41 años - Mujer

E. de Gaucher tipo I diagnosticado x20 años

No tratamiento enzimático
No diagnóstico específico
Múltiples transfusiones
14/10/2008
Prótesis de cadera derecha
Pancitopenia
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Lesiones “focales” en bazo
Varios remplazos de cadera
S. Hipertensión portal

*
22/10/2008 26/10/2008
Anemia severa: Hematocrito 11%, Fiebre
Plaquetas 70 k/mm3 Anemia
Ferritina: 2600 Trombocitopenia
Coombs directo / indirecto: Positivo Rx: Ciprofloxacina
Colección adyacente a prótesis Vancomicina

*
10/11/2008 25/11/2008 03/12/2008
FTA+: Ceftriaxona Ácido fólico altas dosis
Gammaglobulina por inmunohemólisis Quitotriosidasa alta GBA baja
Enfermedad de Gaucher Tipo I

Aspectos básicos

Mauricio Lema Medina MD

Dr. Phillipe Charles Ernest Gaucher la describió en 1882
1882 Gaucher: Caso clínico

1932 Aghion: Acumulación de glucocerebrósido

1965 Brady: Deficiencia de glucocerebrosidasa

Beutler, Ginns: Gen GBA en cromosoma 1

1991 Barton, Beutler (1991): Alglucerasa (de origen placentario)

Grabowski, Barton, Brady: Imiglucerasa (Recombinante)
Célula normal

Célula Gaucher
(Llena de lípidos)
 Enfermedad de Gaucher
• Autosómico recesivo
• Cromosoma 1
• Ambos padres deben
ser portadores o
sufrir la enfermedad
para transmitirla a
los hijos.
 MONOCITOS
M O N O C YTES

MACRÓFAGOS
M AC R O PH AG ES
M a rro w
Macrófagos
M a c r o médula
p ha ge s Macrófagos
S p le n ic
Osteoclastos
Bo n e M aesplénicos
c ro p h a g e s
O (hueso)
s t e o c la s t s
Células de LKupffer
iv e r Lu n g
Macrófagos
K u p f f e r c e lls
(hígado) M a c ro p h a g e s
pulmonares
 Enfermedad de Gaucher
• Causado por deficiencia
en la cantidad o función
de glucocerebrosidasa.
• El cuerpo no puede
metabolizar el
glucocerebrósido.
• La sustancia se acumula
en el cuerpo
 HO-C-C=(CH2)12-CH3

Esfingosina = D-4-esfinganina H-C-NH2

HO-CH2

HO-C-C=(CH2)12-CH3

Ceramida H-C-N-AG

HO-CH2

HO-C-C=(CH2)12-CH3 HO-C-C=(CH2)12-CH3

H-C-N-AG H-C-N-AG

FC-HO-CH2 Sacárido-HO-CH2

Esfingomielina Glucolípido - Glucoesfingolípido

 HO-C-C=(CH2)12-CH3

H-C-N-AG

Glucosil-HO-CH2

Glucosilceramida (Glucocerebrósido)

HO-C-C=(CH2)12-CH3

H-C-N-AG

HO-CH2

Ceramida
 Nosología clásica de la enfermedad de Gaucher
Tipo I Tipo II Tipo III

Edad al diagnóstico Infantes menores Niños/adolecentes

Hepatoesplenomegalia

Enfermedad ósea

Neurodegeneración

Edad a la muerte Aprox. 9 meses Niño/adulto joven

Etnicidad Todas Todas Todas

Grabowski GA. Phenotype, diagnosis, Judíos Ashkenazis Suecos norbotnios
and treatment of Gaucher's disease.
Lancet 2008; Volume 372, Issue
9645: 1263 - 1271 LemaTeach® Files -2008
Mutaciones del GBA
Grabowski GA. Lancet 2008; Volume 372, Issue 9645: 1263 - 1271
Grabowski GA. Lancet 2008; Volume 372, Issue 9645: 1263 - 1271
Manifestaciones
clínica de
Enfermedad de
Gaucher tipo I
Anemia en Enfermedad de Gaucher
Trombocitopenia en E. de Gaucher
Hueso en Enfermedad de Gaucher
Pneumopatía en Enfermedad de Gaucher
 Diagnóstico

• Determinación de la actividad de GBA en:

– Leucocitos
– Cultivo de fibroblastos (Biopsia de piel)
Enfermedad de Gaucher tipo I

Enfoque y principios de manejo

 Estudios iniciales
– Historia clínica completa
– Hemograma con diferencial y plaquetas
– AST, ALT, Fosfatasas alcalinas, Blirrubina total y directa, PT y PTT
– Calcio, fósforo, albúmina sérica, proteinas totales, electroforesis de
proteinas, Ferritina, vitamina B 12, HBsAg, HBcAb, HCV.
– Medición de chitotriosidasa, TRAP y ACE
– TAC de abdomen simple con medición de volumen hepático y
esplénico
– Resonancia magnética simple y Rayos X AP de los fémures, Rayos X AP
y lateral de la columna dorsal, lumbar y sacra.
– Densitometría ósea de por lo menos la columna lumbar y el cuello del
fémur
– EKG, Rayos X de tórax, ecocardiografía
– Cuestionario de calidad de vida (SF-36).
 Manejo de enfermedad de Gaucher
• Inespecífico
– Hematológico
• Hierro + Vitaminas (ácido fólico)
• Transfusiones
• Esplenectomía
– Esquelético
• Manejo del dolor
• Prótesis
• Manejo de fracturas
• Bisfosfonatos
• Suplemento de calcio
• Específico
– Terapia de reemplazo enzimático
– Alotrasplante de medula ósea
– Glucosilceramide sintasa antagonistas
 Indicaciones de terapia de reemplazo
enzimático
1. Anemia con hemoglobina
• <11 gr/dL en mujeres
• <12 gr/dL en hombres
2. Trombocitopenia - <100.000 /mm3
3. Hepatomegalia mayor de 1.5 veces la masa normal
4. Esplenomegalia >8 veces la masa normal
Hiperesplenismo
Infartos esplénicos
Saciedad temprana
Distensión abdominal
5. Enfermedad ósea
Fractura patológica
Osteonecrosis
Dolor óseo severo
Osteopenia
Imiglucerasa
 NH2

Receptor de Cysteine Rich

Domain

Manosa del Fibronectin type II

Repeat

Macrófago
CRDs

Macrófagos
Kupffer
Células dendríticas

COOH
 BASES DE LA TRE
NÚCLEO
IV Man-GCase
Cruza M membrane
Entra M lisosomal
GC partida

La imiglucerasa está
Cer dirigida a la
membrana celular de
los macrófagos por
Man-GCase
la manosa-6-fosfato.
(Cerezyme) GCase FFA

Lysosome
Una vez adentro, es
transportado a los
lisosomas donde se
LDL-
GC
convierte el
glucocerebrósido a
glucosa + ceramida.
 Eventos adversos - Imiglucerasa
Asociados a la ruta de Sugestivos de Otros
administración hipersensibilidad
Incomodidad Reacciones anafilácticas Náuseas
Prurito Prurito Vómito
Quemazón “Flushing” Dolor abdominal
Edema Urticaria Diarrea
Abscesos estériles en el Angioedema Erupción cutánea
sitio de punción
Dolor precordial Fatiga
Disnea Cefalea
Tos Fiebre
Cianosis Mareo
Hipotensión Escalofríos
Dolor en la espalda
Taquicardia
13.8% de los pacientes reportan efectos adeversos. Cada uno de ellos ocurre en menos del 1.5% del total de
la población de pacientes
 Inmunología de la terapia de reemplazo
enzimático - imiglucerasa
• Anticuerpos IgG anti-imiglucerasa en 15%
• Se desarrollan entre 6 y 12 meses
• Anticuerpos IgE extraordinariamente raros
• Los anti-imiglucerasa rara vez son
neutralizantes
• No hay síntomas asociados en la mayoría de
los pacientes
 Objetivos terapéuticos de la
terapia de reemplazo enzimático
para la enfermedad de Gaucher
tipo I
Cambio del volumen esplénico en 6 meses
(Disminución del volumen del 30-40%)

0
Cambio del volumen esplénico (%)

-20

-40

-60

0 20 40 60
Dosis (c 2 semanas)
 Hepatoesplenomegalia
Pacientes Objetivos Lapso de
tiempo
Hepatomegalia  Disminución del 20-30% Año 2
 Disminución del 30-40% (1-1.5 Año 3
veces lo normal)
Esplenomegalia  Disminución del 30-50% Año 1
 Disminución del 50-60% (2-8 Año 2
veces lo normal)
 Anemia
Pacientes Objetivos Lapso de
tiempo
Mujeres adultas y niños  Hemoglobina >= 11 gr/dL 1 a 2 años

Hombres y > 12 años  Hemoglobina >= 12 gr/dL 1 a 2 años

Todos los pacientes  Eliminara la dependencia a las trasfusiones
 Reducir la fatiga, la disnea y la angina
 Mantener los niveles mejorados de
Hemoglobina
 Trombocitopenia
Pacientes Objetivos Lapso de
tiempo
Bazo intacto  Incremento de las plaquetas Año 2
hacia el rango bajo-normal
Pacientes  Normalización del recuento de 1 año
esplenectomizado plaquetas
Todos los pacientes  Suficientes plaquetas para reducir el sangrado
(un incremento de 1.5 a 2veces) en 1 año
 Patología Esquelética
Pacientes Objetivos Lapso de
tiempo
Todos  Disminuir o eliminar el dolor óseo 1 a 2 años
 Prevenir crisis óseas
 Prevenir la osteonecrosis y el colapso
subcondral de las articulaciones

Niños  Alcanzar un crecimiento y madurez normal y 1 a 2 años

masa ósea máxima ideal
 Aumentar la densidad mineral ósea cortical y
trabécula
Adultos  Aumentar la densidad mineral ósea cortical y 3 a 5 años
trabecular
 Crecimiento
Objetivos Lapso de
tiempo
 Normalizar el crecimiento (alcanzar una estatura Año 3
normal según los estándares de la población

 Alcanzar el inicio normal de la pubertad

Estado funcional y bienestar

Objetivos
 Restaurar o mejorar la función física para realizar actividades cotidianas y
poder desempeñar tareas funcionales
 Mejorar los resultados basales adquiridos por un instrumento validado para la
calidad-de-vida en 2 a 3 años o menos, dependiendo de la severidad de la
enfermedad
 Compromiso pulmonar
Objetivos
 Revertir síndrome hepatopulmonar
 Eliminar la dependencia al oxígeno
 Reducir la hipertensión pulmonar
 Mejorar la salud funcional y la calidad de vida afectadas por los
síntomas hepatopulmonares
 Prevenir el deterioro pulmonar rápido y la muerte repentina
 Prevenir el compromiso pulmonar y evitar la esplenectomía, al iniciar la
terapia con imiglucerasa para inyección a tiempo
 Respuesta a los 9 meses de TRE

• > 2.5 gr/dL de incremento en la Hb

• > 50% de incremento en Plaquetas
• Disminución >20% de hepatomegalia
• Disminución >45% de esplenomegalia
Terapia de reemplazo enzimático
• Buena respuesta en hígado, bazo y sangre
• Respuesta ósea: Lenta
• Respuesta pulmonar: Lenta a pobre
• Calidad de vida: Espectacular en la mayoría
• Respuesta neurológica -- Algunos resultados en
Tipo 3, ninguno en Tipo 2
• Dosis óptima de imiglucerasa por establecerse
– 15 – 60 mg/kg cada 2 semanas, intravenosa
 Monitoreo Continuo – Enfermedad Gaucher Tipo I
Pacientes sin TRE Pacientes con TRE
Objetivos terapéuticos no Objetivos Cuando se
alcanzados terapéuticos cambie la
alcanzados dosis (1)
Anual Bienal Cada 3 meses Cada 12 Cada 12-24 meses
meses
Examen físico completo X X X (anual)

Encuesta (SF-36) CdV X X X (anual) X

Exámenes de sangre
Hemoglobina
Conteo de plaquetas
Marcadores bioquímicos X X X X

Exámenes viscerales
Volumen esplénico (2) X X X X
Volumen del hígado (2) X X X X
Esquelético
Resonancia magnética de X X X X
fémur completo (3)

Rayos X fémur y espina X X X X

dorsal
1. También cuando hay cambios clínicos. 2. Resonancia magnética o TAC volumétrico. 3. Coronal, calibrada en T1 y T2
 Referencia principal

Grabowski GA. Phenotype, diagnosis, and treatment of

Gaucher's disease. Lancet 2008; Volume 372, Issue
9645: 1263 - 1271