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Metaplasticity:

tuning synapses
and networks for
plasticity
Wickliffe C. Abraham

Seminario de Neurobiologa

Lobato Ildefonso Erica
Torres Snchez Estefania
Jimnez Jimnez Alejandra


Actividad neuronal

Potenciacin a Largo Plazo/Depresin a Largo Plazo
LTP/LTD


Retencin de nueva
informacin en las redes
activadas de las
neuronas
Implicadas
Compromete la
habilidad de las redes
para discriminar eventos
y almacenar informacin
LTP excitotoxicidad
Saturacin
Cmo se mantiene el
balance de la LTP y LTD?
Molculas de sealizacin intracelular que regulan
el grado de LTP y LTD que puede ser inducido:

Catecolaminas
GABA
Acetilcolina
Citoquinas
Hormonas

Regulacin persistente en el tiempo actividad neural puede
cambiar clulas y sinapsis habilidad para exhibir LTP/LTD posterior a un
episodio de actividad es alterada.



Metaplasticidad
Plasticidad de la plasticidad sinptica

Es el cambio en el estado fisiolgico o bioqumico de
neuronas o sinapsis que altera su capacidad para
generar la plasticidad.

Consideraciones metodolgicas en la
investigacin de la metaplasticidad
Estudiar metaplasticidad facilita cuando
priming activity no altera la fuerza de la
transmisin CAMBIA el estado de
preparacin de la sinapsis LTP/LTD
Si no produce
LTP
Si favorece
una respuesta
subsecuente
de depresin
Metaplasticidad mediada
por el receptor NMDA
Paradigma comn para inducir la metaplasticidad
Implica la activacin farmacolgica o sinptica de los receptores
NMDA (Rs NMDA).






Sinapsis activadas/ 60-90 minutos
Capacidad de inducir LTP Recuperar
Desencadenante
clave para inducir
LTP
Cambios
metaplasticos que
inhiben la posterior
induccin de LTP





Activacin de los RsNMDA
Inhibicin de la
LTP: mediante los
Rs s A2 de
Adenosina
Proteina cinasa
activada por
mitogeno
Fosfatasa 1 A, 2
A
Calcineurina
Induccin de la
LTD: Generada
por priming
stimulation de
baja frecuencia
Sinapsis
activadas
60-90 min vitro
LTD de las
corrientes de los
RsNMDA:
Mediados por
xido ntrico,
protena quinasa
C y MAPK p38

Existen otros sitios potenciales de expresin de
metaplasticidad, adems de los RsNMDA
Quinasas dependientes de Ca+2 y las fosfatasas.
Tienen un rol critico en la iniciacin de la LTP
conductancia de los RS AMPA y el transporte a las
membranas
Receptores Metabotrpicos
Glutamatergicos y Metaplasticidad
LTD y LTP Nivel de
umbral del disparo
postsinptico que se
requiere a fin de que la
estimulacin aferente
resulte en LTD o LTP.
Receptor NMDA reduce el
umbral para la LTD y
aumenta el umbral para
la LTP.

El grupo 1 de mGluR
disminuye la LTP.
2 Mecanismos para mediar los
efectos metaplasticos de los
mGluR en la induccin de la
LTP.


La activacin de mGluR
inhibe el Ca2+ que activa los
Canales de K+ que media la
hiperpolarizacin lenta.



El adenilato ciclasa y
proteinas cinasas A (PKA) se
activan por la estimulacin de
la fosfolipasa C (PLC) por
mGluR.

Y posteriormente por la
liberacin de Ca2+ intracelular
o por receptores
dopaminrgicos D1 y D5 de la
va de sealizacin Gs.
La activacin de la PKA hace que se
fosforile un aminocido proteinognico
Ser 845 de GruR 1

Este paso es necesario para que los
receptores AMPA puedan ser insertados
en la membrana extrasinaptica.

El trfico de mRNA puede ayudar a este
proceso.
Mecanismo para mediar los
efectos de activacin del
Grupo 1 de mGluR en la
sintesis de proteinas
relacionadas con la
plasticidad
Mediado por la estimulacin de la fosfolipasa C y la
posterior liberacin de Ca2+

Esta liberacin de Ca2+ se complementa con la
entrada de Ca2+ a la celula atraves de canales en la
menbrana plasmtica.

Desencadena la activacin de cinasas como:
ERK1
ERK2
PKC
-CAMKII

La activacin del grupo I de receptores
metabotrpicos glutamatrgicos facilita la
induccin y la persistencia de la LTP

El aumento de la induccin parece ser mediado en
parte por downregulation a largo plazo en el CA2+
activando el flujo de K- produciendo
hiperpolarizacin-lenta

La mejora de la induccin de LTP por la activacin
de mGluR tambin podra estar mediado por un
aumento del receptores AMPA en la membrana
extrasinptica como resultado de la fosforilacin
de Ser-845 de la subunidad GluR1 mediada por
PKC.

La activacin de mGluR tambin facilita la funcin
y el trfico de receptores NMDA.


El Modelo Bienenstock,
Cooper y Munro (BCM)

Modelo computacional
de la plasticidad
sinptica

Describe la extensin de la LTP
y LTD como una funcin del
grado de disparo de clulas
postsinpticas durante
estimulacin.
M- umbral de
modificacin

La plasticidad sinaptica se
estabiliza mediante una
adaptacin de la
actividad postsinptica
promediada en el tiempo.


La metaplasticidad Heterosinptica fue
predicha por este modelo.


Los estudios en el hipocampo han
comenzado a revelar una compleja
variedad de interacciones heterosinptica
que rigen la induccin y la persistencia de
la LTP.
Los mecanismos propuestos
para la metaplasticidad
heterosinptica.
Sinapsis excitatoria en la
actividad de priming

Tiene el potencial para:
1- Causar inhibicin duradera
o facilitar la liberacin de
Ca2+ activando canales de K+
que mediando la
hiperpolarizacin lenta.

2- inhibir la fijacin de marcaje
sinptico por una estimulacin
de alta frecuencia posterior.

3-inhibir los receptores NMDA

4.-desencadenar la
produccin y liberacin de
endocanabinoides que
causan una inhibicin
presinptica de GABA

5- activar la sintesis de las protenas
relacionadas con la plasticidad que son
capturadas por el marcaje sinptico que
se establece por una estimulacin de
alta frecuencia en sinpsis vecinas.

Facilitando la persistencia de
potenciacin a largo plazo que all se
produce.
Relevancia conductual de la
Metaplasticidad
Metaplasticidad inducida por
estmulos medio ambientales
Ambientes enriquecidos y eventos estresantes
son capaces de modificar poderosamente la
plasticidad sinptica.

Es difcil distinguir entre la plasticidad comn
VS. la metaplasticidad.

Preparaciones experimentales ex vivo, consiste
en extraer el tejido de animales previamente
estimulados por el medio ambiente, para de
esta manera realizar estudios in vitro.
1. la exposicin en ambientes enriquecidos pueden facilitar la
induccin y persistencia de LTP.
2.- una aparente inhibicin de LTP debido a la oclusin de LPT
inducida por el medio ambiente.
3.- estmulos altamente estresantes (shock) pueden inhibir la
produccin de LTP en el hipocampo y por otra parte facilitar LTD.
Pueden ser observados durante un mximo de 24hrs despus del
evento estresante, y de igual forma ser bloqueados por la
administracin sistmica de antagonistas de NMDAR durante la
exposicin al evento estresante.
el mismo factor estresante puede inhibir la LTP a travs de la
activacin del receptor de glucocorticoides en el hipocampo
dorsal y por otra parte, puede facilitar la LTP a travs de la
activacin del receptor de mineralocorticoides en el hipocampo
ventral.
la inhibicin de LTP ocasionada por los eventos estresantes es un
efecto de la metaplasticidad o es simplemente una oclusin de
LTP ocasionada por LTP inducido por estrs?
Existe evidencia de que el condicionamiento al miedo conduce
a una potenciacin de las respuesta, la cual se prolonga hasta 7
das en CA1 y al menos 24hrs en el cerebelo.

Sin embargo, como la inhibicin de LTP en CA1 slo dur 1 da VS
la respuesta de potenciacin que duro 7 das.

La respuesta de potenciacin per se no es suficiente para dar
cuenta de la falta de LTP en el hipocampo.
Desarrollo de la metaplasticidad en la
corteza visual
Si un animal es criado en un ambiente oscuro, es
posible que en las neuronas corticales visuales los
umbrales para LTP y LTD se reduzcan.

Y esto puede ser contrarrestado si el animal es
expuesto a la luz durante 2 das.

Lo cual puede estar mediado por un interruptor
dependiente de la experiencia en la composicin
de la subunidad de NMDAR.
Durante los primeros aos de vida, en la corteza visual, de las
subunidades NR2 de NMDAR, NR2B es la ms predominante.
A travs de un periodo crtico que se presenta durante la
maduracin normal del desarrollo, las subunidades NR2A se
vuelven ms predominantes.
En nios criados en obscuridad los NR2A y debido a que esto
puede ser revertido por la exposicin de los mismos a la luz
durante 2 horas:
la actividad de estos receptores depender de la composicin
de las subunidades NMDAR seguida de la estimulacin tetnica.
Debido a que los receptores que contienen NR2A producen
corrientes que son ms cortas VS. Las que se producen por los
receptores que contienen a NR2B.

Y debido que esto puede estar asociado a con la reduccin de
la acumulacin sinptica de calcio.

Se predijo que la composicin de los receptores NMDA da
cuenta de los efectos que tiene la crianza en la oscuridad y la
posterior exposicin a la luz, en los umbrales de plasticidad.
Los agentes farmacolgicos que imitan los efectos de
la exposicin a la luz en ratas criadas en la oscuridad,
acortan las corrientes de NMDAR y reducen la
elevacin del umbral de LTD.
Los ratones knock-out (NR2A) pierden la capacidad
de metaplastica de regular sus umbrales de
plasticidad.
Metaplasticidad asociada
al aprendizaje
El aprendizaje causa metaplasticidad que influye en
el periodo actual de adquisicin o en el aprendizaje
de nueva informacin en el futuro?

Si bien los ambientes estresantes/enriquecidos
pueden afectar a la plasticidad sinptica, el
aprendizaje y la memoria, la relacin entre
metaplasticidad y aprendizaje aun es incierta.

las alteraciones a largo plazo en AHPs inducida por el
aprendizaje podran afectar directamente el nuevo
aprendizaje.
La disminucin de AHP lenta esta mediada por un aumento
prolongado en PKC, la cual, es una seal extracelular regulada
por la actividad de la quinasa 1 (ERK1) y ERK2.

Establecimiento del aprendizaje olfativo-discriminativo
Disminucin de AHP lenta
Cambio en umbrales de plasticidad de la corteza olfativa
Mejora LTD Y se reduce LTP
Aumenta la relacin NR2A/NR2B de los NMDAR de las
clulas piriformes

Un en AHP lenta puede ser
producido por el envejecimiento
y el aumento de los niveles de
corticosterona lo cual perjudica
al aprendizaje y la memoria
el estado neuronal modificado ocasionado por la reduccin de
AHP lenta podra proporcionar un mejor entorno para el nuevo
aprendizaje.

Otro mecanismo se puede deducir de la
dependencia de los procesos de transcripcin en el
estado de acetilacin de histonas y metilacin del
ADN
Los animales que han sido entrenados en tareas de memoria
muestran un aumento de la acetilacin de histonas en regiones
relevantes del cerebro, y la inhibicin farmacolgica de la
histona deacetilasa promueve la formacin de memoria a
largo plazo
Los inhibidores de la metilacin de ADN
bloquean la consolidacin de la memoria e
inhiben la fase tarda de la LTP.

las protenas que se sintetizan como resultado de
la transcripcin de aprendizaje-activado podran
promover la formacin posterior de la memoria a
largo plazo en una nueva tarea, siempre y
cuando se presente una superposicin de las
neuronas que participan en el aprendizaje de las
dos tareas y, siempre como las protenas
producidas durante la primera tarea pueden ser
capturados por molculas marcadas durante el
aprendizaje de la segunda tarea.
Relevancia clnica
Los mecanismos de aprendizaje y
memoria se encuentran implicados en
todas las funciones cognitivas, y la
plasticidad sinptica es vital para la
cognicin y el comportamiento normal.
No es sorprendente que muchos
trastornos neurolgicos estn implicados
en dficits de memoria y aprendizaje y
por ende una mala regulacin de la
plasticidad sinptica.
De igual forma, condiciones anormales como la
inhibicin prolongada dela entrada sinptica pueden
provocar alteraciones en el complemento del receptor
sinptico as como en la expresin de los canales inicos.
La medida en que estos ltimos cambios vuelven
neuronas a un nivel pre-existente de actividad, pueden
ser vistos como homeosttico en la naturaleza.
Sin embargo, como algunos cambios incluyen el
aumento en la expresin de Ca2 + conductor de los
receptores/canales de glutamato, tales como NMDAR y
GluR2-que carecen de AMPARs, podran estar realizando
una funcin de metaplasticidad.
Epilepsia-aumento de GluR2-promocin de niveles
patolgicos de plasticidad.

Aprovechamiento de plasticidad para fines clnicos:
Surgi a partir de estudios de plasticidad de la corteza
visual en adultos, de la cual se crea que no poda
exhibir la plasticidad dependiente de experiencia
que se ve en los jvenes.
Otra consideracin es que la metaplasticidad,
mediante la prevencin homesotatica de la
saturacin de potenciacin sinptica puede
protegerse contra la excitotoxicidad o la epilepsia.
La estimulacin sinptica o farmacolgica de los
receptores de glutamato pueden inhibir la posterior
induccin de crisis epilpticas.
La metaplasticidad tambien puede ser controlada
por otros mecanismos endgenos que protegen a las
estructuras de sufrir excitotoxicidad y muerte como
por ejemplo los que estn involucrados en el
precondicionamiento isqumico (IPC).