Вы находитесь на странице: 1из 90

Cancrogense

Facult de mdecine de Constantine


Cours de 1e anne rsidanat Toxicologie
2013-2014
Khaoula KOULOUGHLI
1
Plan :
I. Introduction ;
II. Cancerogense ;
1. Dfinition ;
2. Caractristiques des cellules cancereuses ;
3. Mcanisme molculaire des cancerogne ;
4. Etapes de la cancrogense ;
5. Principaux cancrognes ;
III. Evaluation ;
VI. Conclusion.
2
I. Introduction :
Cancer est un terme gnral appliqu
un grand groupe de maladies qui peuvent
toucher n'importe quelle partie de
l'organisme.
L'une de ses caractristiques est la
prolifration rapide de cellules anormales
qui peuvent essaimer dans d'autres
organes, formant ce qu'on appelle des
mtastases (1).
3
I. Introduction :
Des archologues ont
dcouvert au Soudan le
squelette d'un homme ayant
souffert
d'un cancer mtastatique il y
a plus de 3 200 ans, le plus
ancien jamais trouv en
rapport avec une maladie
gnralement associe
au mode de vie contemporain
(2).

4
I. Introduction :
Le cancer est une cause majeure de dcs dans le monde
lorigine de 8,2 millions de dcs en 2012.

Les types de cancer les plus frquents ne sont pas les
mmes chez les hommes et chez les femmes.
Les principaux types de cancer sont les suivants:
1. Cancer du poumon (1,59 million de dcs) ;
2. Cancer du foie (745 000 dcs) ;
3. Cancer de lestomac (723 000 dcs) ;
4. Cancer colorectal (694 000 dcs) ;
5. Cancer du sein (521 000 dcs) ;
6. Cancer de l'sophage (400 000 dcs) (1).

5
I. Introduction :

Actuellement, environ 30% des dcs par cancer
sont dus aux cinq principaux facteurs de risque
comportementaux et alimentaires: un indice lev
de masse corporelle, une faible consommation de
fruits et lgumes, le manque dexercice physique,
le tabagisme et la consommation dalcool (1).
6
I. Introduction :
7
1. Dfinition
II. Cancerogense

8
9
II. Cancrogense
1. Dfinition
II. Cancerogense

Ensemble de phnomnes pathologiques
conduisant la transformation dune cellule
normale en cellule cancreuse (13).

Deux sortes de gnes, les proto-oncognes et les
gnes suppresseurs de tumeurs, ont un rle
fondamental dans lapparition du cancer.
10
2. Caractristique dune cellule cancreuse
II. Cancrogense
1. Les caractres nuclo cytoplasmiques:

Anisocytose : irrgularit de taille des cellules avec
gigantisme cellulaire.
du rapport nuclo cytoplasmique, du volume du
noyau.
Anisocaryose : irrgularit de taille des noyaux des cellules..
Rpartition ingale de la chromatine.
Nucloles volumineux, parfois multiples (12).
11
A. Morphologique
2. Caractristique dune cellule cancreuse
II. Cancrogense
2. Les anomalies des mitoses :

Mitoses plus nombreuses que dans un tissu normal.
Mitoses anormales caractrises par :
Une rpartition ingale du matriel chromosomique.
Ces critres de malignit sont rarement tous runis,
parfois la cellule cancreuse ne possde aucun.
12
A. Morphologique
2. Caractristique dune cellule cancreuse
II. Cancrogense

3. Les anomalies chromosomiques des cellules cancreuses :
Les plus nombreuses sont des modifications numriques ou de
structure qui nont aucun caractre spcifique.
Dautres sont spcifiques dun type tumoral particulier, on
distingue :
A- Les anomalies quantitatives :
Le nombre de chromosomes des cellules cancreuses varie
considrablement contrairement celui des cellules des tumeurs
bnignes dont le nombre est proche de 46.
On parle daneuplodie :
Les cellules polyplodes (multiple de 46) peu frquentes (12).
13
A. Morphologique
2. Caractristique dune cellule cancreuse
II. Cancrogense
B. Les anomalies qualitatives :
Prsentes dans plus de 20 varits de tumeurs et leucmie.
Les principales anomalies qualitatives :
Dltion : perte dune partie dun chromosome.
Translocation : transfert dun fragment dun chromosome
sur un autre.
La cytogntique prsente un grand intrt dans le
diagnostic de certaines prolifrations tumorales.
Exp : Leucmie mylode chronique LMC = anomalie du
chromosome 22 appel chromosome Philadelphie t (9, 22)
(q34, q11) (12).
14
A. Morphologique
2. Caractristique dune cellule cancreuse
II. Cancrogense
4. Modification de la membrane cellulaire :
La membrane cytoplasmique et le manteau qui recouvre les
cellules cancreuses prsentent diverses modifications des
constituants glycolipidiques et glycoprotiques.
Des modifications des caractres antigniques des
constituants membranaires, apparaissent avec perte des
caractres normaux et acquisition dantignes de surface,
qui sont susceptibles dinduire des ractions de dfense de
la part des macrophages, des lymphocytes cytotoxiques, et
des lymphocytes B avec scrtion danticorps (12).


15
A. Morphologique
2. Caractristique dune cellule cancreuse
II. Cancrogense
1. Immortalit :
Les cellules transformes peuvent tre cultives indfiniment.
Dans la plupart des cellules tumorales (90%) on observe un
maintien des tlomres au cours des rplications successives.
Ceci est d la surexpression des tlomrases, qui sont capables
dajouter des squences rptes lextrmit des
chromosomes.
2. Perte de ladhsivit :
Elle est lie dune part la forte augmentation de la charge
ngative de la membrane cytoplasmique secondaire la
prsence de rsidus dacide N-actyl neuraminique dans les
glycoprotines de surface base du traitement de certains
cancers par la neuraminidase.
Dautre part le dfaut de synthse de la fibronectine par les
cellules cancreuses.
16
B. Fonctionnelle:
2. Caractristique dune cellule cancreuse
II. Cancrogense
3. Perte de linhibition de contact :
Dans les cultures des cellules normales, le contact entre 2
cellules voisines stoppe les mitoses.
Dans les cultures des cellules cancreuses, les cellules en
contact continuent se multiplier et se recouvrent les unes
des autres, ce fait explique le potentiel invasif des cellules
cancreuses.
Dans la cellule cancreuse il existe des troubles de
l'adhrence cellulaire in vitro :
Perte d'adhrence des cellules vis vis du tissu conjonctif,
joue un rle dans la dissmination du cancer.
17
B. Fonctionnelle:
2. Caractristique dune cellule cancreuse
II. Cancrogense
4. Linsensibilit aux inhibiteurs physiologiques de la croissance
cellulaire :
Par exemple : la perte du contrle de la prolifration cellulaire
par inactivation de p53.
5. Lchappement lapoptose :
Par exemple par lhyper expression dinhibiteurs
physiologiques de lapoptose.
6. Perte du "point de restriction:
Quand on supprime aux cellules normales certains facteurs
de croissance, celles-ci arrtent leur cycle cellulaire en phase
G1 (point de restriction), les cellules transformes continuent,
elles, leur division.

18
B. Fonctionnelle:
2. Caractristique dune cellule cancreuse
II. Cancrogense
7. Perte de la ncessit dancrage :
Pour leurs croissances les cellules pithliales ont besoin dun
ancrage sur un support. Les cellules transformes peuvent,
elles, pousser en milieu semi liquide.
8. Tumorignicit :
Injectes des animaux immunotolrants (souris
athymiques), les cellules malignes sont capables de donner
des tumeurs.
9. La capacit dinduire une neo-angiogense
Par modification entre activateurs et inhibiteurs de
langiogense.
10. Les capacits dinvasion et de mtastases.
19
B. Fonctionnelle:
2. Caractristique dune cellule
cancreuse
II. Cancrogense

20
21
3. Mcanismes molculaires
de la cancrogense
1. Dfinition
II. Cancrogense
22
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Tout gne cellulaire appel proto- oncogne est
susceptible de devenir, par suite dune
modification qualitative ou quantitative, un
oncogne.
cd un gne capable de confrer le phnotype
cancreux une cellule normale eucaryote (18).
Ils commandent la synthse d'oncoprotines
(protines stimulant la division) et dclenchent
une prolifration dsordonne des cellule.
23
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Rle des oncognes :

Lactivit des oncognes est normalement
rgule de faon ce que ces oncognes se
limitent un rle dactivateurs du cycle
cellulaire dans un tissu donn et un moment
prcis de la diffrenciation ou du
dveloppement.

24
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Rle dans la gense tumorale :
Laltration dun allle est suffisante pour entraner une
activation anormale du proto- oncogne, le mode
daction dominant permet dexpliquer labsence ce
jour de mutation germinale au niveau des proto-
oncognes ltale pour le ftus.
Les oncoprotines font partie intgrante de la
signalisation de la cellule.
On peut ainsi distinguer plusieurs classes
doncoprotines en suivant lordre logique de la
signalisation cellulaire.

25
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
1. Les facteurs de croissance : (assurent une boucle de rgulation
autocrine) :
Ex : proto-oncognes codant pour les protines de la famille FGF
(fibroblast growth factor).
Les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) :
Ces facteurs sont gnralement scrts par des fibroblastes.
Ce sont des protines qui activent la migration et la
multiplication de cellule cibles.
Le rle le plus important des fibroblastes, est de maintenir
la matrice extracellulaire des tissus conjonctifs, et de rparer les
lsions dues un traumatisme.
Ils servent aussi rguler l'organisation et la diffrenciation des
cellules des tissus environnants.
26
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
2. Les rcepteurs transmembranaires des facteurs de croissance :
Permettent normalement aux facteurs de croissance de se fixer sur les
cellules et, par l, d'agir.
Lorsque ces gnes subissent certaines mutations, l'activit du rcepteur
s'en trouve exacerbe, mme en l'absence de facteur de croissance.
Ex : le proto-oncogne ErB 2 code pour le rcepteur lEGF (epidermal
growth factor).
ErbB2 code pour une protine transmembranaire ayant la structure dun
rcepteur de la surface cellulaire, dont la partie intracellulaire a une
activit tyrosine kinase.
L'activation de cet oncogne est pratiquement toujours le rsultat de
lamplification du gne normal.
La surexpression dErbB2 entrane lactivation constitutive du signal de
phosphorylation de la tyrosine favorisant la croissance.
Amplifi dans environ 27 % des cancers du sein avancs.

27
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
3. Les protines G ou protines membranaires liant le
GTP :
Exemple : proto-oncognes de la famille ras.
La famille des proto-oncognes RAS comprend trois
gnes bien caractriss HRAS, NRAS et KRAS. Les
protines issues de ces gnes ont un poids molculaire
de 21 000 daltons, do leurs noms p21.
Elles sont localises la face interne de la membrane
cytoplasmique.
Leur activation est dclenche par lintermdiaire de
rcepteurs membranaires dont lEGFR (17).
28
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
29
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
3. Les protines G ou protines membranaires liant
le GTP :
Les protines RAS jouent un rle dinterrupteur
au sein des voies de signalisation et oscillent entre
deux tats :
Un tat actif o elles sont lies au GTP, ce qui
permet transitoirement linteraction de RAS avec
dautres molcules intracellulaires effectrices et
lactivation de diffrentes voies de signalisation.
Un tat inactif o elles sont lies au GDP (17).
30
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
4. Les tyrosines protines kinases membranaires :
Ex : BCl2.
Initialement identifi comme un gne situ dans
un point de cassure chromosomique dans
certaines formes de leucmies,
BCL2 s'est avr coder pour une protine capable
de rallonger la dure de vie d'une cellule en
empchant lapoptose.

31
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
4. Les tyrosines protines kinases membranaires :
BCL2
BCL2 code pour un rgulateur de la permabilit de la
membrane mitochondriale.
Les lsions mitochondriales et lcoulement des
composants mitochondriaux dans le cytoplasme
reprsentent l'un des principaux signaux qui conduisent
une cellule lapoptose.
En aidant maintenir ferms les mga canaux
mitochondriaux, et empche cet coulement et permet
ainsi la survie des cellules qui auraient t autrement
limines par un processus physiologique.
5. Les protines kinases cytosoliques.

32
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
6. Les protines activit nuclaire :
Contrlent la transcription de gnes cibles en interagissant
avec lADN.
Ex : proto-oncogne ErbA codant pour le rcepteur aux
hormones thyrodiennes, les proto-oncognes fos, jun et c-
myc
MYC :
MYC code pour un facteur de transduction qui est
rapidement activ aprs la stimulation de la croissance et qui
est ncessaire pour que la cellule entre dans le cycle. Myc
transactive un certain nombre d'autres gnes cellulaires et a
une large gamme d'effets molculaires (un phnomne qui
peut expliquer lactivation de Myc dans diffrents types de
cellules cancreuses).

33
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense

1. Mutation ponctuelle ou dltion ;
2. Remaniement chromosomique.
3. Amplification gnique ;
4. Autres : Intgration virale.
34
Mcanismes dactivation des proto-oncognes
Oncogne

35
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
1. Mutation ponctuelle ou dletion :
Dans une squence codante pour un proto-oncogne
aboutissant une modification fonctionnelle de
loncoprotine.
Faux-sens entranant la substitution dun acide amin par
un autre, sont capables dactiver des proto-oncognes en
oncognes, en touchant par exemple un site catalytique
ou en entranant une activation substitutive de la
protine.
Ex : mutation faux-sens et activation de la famille ras
aboutissant un blocage en conformation active, lie au
GTP.

36
Mcanismes dactivation des oncognes
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Dltion :Les dltions, qui aboutissent le plus souvent
une perte de fonction, peuvent parfois entraner
une activation anormale si elles touchent une rgion
rgulatrice.

Ex : lactivation du proto-oncogne erb B qui code pour
le rcepteur lEGF peut rsulter de la dltion de la
partie extra-membranaire et le domaine kinase intra
cytoplasmique est alors actif de faon constitutive.

37
Mcanismes dactivation des oncognes
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
2. Remaniement chromosomique :
Des altrations chromosomiques (translocations,
inversions) peuvent avoir pour consquence
molculaire la formation dun gne hybride gnr par
la fusion de rgions codantes entranant la synthse de
protines chimriques non fonctionnelles.

Ex : Les translocations sont constamment observes
dans les rhabdomyosarcomes alvolaires.
38
Mcanismes dactivation des oncognes
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
3. Amplification gnique :
Le nombre de copies du proto- oncogne sont
fortement augmentes provoquant la sur expression
de loncoprotine, elle touche surtout les gnes de la
famille MYC souvent amplifis dans les tumeurs
solides.
Ex :
* Carcinome petites cellules du poumon 20 c- myc
* Rtinoblastome 20-75 n- myc (18).
39
Mcanismes dactivation des oncognes
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Intgration virale :

Un virus sinsre dans ou proximit dun proto-
oncogne activant son expression ou formant une
protine hybride.
Ex : Virus de lhpatite B dans lhpatocarcinome
(18).
40
Mcanismes dactivation des oncognes
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Consquence de lactivation des oncogne :
Effet acquis :
* stimulation de la prolifration ;
* de la synthse du facteur de croissance (PDGF) ;
* de la synthse du rcepteur du facteur de
croissance ;
* de la synthse des protines transductrices ;
* de la synthse du facteur de transcription.

41
Mcanismes dactivation des oncognes
Oncogne
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Fonction des gnes suppresseurs :
Ces gnes sont des rgulateurs ngatifs de la
croissance cellulaire, leur altration peut contribuer
au processus tumorigne.
Ces gnes ont la capacit dinduire lapoptose.
Laction cellulaire rcessive : une altration des deux
allles est ncessaire lobtention dune perte
dactivit.
Diffrentes familles de gne suppresseurs :
DCC, WT1, Rb1,p53.

42
Suppresseurs
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Rle dans la gense tumorale :

Deux tapes sont ncessaires :
* 1
e
tape, somatique (cancer sporadique) ou
germinale : cancer hrditaire prsence de facteurs
de prdisposition.
* 2
e
tape : somatique : atteinte du second allle
aboutit lmergence dun clone de cellule
transformes qui pourra donner naissance une
tumeur (18).
43
Suppresseurs
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Il peut sagir de mutation, de dltions, dinsertion,
danomalie de mthylation des promoteurs inhibant
la transcription.

La voie biologique contrlant la transition G1/S et
passant par les gnes suppresseurs P53, P16, et RB est
la voie la plus frquemment altre dans les cancers
(18).

44
Mcanisme dinactivation du gne suppresseur
Suppresseurs
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
1. Les mutations de gnes :
RB1 : sa mutation entrane le rtinoblastome si elle touche deux allles. On
distingue deux formes :
Rtinoblastome hrditaire, les deux yeux sont touchs avec dautres Tumeurs
(ostosarcome). Il ya une prdisposition car le sujet nat avec une dltion
13q14 qui entrane la perte de RB1.
Le rtinoblastome non hrditaire, concidence de deux mutations et perte de
2RB1.
Chez ladulte, les mutations du RB sont observes dans les cancers du sein ou
du poumon petite cellules.
P53 : il arrte temporairement le cycle de la cellule et stimule la rparation en
cas daltration de lADN, sa perte est dcrite dans de nombreuses Tm solides :
sein, poumon, colon.
2. Les dltions :
Entranent la perte du gne suppresseur. Ex : p53 localis en 17p.
45
Mcanisme dinactivation du gne suppresseur
Suppresseurs
II. Cancrogense
46
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
1. Systme de rparation des msappariements (mismatch
repair) :
Intervient lorsque les mutations de lADN rsultent derreurs
de la rplication (drapage de lADN polymrase ou DNA
polymerase slippage)
Il comprend les gnes hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2,
hMSH6
Implication clinique : laltration constitutionnelle de ces
gnes est lorigine du cancer colorectal familial non associ
une polypose colique, ou syndrome HNPCC (Hereditary non
Polyposis Colorectal Cancer), ou syndrome de Lynch qui
reprsente une des premires cause de cancer colorectal
hrditaire touchant exclusivement ladulte.

47
Gnes de
maintien de
lintgrit
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
2. Systme de rparation NER (Nucleotide Excision
Repair) :
Il sagit dun systme de rparation de mutations
induites par des carcinognes environnementaux (UV,
carcinognes chimiques).
Implication clinique : laltration constitutionnelle des
gnes du systme excision resynthse prdispose
des maladies caractrises par une hypersensibilit
aux rayonnements UV tel le Xeroderma Pigmentosum.
48
Gnes de
maintien de
lintgrit
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Tlomre : Complexes de DNA et de protines constituants lextrmit
des chr et les protgeant de la dgradation et des fusions termino-
terminales rgulateurs du nbr de rplications programmes pour
une cellule.
La tlomrase est une enzyme qui, lors de la rplication de lADN chez
les eucaryotes, permet de conserver la longueur du chromosome en
ajoutant une structure spcifique chaque extrmit : le tlomre.
les tlomres se raccourcissent progressivement de division cellulaire
en 1 autre, phnomne li lincapacit des DNA-polymrases
rpliquer les extrmits ADN linaires des Chr eucaryotes.

Les tlomrases sont responsables du pouvoir prolifratif indfini des
cellules tumorales.
Une activit tlomrase est retrouve dans 85 % des cancers humains.
49
Tlomrase
3. Mcanismes molculaires de la cancrogense
Le cancer rsulte dun dfaut de mort cellulaire
des cellules transformes par inhibition
(chapement) de lapoptose phnomne
fondamental et prcoce de carcinognse.
Ex :
Dans 25 % des cancers du sein une rsistance
lapoptose induite par le TNF est observe.
Survie de cellules anormales ;
Absence de suicide cellulaire.


50
APOPTOSE
51
5. Etapes de la cancrogense
1. Initiation ;
2. Promotion ;
3. Progression.


52
5. Etapes de la cancrogense :


Dfinition : Atteinte de lADN par un
cancrogne gnotoxique dit initiateur ,
cest un phnomne irrversible.

53
Initiation
5. Etapes de la cancrogense :
Dfinition :
Processus pignitique (non gnotoxique) induit par
un promoteur entranant la stimulation de la
slection des cellules inities.
Cest un phnomne rversible.
Mcanismes :
Slection positive : stimulation directe des cellules
inities (promoteurs mitognes).
Slection ngative : destruction des cellules
normales (promoteurs cytotoxiques) et meilleure
croissance des cellules inities.


54
Promotion
5. Etapes de la cancrogense :
Les promoteurs mitognes :
Endognes : Hormones stimulant la prolifration
cellulaire : Oestrognes (cancer du sein, foie)
Prolactine (Sein) H. Thyrodiennes (Cancer
thyrode).
Exognes : Composs stimulant la prolifration
cellulaire : Esters de Phorbol Phnobarbital (cancer
du foie).
Les promoteurs cytotoxiques :
Tetrachlorure de Carbone (Cancer du foie).

55
Promotion
5. Etapes de la cancrogense :


Phase clinique : tape finale dans le
dveloppement du cancer.
La noplasie est cliniquement dtectable
Survenue de mtastases.


56
Progression
57
6. Principaux cancrogne
1. Agents chimiques;
2. Agents physiques ;
3. Agents biologiques.
A. Cancrogne gnotoxique: La tumeur
est initie en provoquant des lsions de
lADN.
B. Cancrogne pigntique: Ces
substances naltrent pas lADN mais
favorisent la croissance des tumeurs
induitespar un cancrognes
gnotoxiques (promotion) selon
diffrents mcanismes.
58
6. Principaux cancrogne
Agents Chimiques
1. Mutagnes :
Cancrognes gnotoxiques = initiateurs ;
Dtectables par les tudes de mutagense ;
Atteinte du patrimoine gntique ;
Avec ou sans seuil (selon le mcanisme).
2. Non Mutagnes :
Cancrognes pigntiques = promoteurs
Non dtectables par les tudes de mutagense ;
Pas datteinte du patrimoine gntique ;
Altration de la croissance cellulaire, de
lexpression des gnes avec seuil (13).
59
6. Principaux cancrogne
Agents Chimiques
1. Cancrognes gnotoxiques:

60
6. Principaux cancrogne
Agents Chimiques
Cancrogne action directe
(cancrogne ultime)
Pr-cancrogne
Sont des lectrophiles et peuvent
se lier lADN et dautres
macromolcules.
Ncessitent une bio activation
pour devenir des cancrognes
ultimes, soit directement, soit/la
formation de cancrognes
intermdiaires
Ex : les poxydes dalkyle et
daryle, les lactones, les ester
sulfates.
Ex : les HAP bio transformation/
Cyt P450 benzo [a] pyrnese
fixe sur le rsidu guanine
transversion de type G-T.
A. Cancrognes gnotoxiques:
Activation des pr-cancrignes :
1. Formation dpoxyde :
Benzo [a] pyrne :
61
6. Principaux cancrogne
Agents Chimiques
A. Cancrognes gnotoxiques:
Activation des pr-cancrignes :
1. Formation dpoxyde :
Aflatoxine B1 :

62
6. Principaux cancrogne
Agents Chimiques
A. Cancrognes gnotoxiques:
Activation des pr-cancrignes :
2-actyl amino fluorne (AFF) 7,12 dimethylbenzanthracne
(DMBA) :

63
6. Principaux cancrogne
Agents Chimiques
A. Cancrognes gnotoxiques:
Produits organiques :
Goudron : dibenz [a-h] antracne : cancer de la peau.
Amines aromatiques : aminoazotolune (teinture), N-
glucuronides.
N- hydroxyarylamine / N-hydroxylamin (2-naphtylamine )
cancers de la vessie.
Nitroso :NNK( 4Methyl nitrosamino-)-1-(3-pyridyl)-1butanone :
cigarette.
Produits inorganique :

64
6. Principaux cancrogne
Agents Chimiques
As
Cancer du poumon
Cd
Cancer du poumon / prostate
Ni
Carcinome nasolaryng, pulmonaire
gastrique,rnal
Be
Cancer du poumon
Fibres
damainte
msothliome (cancer de la plvre )
cancer broncho-pulmonaire primitif
A. Cancrognes gnotoxiques:
Lsions de lADN :
Effets des lectrophiles sur lADN :
Liaison covalente avec les atomes nuclophiles de
lADN; ce qui produira deux types daltrations.
Formations dadduits sur N7 guanine.
Alkylations (mthyl, thyl) sur O6, N7 guanine.
Effets des radicaux libres et ERO sur lADN :
Lsions multiples (pantage, cassure de brin, oxydation
de bases) => mutation.
65
6. Principaux cancrogne
Agents Chimiques
2. Cancrognes pigntiques :

66
6. Principaux cancrogne
Agents Chimiques
Co-Cancrogne Les promoteurs


Aggravent les effets des
cancrognes gnotoxique en
cas dadministration simultane:
Augmentation de la
concentration de linitiateur ;
Augmentation de labsorption,
de la bioactivation, diminution
dlimination.
Pertirbation de la fidlit de la
rparation de lADN.


Potentialise les effets des
initiateurs.
Stimulation de la prolifration
cellulaire : phnobarbital, thio-
ure.
Cytotoxicit : CCl4.
Inhibition des communication
intercellulaire.
Immunosuppression.
Loxyde ferrique ou lamiante favorise la
recapture cellulaire des cancrognes.
Alcool : modification de la permabilit
des membranes cellulaires ce qui
facilitera le passage des cancrognes.
Modification du statut nutritionnel :
suceptibilit au cancer (perte de la
capacit antioxydante).

La cible de ces cancrogenses est lADN soit :

Directement par altration des bases,
destruction du dsoxyribose, ruptures des
brins dADN.

Ou indirectement par radiolyse de leau.

67
6. Principaux cancrogne
Agents Physiques


Les altrations gntiques des cellules
peuvent tre secondaires l'incorporation
(intgration) du gnome viral dans le gnome
cellulaire. Ex : Papillomavirus.

68
6. Principaux cancrogne
Agents Biologiques


Le lien de causalit directe entre une substance
dsigne comme cancrogne et la production
dun cancer avr est extrmement difficle
tablir en raison des facteurs suivant:
69
1. Temps de latence : la tumorigense demande une
dure de 20 40 ans, alors que linitiation est un
phnomne prcoce. Cad le cancer est considr
comme une pathologie diffre point de dpart
prcoce lexception des tumeurs nonatales.
2. Incertitudes sur un seuil daction cancrogne :
manque de connaissance des effets des trs faibles
doses rptes et limportance du fractionnement des
doses peut faire aujourdhui douter de la ralit dun
seuil.
3. Effets alatoire des initiateurs : seuls quelques gnes
critiques (oncogne, gnes suppresseurs, gnes anti-
apoptotiques) paraissent vritablement la base de la
cancrogense. La majorit des gne altrs par les
initiateurs ne reprsenteraient quun piphnomne.


70
4. Implication forte de lhridit : le polymorphisme des
gnes impliqus dans les biotransformations
mtaboliques et dans la rparation de lsions de lADN
peut intervenir respectivement dans lhypersensibilit
laction des cancrognes et dans la prdisposition au
cancer.
5. Implication forte des mcanismes associs acquis: ex :
inhibition, induction des enzymes mtaboliques (phase
I et II) et des enzymes de dtoxification des expces
radicalaires, mcanisme dimmunodpression
(notamment les NK), affections associs (HBV, HBC,
CMV), et des dpletion en glutathions (1).
71
72
6. Principaux cancrogne
Classification des substances cancrognes
73
VI. Etude de la cancrogense
VI. Etude de la cancrogense
1. Etudes pidmiologiques :
BUT: dterminer le lien de causalit entre
lexposition un facteur (facteur risque) et
leffet sur la sant (dveloppement dun
cancer) chez la population.
2. Etudes exprimentales
BUT: identifier le potentiel cancrogne dune
substance (cancro et mutagense):
in vivo ou in vitro pour en estimer le risque
chez lHomme (13).
74
VI. Etude de la cancrogense
1. Epidmiologiques :
A. Etudes prospectives :
Mesure de lexposition AVANT la survenue de
lvnement exposition antrieure ltude
Ex: mesure de la consommation journalire de
tabac et observation de la survenue de cancer au
cours du suivi des sujets.
B. Etudes rtrospectives :
Mesure de lexposition APRES la survenue de
lvnement.
Exposition postrieure ltude
Ex: demande de la consommation de tabac des
10 dernires annes des sujets ayant dj un
cancer (13).
75
VI. Etude de la cancrogense


2. Etudes exprimentales :
A. Etude long terme ;
B. Tests de dpistage rapide;
C. Test de cancrogense limite ;
D. Les biomarqueurs ;
E. Les marqueurs tumoraux.
76
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
A. Etude long terme :
OCDE 451 tude de cancrogense :
Principe :
La substance dessai est administre quotidiennement
diffrents groupes d'animaux, pendant la plus grande
partie de leur vie, des doses progressives et
habituellement par la voie orale.

Les animaux sont observs attentivement pendant la
priode d'administration afin de dceler d'ventuels
signes de toxicit et le dveloppement de lsions
noplasiques.
Les animaux qui meurent ou sont sacrifis en cours
d'essai sont autopsis et, au terme de l'essai, les
animaux survivants sont sacrifis et autopsis.
77
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
A. Etude long terme :
OCDE 451 tude de cancrogense :
1. Espce : rongeurs.
2. Nombre et sexe : au moins 50 de chaque sexe.
3. Groupe de dose : au minimum 3 goupe de dose et un
groupe tmoins.
4. Administration : La substance tester est normalement
administre par voie orale, soit dans la nourriture ou l'eau
de boisson, soit par gavage. Peut aussi se faire par
inhalation ou par voie cutane.
5. Dure : administration quotidienne 7/7 (par inhalation
6H/jr 7/7) pendant 24 mois pour le rat, 18 mois pour la
souris.
78
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
A. Etude long terme :
OCDE 451 tude de cancrogense :
6. Observation :
Un examen de la morbidit ou de la mortalit est
effectu quotidiennement.
Poids corporel, consommation de la nourriture, de
leau, et autres mesures.
Examens dhmatologie, biochimie clinique, et
autres mesures.
Examen macroscopique des organes ;
Examen histologique.
79
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
B. Test de dpistage rapide :
1. Tests pour cancrogense / mutagense

Mme si les mutagnes ne sont pas tous cancrognes la
relation entre les deux est si troite que les tests de
mutagense sont effectues frquemment pour le
dpistage rapide des potentialits cancrignes des
produits.

De nombreux test sont dvelopper pour la recherche :
- Des lsions dADN (formation d'adduits, rupture des brins
de DNA) ;
- Des mutations ;
- Des lsions chromatiniennes (aberrations, change,
formation de micro noyaux).
80
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
B. Test de dpistage rapide :
1. In vitro :
Test sur bactrie (test dames) :
Utilise Salmonelle typhi His (-) la suite dune
mutation elle devient His (+) => Pousse en milieu sans
histidine.
Ce test est facile et relativement peu coteux mais il
est inutile en cas des substances haute activit
bactricide ou bactriostatique.
Testes sur les champignons :
Tests de mutation gnique avec saccharomyces
cervisiae adnine dpendante , en tat normal-
champignon blanc) , mutation ; (champignon rouge).

81
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
B. Test de dpistage rapide :
In vitro :
Test sur cellules de mammifres en culture :

Tests sur lymphoblastes humains ,lymphomes de souris :
Exp : cellule de lymphome de souris sont htrozygote au
niveau du locus TK+/-, sous laction dun mutagne TK -/-.
Tous les deux peuvent se dvelopper dans un milieu de
culture normal mais le type TK-/- se dveloppera aussi
dans un milieu contenant du 5-bromo-2-deoxyuridine.
82
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
B. Test de dpistage rapide :
In vitro :
Test des micronucleus :
Repose sur lexistence dans certaines cellules rouges des
granules de chromatine appels corps de Howell-Jolly.
Le test de micronucleus utilise en principe lamplification
de ce phnomne par des agents clastognes des
chromosomes.
On analyser le nombre des rythrocytes
polychromatiques.

83
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
B. Test de dpistage rapide :
In vivo :
La ralit dun effet mutagne qui a apparat dans des
testes sur les bactries ou mme sur culture de cellules
des mammifres est trs alatoire .Cest qui fait la valeur
des testes in vivo.
Lanalyse des caryotypes la mtaphase :
Consiste traiter les animaux par une substance et aprs un
certain temps on examine au microscope les chromosomes
dun tissu division active aprs blocage du stade anaphase,
parmi les cellules observs les lymphocytes circulants chez le
rat.

84
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
C. Test de cancrogense limite:

1. Tumeur de la peau de la souris :
La peau de la souris rpond par la formation de carcinomes et
des papillomes des applications topiques des produits
chimiques dfinis par la prsence des enzymes capables de
convertir les molcules en mtabolites actives.
2. Adnome du poumon de la souris de souche A :
Des vidences positives de cancrogense peuvent tre
obtenues environ 24 semaines avec quelques produits.
3. Foyers hpatiques de rat :
On a montr lapparition des foyers distincts avant le
dveloppement des hpato carcinomes. Des modifications
enzymatiques peuvent tre dtectes chez les rats.
Ces foyers peuvent tre observs dans les trois semaines qui
suivent lexposition ; et sont frquents aprs 12-16 semaines.
85
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
D. Biomarqueurs :
Bio marqueurs dexposition dinitiation :
Les adduits dADN peuvent tre mis en vidence et quantifis
avec un cancrogne radio marqu. Linitiation peut tre aussi
dtermine*.
Cette procdure a t applique la dtermination de
lexposition laflatoxine B1, au benzo *a+ pyrne et aux
nitrosamines.
Bio marqueurs de promotion :
De nombreux changements biochimiques ont t constats, ces
changements comprennent laccumulation de lactivateur du
plasminogne et une synthse accrue de prostaglandine.
Des activits enzymatiques (G6P et ATP) diminuent, dautres
augmentent ( gamma glutamyl transpptidase**).


86
VI. Etude de la cancrogense
2. Etudes exprimentales :
E. Marqueur tumoraux :
Les marqueurs peuvent tre doss dans le sang ou dans les
urines du patient pour aider au diagnostic ou, de prfrence,
lors de la surveillance d'une tumeur.
Ils peuvent galement tre dtects sur les coupes
histologiques dans les tissus tumoraux (grce au
dveloppement des techniques d'immunohistochimie), prlevs
par biopsie ou lors d'interventions chirurgicales

Exemples de marqueurs tumoraux
Cancer de la prostate : PSA ;
Cancer testiculaire : a FP ou b HCG ;
Cancer du pancras : CA 19-9 ;
Cancer sein : CA 15-3 ;
Cancer ovarien : CA 125 ;
Cancer colo-rectal : ACE et CA 19-9.



87
IV. CONCLUSION :
La dcouverte et la comprhension des
mcanisme de la cancrogense ouvre la voie
pour :
La prvention : par soustraction de lexposition
un carcinogne exogne chez les sujets risque.
Le dpistage : des sujets risque + surveillance
adapte en vue dun diagnostic prcoce et
meilleur pronostic.
Les thrapeutiques et les recherches sont en
plein essor pour dbrancher sur de nouvelles
stratgies thrapeutiques comme la thrapie
gnique.
88
Beaucoup de vaccins et de mdicaments ont t tests, et des
milliers d'essais thrapeutiques effectus, partir des cellules
prleves sur Henrietta Lacks, une jeune femme noire amricaine
morte dans la misre en 1951, l'ge de 31 ans, d'un cancer du
col de l'utrus. Ce sont les cellules de ce cancer qui se sont
avres immortelles dans les cultures de laboratoire et qui ont
permis d'valuer nombre de produits de sant destins
l'homme.
89
Bibliographie :
(1) OMS.
(2) Le Monde du 17.03.2014.
(3) Alain viala, Alain Botta, Toxicologie, 2
e
dition, 2007.
(4) 12. Omar DAHMANI, Dr Amal BELCAID, Dr Ouafa EL AZZOUZI, Dr Hayat
EL HAMI, la cellule cancreuse proprits et
morphologie.www.chufes.ma
(5) 13. Fabrice Nesslany, Etude de cancrogense. Master 2 Toxicologie,
universit Paris Descartes.
(6) 17. Astrid Livre et al. La voie de signalisation RAS/MAPK. Cancro dig.
Vol. 2 N 1 - 2010 - 38-42.
(7) 18. Omar DAHMANI, Dr Amal BELCAID, Dr Ouafa EL AZZOUZI, Dr Hayat
EL HAMI. Oncognes et gne suppresseurs. www.chufes.ma.
(8) 15. R. de Crevoisier, Cancrogense, dveloppement tumoral,
classification. Dpartement de Radiothrapie, Centre Eugne Marquis.
Fevrier 2010.

MERCI

90