerra (R3) sob Coordenao do Dr. Alexandre serafim
www.paulomargotto.com.br
Braslia, 9 de abril de 2014
Reposio de Albumina em pacientes com
sepse grave ou choque sptico

Albumin Replacement in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock.
Caironi P, Tognoni G, Masson S, Fumagalli R, Pesenti A, Romero M, Fanizza C, Caspani L,
Faenza S, Grasselli G, Iapichino G, Antonelli M, Parrini V, Fiore G, Latini R, Gattinoni L;
the ALBIOS Study Investigators.
N Engl J Med. 2014 Mar 18. [Epub ahead of print]
PMID:
24635772
[PubMed - as supplied by publisher]
Free Article
ARTIGO INTEGRAL; CONSULTE AQUI E AGORA!
Introduo
Durante dcadas a albumina humana tem sido
administrada a pacientes para melhorar a presso
onctica e o volume intravascular.

Em 1998 , no entanto, um relatrio da Cochrane de
revisores do grupo da Albumina indicou que a
administrao de albumina pode ser potencialmente
prejudicial em pacientes criticamente doentes, em
comparao com o administrao de solues
cristalides. Subsequentes metanlises mostraram
achados contraditrios.

Introduo
Para esclarecer esta questo, um grande estudo duplo- cego,
randomizado (estudo Saline em comparao ao estudo Avaliao da
Albumina [ SAFE] ) foi realizado , no qual soluo de albumina a
4% foi comparada com soluo salina normal para a reposio de
lquidos em paciente em estado crtico, com resultados que
indicaram que a administrao de albumina era segura .

Uma anlise de um subgrupo pr-definido mostrou que os
pacientes com sepse grave recebendo albumina estavam em um
menor, embora no significativamente menor, risco de morte
do que aqueles que receberam soro fisiolgico.

Alm disso, um estudo posterior apontou um benefcio potencial de
manter a taxa de albumina srica a um nvel de mais de 30 gramas
por litro em pacientes criticamente doentes.

Introduo
H uma justificativa convincente para as potenciais vantagens de
administrao de albumina durante sepse grave.

A albumina a principal protena responsvel para manter a
presso coloidosmtica no plasma; ela atua como um carreador para
vrios compostos endgenos e exgenos, com propriedades
antioxidantes e anti-inflamatrias, e como um eliminador de
oxignio reativo e espcies de nitrognio e funciona como uma
molcula base para o equilbrio cido-base.

Ns, portanto, conduzimos um ensaio controlado, randomizado
para investigar os efeitos da administrao de albumina e
cristalides, em comparao com o uso apenas de cristalides, tendo
como alvo um nvel de albumina srica de 30 g por litro ou mais em
uma populao de pacientes com sepse grave.

Mtodos- desenho do estudo
Conduzimos o estudo Albumin Italian Outcome Sepsis
(ALBIOS) iniciado pelo investigador, multicntrico, aberto,
randomizado e controlado - em 100 unidades de terapia
intensiva (UTI) na Itlia.

Os membros do Comit de direo desenvolveram o estudo,
foram responsveis pela sua execuo e pela anlise dos
dados, tomaram a deciso de enviar o manuscrito para
publicao, e assumiram responsabilidade pela fidelidade do
estudo para o protocolo.

Mtodos- desenho do estudo
O estudo foi financiado pela Agncia de Medicamentos
Italiana, que no teve nenhum papel na conduo do estudo,
a albumina usada era a fornecida pelo hospital participante,
houve uso de consentimento informado.
A randomizao foi feita centralmente, por computador. A
randomizao foi estratificada de acordo com a UTI
participante e o intervalo entre o momento em que o paciente
preencheu os critrios clnicos para sepse grave e fez a
randomizao.
A conduo do estudo foi supervisionada pelo conselho de
monitoramento de dados e segurana, que realizou uma
anlise aps a inscrio de 700 pacientes .


Mtodos- Pacientes


Pacientes de 18 anos de idade ou mais velhos, que
preencheram os critrios clnicos para sepse grave nas
primeiras 24 horas, a qualquer momento durante a sua
permanncia na UTI, foram includos no estudo aps serem
selecionados para critrios de elegibilidade. Os detalhes dos
critrios de incluso e excluso so fornecidos no Apndice
Suplementar *




Mtodos - Tratamentos do estudo


Os doentes foram distribudos aleatoriamente para receber
albumina 20% e soluo cristalide (grupo albumina) ou soluo
cristalide apenas (grupo cristalide ) desde a randomizao at o
dia 28
o
dia ou at a alta/sada da UTI , o que ocorresse primeiro.
Durante a fase inicial da reposio volmica , os fluidos foram
administrados em ambos os grupos de acordo com o alvo
teraputico.

Aps a aleatorizao, os pacientes no grupo de albumina receberam
300 ml de soluo de albumina a 20 %. A partir do dia 1 at ao dia
28 ou at a sada da UTI (aquele que chegasse primeiro), albumina a
20% foi administrada numa base diria, para manter um nvel
srico de albumina de 30 g por litro ou mais . Em ambos os grupos,
os cristalides foram administrados sempre que eram clinicamente
indicados pelo mdico assistente . A administrao de colides
sintticos no era permitida. Todos os outros tratamentos estavam
na descrio do mdico assistente.

Mtodos - Resultados
O primeiro desfecho mensurado foi morte por qualquer causa
em 28 dias aps a randomizao. O segundo principal
resultado mensurado foi morte at 90 dias aps a
randomizao. Desfechos secundrios adicionais foram o
nmero de pacientes com algum grau de disfuno orgnica e
a intensidade da disfuno, do tempo de permanncia na UTI
e no hospital.

A gravidade da doena sistmica foi avaliada com o uso da
Escala Simplificada Acute Physiology , com escores variando
de 0 a 163 e escores mais altos indicando doena mais grave.

Mtodos - Resultados
Disfuno orgnica foi avaliada diariamente com o uso da
pontuao da escala de Avaliao orgnica sequencial (
SOFA), que varia de 0 a 4 para cada um dos cinco
componentes (respiratrio, coagulao, fgado, cardiovascular
e componentes renais), com escores mais altos indicando
disfuno orgnica mais grave.

Novas falhas de rgos foram definidos como uma mudana
na pontuao do componente durante o estudo a partir de
uma pontuao de linha de base de 0 , 1 ou 2 para uma
pontuao de 3 ou 4. Resultados tercirios, que foram
avaliados em anlises posteriores, incluiu o uso de terapia de
substituio renal , incidncia de leso renal aguda, a durao
do uso de ventilao mecnica e o tempo necessrio para a
suspenso da administrao de vasopressores ou inotrpicos.

Mtodos anlise estatstica

Todas as anlises foram realizadas com base na inteno de tratar o paciente.

Resultados binrios foram comparados com o uso do teste do qui -quadrado, e os
resultados contnuos com o uso do teste de soma Wilcoxon.
Comparaes dos volumes de lquido e de dados fisiolgicas ao longo do tempo foram
realizados com a utilizao de uma anlise de varincia de dois fatores para medidas
repetidas.
Calculamos estimativas de sobrevivncia de acordo com o mtodo de Kaplan- Meier e as
comparamos com um teste usando log. Foi realizada uma anlise ajustada por meio de
regresso de Poisson para resultados binrios .

Em uma anlise post hoc , o primeiro e o principal desfecho secundrio foram avaliados em
pacientes que tiveram choque sptico e aqueles que no tiveram choque sptico, no
momento da inscrio. A heterogeneidade dos efeitos do tratamento entre os subgrupos foi
avaliada com a utilizao do teste de um risco relativo comum. Software SAS verso 9.2 (
SAS Institute ) , foi utilizado para todas as anlises .

Resultados estudo da populao
De agosto de 2008 a fevereiro de 2012, um total de 1.818 pacientes
com sepse grave foram atravs de randomizao designados para
receber albumina a 20% e soluo de cristalides (910 doentes) ou
soluo cristalide apenas (908) para a reposio de fluidos .

Por protocolo, a inscrio do paciente foi estratificada de acordo
com o intervalo entre o momento em que o paciente preencheu os
critrios clnicos para sepse grave e a sua randomizao: 6 horas ou
menos (579 pacientes [ 31,8% ]) contra mais de 6 horas (1239 [
68,2% ] ) .

Um total de oito doentes foram excludos da anlise (2 pacientes no
grupo albumina devido a retirada do consentimento, e 5 no grupo
albumina e 1 no grupo cristalide devido a um erro de
randomizao) (Fig. S1 no Apndice Suplementar) .
Resultados estudo da populao

Depois do seguimento, os dados sobre a morte em at 90 dias
estavam disponveis para 888 de 903 pacientes (98,3 %) no
grupo da albumina e para 893 de 907 ( 98,5% ) no grupo do
cristalide.

As caractersticas basais foram semelhantes entre os dois
grupos de estudo, com exceo de um ligeiro desequilbrio no
nmero de pacientes com disfuno de rgos e nos valores
de saturao de oxignio venoso central. O principal local de
infeco, o tipo de microorganismo identificado, e a
proporo de pacientes que receberam antibiticos foram
semelhantes nos dois grupos.


Resultados- Fluidoterapia e efeitos do
tratamento

Durante os primeiros 7 dias, o grupo da albumina, quando
comparado com o grupo do cristalide, recebeu um volume
significativamente maior de soluo de albumina a 20% (P
<0,001) e menos soluo cristalide (P <0,001).
No grupo de albumina, a administrao da soluo de
albumina a 20% foi responsvel por uma mdia diria de
4,3% (intervalo interquartil, 2,9-5,8) do total de fluidos
administrados. A quantidade diria total de fluidos
administrados nos primeiros 7 dias no diferiram
significativamente entre o grupo albumina e o grupo
cristalide (3.738 ml [intervalo interquartil, 3174-4437] e
3825 ml [intervalo interquartil, 3205-4533], respectivamente
, P = 0,10).


Resultados- Fluidoterapia e efeitos do
tratamento

O nvel de albumina do soro era significativamente mais
elevada no grupo de albumina do que no grupo de cristalide
do dia 1 ao dia 28 ( P < 0,001 ).
Durante os primeiros 7 dias , os pacientes do grupo da
albumina tinham uma taxa significativamente menor de
frequncia cardaca do que os do grupo de cristalide (P =
0,002), bem como uma mdia significativamente maior de
presso arterial (P = 0,03) .
Os balanos hdricos dirios foram mais baixos no grupo da
albumina do que no grupo do cristalide (P < 0,001).
A mdia dos balanos hdricos tambm foi significativamente
menor no grupo albumina do que no grupo cristalide (347 ml
[ intervalo interquartil , -3.266-4.042 ] vs 1220 ml [ intervalo
interquartil , -2.767-5.034 ] , P = 0,004).
Resultados
Aos 28 dias aps a randomizao, 285 de 895 pacientes (31,8%) no
grupo da albumina e 288 de 900 ( 32,0% ) no grupo do cristalide
tinham morrido (risco relativo no grupo albumina , 1,00 , intervalo
de confiana de 95% [IC ] , 0,87-1,14, P = 0,94).

Aos 90 dias de acompanhamento, 365 dos 888 pacientes (41,1%) no
grupo albumina e 389 de 893 (43,6%) no grupo cristalide tinham
morrido ( risco relativo , 0,94 , 95% CI , 0,85-1,05 , P = 0,29).

No foi observada diferena significativa na probabilidade de
sobrevivncia entre o grupo de albumina e o grupo cristalide
durante os 90 dias aps a randomizao (P = 0,39).


Resultados
No foi observada diferena significativa entre os dois grupos
de estudo no que diz respeito a falncia de novos rgos e a
mdia do score SOFA.
A anlise do escore SOFA para cada rgo ou sistema do
corpo revelou que em comparao com o grupo cristalide, o
grupo da albumina teve uma pontuao cardiovascular
menor (P = 0,03), uma maior pontuao de coagulao (P =
0,04) , e uma pontuao mais elevada no fgado (P = 0,02 ).
Nenhuma diferena significativa foi observada em outros
desfechos secundrios e tercirios , com exceo do tempo de
suspenso da administrao de vasopressor ou inotrpicos,
que foi menor no grupo da albumina do que no grupo do
cristalide (P = 0,007).

Resultados
Nas anlises de subgrupos, nenhuma diferena significativa
foi observada nos subgrupos pr-especificados que foram
estratificados de acordo com o intervalo entre o tempo em que
o paciente atingiu o critrio clnico para sepse grave e a
randomizao.
Por outro lado, uma diferena significativa foi observada em
uma anlise de subgrupo post hoc, que incluiu 1.121 pacientes
com choque sptico, em comparao com 660 que no
estavam em choque, no momento da inscrio (risco relativo
com choque sptico , 0,87 , 95 % CI , 0,77-0,99 ; risco relativo
sem choque sptico , 1,13 , 95% CI , 0,92-1,39 , P = 0,03 para
heterogeneidade ). Ajustes para covariveis no modificaram
significativamente estes resultados.

Discusso
Os principais resultados deste estudo em grande escala
fornecem evidncias tanto em relao a eficcia e a segurana
do uso de albumina humana durante a sepse grave - uma
estratgia de interveno que tem sido muito debatida.
A adio de albumina aos cristalides durante a primeiros 28
dias de tratamento, para manter um nvel srico de albumina
de 30 g por litro ou mais, seguro, mas no fornece uma
vantagem de sobrevivncia sobre o uso apenas de cristalides,
ao longo de um perodo de seguimento de 90 dias.
Resultados semelhantes foram observados no subgrupo
estratificado para o intervalo entre o momento em que o
paciente preencheu os critrios clnicos para sepse grave e a
aplicao dos tratamentos.


Discusso
Os resultados do nosso estudo podem aparecer para
contradizer os da anlise de subgrupo pr-definido a partir do
estudo SAFE, o que sugere uma vantagem de sobrevivncia
com uma estratgia baseada em albumina durante a sepse
grave.
A plausibilidade dessa hiptese foi suportada pelas vantagens
hemodinmicas significativas observadas e por outras
investigaes que mostraram que a correo da
hipoalbuminemia reduziu a severidade da disfuno de
rgos, efeitos benficos semelhantes tambm foram
sugeridos por uma grande meta- anlise , que concluiu que o
uso de solues contendo albumina pode ser associado a uma
menor taxa de mortalidade do que a observada com outros
tratamentos.

Discusso
Nossos resultados confirmam que a administrao de
albumina produz vantagens pequenas, mas significativas da
parte hemodinmica.

Uma proporo significativamente maior de doentes no grupo
da albumina do que no grupo do cristalide atingiu a presso
arterial mdia alvo dentro de 6 horas aps a randomizao.

Durante os primeiros 7 dias, a mdia da presso arterial foi
maior, enquanto que a frequncia cardaca e o balano hdrico
foram menores no grupo da albumina do que no grupo do
cristalide .

Discusso
Alm disso , o subescore cardiovascular mdio SOFA, ao longo do
perodo de estudo, foi menor no grupo albumina, e o tempo para a
suspenso de agentes inotrpicos ou vasopressores, foi mais curto ,
resultando em uma diminuio do uso de vasoconstritores. Estes
efeitos foram obtidos com quantidades semelhantes de fluidos
administrados em dois grupos de estudo.

Estes resultados confirmam uma vantagem fisiolgica de
administrao de albumina durante a sepse grave incluindo uma
maior distribuio do fluido no interior do compartimento
intravascular e, alm disso, os possveis efeitos de albumina como
um eliminador de xido ntrico, mediador de vasodilatao
perifrica durante sepse.

Discusso
Os desfechos secundrios tambm forneceram um perfil da
segurana de administrao de albumina durante a sepse grave. A
incidncia de novas falhas de rgos durante o estudo foi
semelhante nos dois grupos .
Observou-se o SOFA um pouco maior do que o subescore para o
fgado e coagulao no grupo albumina, indicando uma bilirrubina
superior e contagem de plaquetas menor, respectivamente , que
foram observados no grupo de cristalide.
No entanto , o excesso na concentrao de bilirrubina srica no
grupo albumina e foi, provavelmente, relacionada com os mtodos
utilizados para preparar solues de albumina , que podem ser
ineficientes em na retirada de bilirrubina do plasma .
A ligeira reduo do nmero de plaquetas no grupo da albumina
pode ser mais um marcador de uma maior expanso do
compartimento intravascular neste grupo do que no grupo de
cristalide, com uma consequente diluio do teor de hemoglobina.


Discusso
Uma anlise post hoc univariada e multivariada dos dados dos 1.121
pacientes com choque sptico apresentaram mortalidade significativamente
menor aos 90 dias no grupo albumina do que no grupo cristalide .

Por outro lado, no subgrupo de pacientes com sepse grave sem choque, a
mortalidade parece ser maior entre os que foram tratados com albumina do
que entre aqueles tratados com cristalide isolado, embora a diferena
estava longe de ser significativa.

Esta anlise no foi pr-especificada, e , portanto, pode ser caracterizada
por polarizaes bem conhecidas. No entanto, um estado de choque
associado com sepse grave representa uma entidade clnica bem definida.
Alm disso, se as propriedades da albumina de manter a presso onctica,
de ao antiinflamatria, e de eliminao do xido ntrico tiver relevncia
clnica, estas podem ser exploradas ao mximo nas condies que so as
mais graves, como a disfuno cardiovascular
Discusso

Limitaes:
- Incluir a utilizao de solues de albumina com uma maior
concentrao do que as utilizadas no estudo SAFE (20%x4%).
Consequentemente, o volume de soluo de albumina , que foi
administrada foi marcadamente menor do que a administrada
no estudo SAFE , uma vez que nosso objetivo era corrigir a
hipoalbuminemia e no para substituir diretamente o volume
intravascular .
- Em segundo lugar, a mortalidade observada em 28 dias foi
menor do que o inicialmente esperado, assim aumentando a
probabilidade de que o estudo foi inapropriado .
- Finalmente, apenas cerca de um tero dos pacientes foram
includos durante a fase precoce de sepse grave.


Discusso
Concluindo, o uso de albumina, alm de cristalides para
corrigir hipoalbuminemia, em comparao com o uso de
apenas cristalides, em pacientes com sepse grave
durante a sua permanncia na UTI no forneceu um
benefcio de sobrevivncia aos 28 ou 90 dias, apesar das
melhorias na variveis hemodinmicas.

O benefcio clnico de albumina que foi visto na anlise
post hoc do subgrupo de pacientes com choque sptico
garante mais uma confirmao .

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto. Consultem tambm!
Neste estudo randomizado, a soluo salina foi to efetiva quanto a albumina no
tratamento da hipotenso aguda no RN. No foram detectadas diferenas
significativas entre as 2 solues para o aumento e manuteno da PAM por 30
minutos ps infuso.
O grupo da albumina teve alta percentagem de mortes (19%) versus 5% no grupo da
soluo salina, mas no houve significncia estatstica (o nmero de casos neste
ensaio foi muito pequeno para inferir concluses sobre morbimortalidade associado
ao tratamento).
Limitaes deste estudo incluem: no cego, excluso de 9 pacientes seguindo a
randomizao e tratamento e a falta de seguimento a longo prazo.
As solues cristalinas so menos caras de que as solues coloidais (20ml de
soluo salina custa 1,5 dlares e 20ml de soluo de albumina custa 33,4
dlares). A soluo coloidal acarreta risco de transmisso de infeco devido ser um
produto biolgico derivado de um pool de doadores.
Concluindo, os resultados deste ensaio evidenciou que a soluo salina foi to efetiva
quanto a soluo de albumina no tratamento da hipotenso em RN criticamente
doentes. Pela sua segurana, eficcia e baixo custo, a soluo salina deveria ser a
primeira opo no tratamento destes pacientes.
Ensaio randomizado de soluo salina versus soluo de albumina 5% para o tratamento da hipotenso neonatal
Autor(es): Oca MJ, Nelson M, Donn SM. Realizado por Paulo R. Margotto
Na Terapia Intensiva Neonatal....