TRANSPORTADORES

DE MEMBRANA Y
RESPUESTA A
FRMACOS
FARMACOLOGA
DR. JORGE PLASCENCIA ROBLEDO

OMAR EDUARDO CHVEZ ORTIZ
GEORGINA COBIN LINARES
TRANSPORTADORES
DE MEMBRANA
Protenas de membrana que regulan la
entrada de nutrientes esenciales y iones,
as como la salida de los desechos
celulares, las toxinas ambientales y otros
productos xenobiticos
FUNCIONES DE LOS
TRANSPORTADORES
Facilitadas Activas
De equilibrio
No necesitan energa
Requieren energa
SUPERFAMILIAS
PRINCIPALES
ABC
(ATP binding casette)
Casete enlazador de
adenosin trifosfato
(ATP)
SLC
(Solute carriers)
Acarreadores de
solutos
TRANSPORTADORES
DE MEMBRANA EN
LAS RESPUESTAS A
LOS
MEDICAMENTOS
FARMACOCINTICA
Localizacin principal Epitelio de:
Regulan la distribucin en los tejidos as como la absorcin y
eliminacin de los frmacos:
Eliminacin: trabajan junto con las enzimas
farmacometabolizantes para eliminar a los frmacos y sus
metabolitos.
Distribucin: gobiernan la distribucin especifica de frmacos a
tejidos.
Funcionan como barreras protectoras en determinados rganos o
tipos de clulas (Glucoprotena P barrera hematoenceflica).
FARMACODINAMIA
Los transportadores de membrana constituyen los objetivos de
muchos medicamentos utilizados en la clnica:

Transportador objetivo Medicamento
Transportadores de
neurotransmisores
Medicamentos administrados en
el tratamiento de los trastornos
neuropsiquitricos
SERT (Transportador de la
Serotonina)
Inhibidores selectivos de la
recaptacion de serotonina
(antidepresivo
RESISTENCIA
FARMACOLGICA
Los receptores de membrana tienen la funcin central en la
resistencia a los frmacos:
Contra el Cncer
Antivricos
Anticonvulsivos

TRANSPORTADORES DE
MEMBRANA Y
REACCIONES ADVERSAS
Los transportadores de membrana regulan el contacto de las
clulas con diversas sustancias (qumicos, frmacos, etc.)
mediante mecanismos de introduccin y expulsin, por lo
que tienen una funcin central en los efectos adversos que
estas sustancias tienen sobre la clula.


Los transportadores de entrada y salida
establecen la concentracin plasmtica e hstica
de los compuestos endgenos y xenobiticos y
de esta manera pueden modificar los efectos
secundarios generales o locales de los frmacos
Las reacciones adversas de los medicamentos que son
gobernadas por los transportadores de membrana pueden
clasificarse en tres categoras:
1. Incremento de la concentracin plasmtica de un
frmaco por aumento de la captacin o secrecin en los
rganos encargados de la eliminacin.
2. Aumento de la concentracin de un frmaco en los
rganos blanco por una mayor captacin o una menor
eliminacin del mismo.
3. Incremento de la concentracin plasmtica de un
compuesto endgeno cuando un frmaco inhibe la
eliminacin del compuesto endgeno a travs del rgano
eliminador o blanco.

Incremento de la concentracin plasmtica de un frmaco
por aumento de la captacin o secrecin en los rganos
encargados de la eliminacin.

Aumento de la concentracin de un frmaco en los rganos
blanco por una mayor captacin o una menor eliminacin del
mismo.
Incremento de la concentracin plasmtica de un compuesto
endgeno cuando un frmaco inhibe la eliminacin del
compuesto endgeno a travs del rgano eliminador o
blanco.
MECANISMOS BSICOS
DEL TRANSPORTE DE
MEMBRANA
Mecanismos de
transporte
Difusin pasiva
Difusin
facilitada
Transporte activo
Tansporte activo
primario
Transporte activo
secundario
Existen 3 tipos
DIFUSIN PASIVA
No requiere de energa.
Consta de 3 procesos:
1. Divisin de la fase acuosa hacia la oleosa.
2. Difusin a travs de la doble capa de lpidos de la
membrana.
3. Reparticin de la fase acuosa del lado opuesto.
Factores que determinan el movimiento en la difusin
pasiva:
Liposolubilidad
Hidrosolubilidad
Peso molecular
Forma
Del
soluto
DIFUSIN FACILITADA
No requiere energa
El paso de los solutos a travs de la membrana se facilita
por la presencia de transportadores de membrana
El paso de compuestos ionizados y no ionizados a travs
de la membrana plasmtica sigue su gradiente de
potencial electroqumico.

TRANSPORTE ACTIVO
Requiere energa
Transporte de solutos en contra de sus gradientes
electroqumicos.
De acuerdo con la fuerza del estmulo se divide en:
Transporte activo primario: se realiza mediante la hidrlisis
de ATP (transportadores ABC)
Transporte secundario: la transferencia a travs de la
membrana de un soluto (S1) en contra de su gradiente de
concentracion es impulsada por el transporte de otro
soluto (S2) de acuerdo con su gradiente de concentracion:
Simportadores: transportan S1 y S2 en la misma
direccin.
Antiportadores: desplazan sus sustratos en direcciones
opuestas
TRANSPORTE
VECTORIAL
Es el transporte asimtrico a travs de una capa nica de
clulas polarizadas.
Es importante la para la transferencia eficaz de los solutos
a travs de las barreras epiteliales o endoteliales.

Transportadores tipo SLC regulan la entrada y salida de
los frmacos.
Transportadores tipo ABC gobiernan nicamente la
salida unidireccional.
SUPERFAMILIAS
TRANSPORTADORAS EN
EL GENOMA HUMANO
ABC
(ATP binding casette)
Casete enlazador de adenosin
trifosfato (ATP)
SLC
(Solute carriers)
Acarreadores de solutos
Transportadores activos primarios:
hidrolizan ATP y utilizan la energa
para el transporte de membrana.
49 genes conocidos que codifican
para protenas ABC.
7 subclases o familias (ABCA
ABCG).
Transportadores ms conocidos:
Glucoprotena P (P-gp).
Regulador transmembrana de
la fibrosis qustica (CFTR).

Transportadores facilitados y
transportadores activos
secundarios (simportadores o
antiportadores).
43 familias de SLC 300
transportadores.
Transportadores ms conocidos:
Transportador de la serotonina
(SERT).
Transportador de dopamina
(DAT).
MDR1 (ABCB1)
Hgado, rion,
intestino, BHE, BHP,
Funcin:
Destoxificacin de
xenobioticos
Sustratos:
Compuestos
neutros o
catinicos con
estructura
voluminosa

Frmacos anticancerosos:
Etopsido, doxorrubicina,
vincristina
Bloqueadores de los conductos
de Ca2+: diltiazem, verapamilo
Inhibidores de la proteasa de
VIH: indinavir, ritonavir
Antibioticos/Antimicoticos:
Eritromicina, ketoconazol
Hormonas: testosterona y
progesterona
Inmunosupresoras: Ciclosporina,
tacrolimus
Otros: Digoxina, quinidina
MRP1 (ABCC1)
Universal, rion,
hematorraqudia.
Funcin: Secrecin
lecucitca de
leucotrieno
Sustratos: de
caractersticas
anfiflica cuando
menos con una
carga negativa neta.


Frmacos anticancerosos:
Vincristina metotrexato
Conjugados de glutatin:
Conjugado de acido
etacrinico con glutatin.
Conjugados de
glucurnido: 17 B-D
estradiol
Conjugados sulfatados:
estrona 3 sulfato
Inhibidores de la proteasa
de VIH: Saquinavir
Antibiticos:
Grepafloxacina
Otros: folato, GSH, glutatin
oxidado
MRP2 (ABCC2)
Hgado, rion,
intestino, BHP
Funcin:
excrecin de
glucuronido de
bilirrubina y
GSH en la bilis
Sustratos:
Anfiflico cuando
menos con una
carga negativa
neta
Frmacos anticanceroso:
Metotrexato, vincristina
Conjugados con glutatin:
conjugado de acido etacrinico
con GSH
Conjugados de glucurnido:
17 B-D estradiol
Conjugados sulfatados de
sales biliares: sulfato de
taurocolato
Aniones organicos
anfipticos: estatinas,
antagonistas receptores de
angiotensina II, termocaprilat
Inhibidores de la proteasa de
VIH: indinavir, ritonavir
Otros: pravastatina, GSH,
glutation oxidado
MRP3
Hgado, rion,
intestino
Caractersticas:
anfifilica cuando
menos con una carga
negativa neta (los
conjugados de
glucuronido
constituyen mejores
sustratos que los
conjugados de
glutation.

Frmacos anticancerosos:
etoposido, metotrexato
Conjugados con glutation
LTC4: Conjugados de 15
desoxidelta-prostaglandinas J2
con glutation
Conjugados de glucurnido:
Glucurnido de 17B D estradil,
de etopsido, morfina,
paracetamol.
Conjugados de sulfato de
sales biliares: Sulfato de
taurocolato,
Sales biliares: glucocolato,
taurocolato,
Otros: folato, leucuvorn

MRP4
Rion, prstata,
pulmones,
pncreas, barrera
hematoencefalica
y
hematorraquidea.
Se desconoce su
funcin
Con sustratos
anlogos de los
nucletidos
Frmacos anticancerosos:
6-mercaptopurina,
metotrexato
Conjugados con
glucuronido: glucuronido de
17 B-D estradiol
Conjugados sulfatados:
Dehidroepiandrotestosterona
sulfatada.
Nucleotidos cclicos: cAMP,
cGMP
Frmacos antivirales:
adefovir, tenerfovir
Antibiticos: cefazoln,
ceftizoxima
Otros: Folatos, leucovorn,
taurocolato

MRP5
Universal
Se desconoce su funcin fisiolgica
Sustratos: anlogos de nucletidos
Frmacos anticancerosos: 6 mercaptopurina
Nucleotidos cclicos: cAMP, cGMP
Inhibidores de la proteasa de VIH: Adefovir

MRP6
Hgado, rion,
Frmacos anticancerosos: doxorrubicina, etopsido
Se desconoce su funcin fisiolgica
BCRP
Hgado, rio, barrera hematoencefalica.
Funcin fisiolgica: transporte/ metabolismo normal de
grupo hem durante la maduracin de los eritrocitos
Frmacos anticancerosos: metotrexato, mitoxantrona,
anlogos de la camptotecina, topotecano.
Conjugados de glucurnido:4 metil lumbeliferona, y de 17 BD
estradiol
Antiobioticos: nitrofurantona, fluoroquinolonas
Estatinas: Pitavastatina, rosuvastatina.
MDR3, BSEP, ABCG5
Se encuentra en el hgado y intestino.
1.- Excrecin de fosfolpidos en la bilis/ sustratos:
fosfolpidos
2.- Excrecin de sales biliares en la bilis / sustratos: sales
biliares
3.- Excrecin de fitoesteroles en la luz biliar e intestinal /:
fitoesteroles

PROPIEDADES DE LOS
TRANSPORTADORES
ABC EN RELACIN
CON LA ACCIN
FARMACOLGICA
DISTRIBUCIN HSTICA DE LOS
TRANSPORTADORES ABC
RELACIONADOS CON FRMACOS
Eliminacin presistmica
Excrecin vectorial en orina y
bilis
Transportadores ABC: C.
polarizadas del epitelio
MDR1 (ABCB1), MRP2
(ABCC2), BCRP
(ABCG2)
Funcin: Expulsar
xenobioticos (frmacos
orales)
MRP3 (ABCC3)
MDR1, MRP2 Y
MRP4 (ABCC4):
Membrana con
borde de cepillo del
epitelio renal

MDR1 Y MDR2 Y
BCRP2: M. canicular
biliar en hepatocitos

MRP3 Y MRP4: M.
sinusoidal en hepatocitos
MDR1 y MRP4: Lado
hemtico de cel.
endoteliales o epiteliales
evitando el paso de
txicos

Barrera
HMC:
MDR1 y
MRP4
Lado luminal
de capilares
enceflicos
LCR: MRP1 y
MRP4
Lado
basolateral del
epitelio del
plexo coroideo
Barrera HMT:
MRP1
clulas de
Sertoli
Humanos y
ratones
Barrea
Hematoplacent
aria; MDR1,
MRP2 y BCRP
en lado
materno
MRP1 en el
lado fetal
antiluminal de
los
trofoblastos
ESPECIFICIDAD PARA
SUSTRATOS DE LOS
TRANSPORTADORES ABC
Los sustratos de MDR1 y ABCD1 tienden a compartir
estructura planar hidrfoba con radicales neutros o con
carga +. CYP3A4 comparte algunos sustratos
Son compuestos distintos estructural y farmacolgico

MDR1 y
CYP3A4:
protegiendo de
reabsorcin
intestinal de
xenobioticos
CYP3A4
El tiempo que el
frmaco permanece
en intestino se
prolonga para el
metabolismo
FAMILIA MRP/ABCC (
MRP1,2,3,4,5) C Y F
Con
sustratos
:Aniones
orgnicos
Comparten
Sustratos
similares
Conjugados
de glutatin
(MRP3) y
glucuronido
Sulfatos de sales
biliares, aniones
orgnicos de
naturaleza
anfipatica (-)
Medicamentos
neutros, alcaloides
de vinca y
antraciclinas
Trans. Glutatin
reducido
MRP3: S. biliares
monovalentes, se
expresan lado
sinusoidal y se
induce en presencia
de colestasis
Consiste en el flujo
retrgrado de S.
biliares toxicas y
glucuronidos de
bilirrubina
circulacin
MRP4: Molculas
6-mercaptopurina,
metotrexato,
Adefovir
Furosemida, ticlorotiazida
MRP5: anlogos de
nucletidos, VIH
MRP6:
Seudoxantoma
como
p. ej
BCRP/ABCG2
Frmacos
anticance
rosos
Topotecano,
flavopiridol,
metotrexano
Frmacos
y
hormonas
Sulfato de
estrgeno
Antibiticos
Nitrofurantona
y fluroquinilona
Estatinas y
compuestos
txicos


Pitavastina,
rosuvastina,
PhIP,
feoforbida
ACTIVIDAD FISIOLGICA DE
LOS TRANSPORTADORES ABC
Alteracin del
transportador
Sustrato Manifestacin/consecuenc
ia
MDR1 Ivermectina, vinblastina Resistencia disminuida al
frmaco
Mrp1(-/-) Etoposdico Hipersensibilidad, respuesta
a inflamacin reducida por
AA
MPR2 y Sx Dubin Jonhson Ictericia, excrecin biliar
deficiente de glucornido de
bilirrubina
Mrp4 Adefovir, tiopurina Dao en medula sea, timo,
intestinos y en clulas
progenitoras mieloides
BCRP Fenoforbida Hipersensibilidad, mayor
cantidad de protoporfiria en
eritrocitos
BSEP, Acepta cidos
biliares , proporcionan
fuerza osmtica para el flujo
de bilis
Colestasis intrahepatica
familiar progresiva,
closporina A, inducida por
farmacos
Reducir
Modula la transduccin
de seales por salida
activa de cAMP y cGMP
Sensibles a diarrea
secretora por CFTR y
mayor umbral de dolor
TRANSPORTADORES ABC EN LA
ABSORCIN Y ELIMINACIN DE
FRMACOS
MDR1, digoxina
Rifampicina induce MDR1, reduce Digoxina
70% en riones. Frmaco de sonda
Inhibidores de MDR1: quinidia, verapamilo
Disminuye
excrecin
renal
Los frmacos con un margen
teraputico, como digoxina,
ciclosporina, tacrolims, se deben
prescribir con precaucin cuando
es probable que surjan
interacciones entre frmacos
derivados de MDR1
MRP2 y BCRP, OATP. Se
expresan en la membrana canicular
y en cepillo
Distinguir entre las actividades de
transporte biliarr y la contribucin
de los OATP.

Porcin basolateral (enterocito) y m.
sinusoidal
Media la absorcin intestinal. Media la
salida sinusoidal en hgado
Disminuye la eficacia de la Ex. Biliar, ex
de conjugados de glucuronidos
MRP3
Sustratos son transportables por
OATP (1 y 3) en la membrana BL de
riones
Sinergia, ocurre transporte
direccional
La secrecin tubular renal puede
disminuir el proceso de captacin de
superficie BL.
La difusin de MRP4 aumenta
concertacin renal, pero no en
sangre
MRP4
VARIACIN GENTICA EN LOS
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA:
REPERCUSIONES EN LA RESPUESTA CLNICA A
LOS FRMACOS
Alteracin en
transportadores
SPN y la caracterizacin
celular de las variantes de
transportadores
SLCO1B (OATP1B1),
pravastina,
hipercolesterolemia .
Simvastatina
SLC22A en depuracin
renal de metformina
TRANSPORTADORES QUE INTERVIENEN EN LA
FARMACOCINTICA: ELIMINACIN
(METABOLISMO, EXCRECIN, HGADO Y
RIONES
Transport
adores
hepticos
SLC en BL
Mediante
transporte
facilitado o
activo en M.
BL
secundario
Aniones
orgnicos
Frmacos,
leucotrienos,
bilirrubinas
Cationes
orgnicos y
sales biliares
ABC, transporte
ATP (hidrolisis)
MRP2, MDR1,
MDR2, BCRP,
BSep
Regulan la
salida de
frmacos ,
metabolitos, S.
biliares,
fosfolpidos
MATE1 (multidrug and
toxina extrusor familia),
m. canicular de
hepatocitos
T. Antiparalelo de
cationes protones,
funciona en salida de
cationes orgnico

El factor que
determina la
depuracin sistmica
de muchos frmacos
es la captacin de los
mismos seguida por
su metabolismo y
excrecin en el
hgado.
Diversos
transportadores de
entrada y salida
Transporte
vectorial
desde sangre
a bilis
OATP-MDR2
(entrada-
salida)
Es importante para
establecer la exposicin
de la sangre circulante y
el hgado al frmaco
La captacin
ms
importante
que el
metabolismo?
Transportadores
hepticos que
funcionan en la
captacin y salida de
frmacos mediante
la membrana
sinusoidal y salida a
bilis por membrana
canalicular
Veamos
ejemplos
INHIBIDORES DE LA
REDUCTASA DE HMG- COA
Estatinas biosntesis de colesterol (hgado) N. sricos de
colesterol
Musculo liso
Simvastatina, lovastatina
Profrmacos
inactivos con
anillos de
lactona
Pravastatina, fluvastatina,
cerivastatina
Hidrofilicas y poco permeables, no
obstante, son sustratos para
transportadores de entrada a la
circulacion enterohepatica
Acida abierta
biolgicamente
activa
Ayuda de forma sincronica
ejercer su efecto farmacolgico
y causa menor escape a la
circulacion evitndo que afecte a
musculo liso
OATP1B1 y
MRP2:
transporte
vectorial
TEMOCAPRILO
(INHIBIDOR DE ACE)
Temocaprilat:
metabolito activo
Temocaprilo,
bisustrato: OATP y
MRP2:

Enalapril, otros
inhibidores de
ACE,aumentara rea
bajo la curva
plasmatica

Entre inhibidores de
ACE, su
concentracin
plasmtica estable.
IRINOTECANO (CPT-11)
CLORHIDRATO DE
IRINOTECANO
Precaucin al
administrarlo
CPT-
11,
pasa a
SN-38
Por
carboxie
sterasa
Conjugacin
con acido
glucuronico,
Son
excretados
por MRP2
La inhibicin de la
excrecin biliar por
MRP2 de SN-38 y
su glucuronido y al
administrar
probenecid
disminuye diarrea
ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
II (HIPERTENSIN )
Acta en
receptores AT1,
musculo liso
vascular, tbulo
proximal y medula
suprarrenal
Para la mayor
partes de estos
frmacos ,
captacin heptica
y excrecin es
importante para su
farmacocinetica

Telmisartn
(captado por
hepatocitos),
olmesartn
valsartn
OATP1B1,
OATP1B3 y
MDR2,
Importantes en
excrecin biliar
REPAGLINIDA Y NATEGLINIDA
(ANTIDIABTICO)
Anlogo
de la
meglitidina
Se
metaboliza
por CYP2C8
y CYP3A4
La captacin
heptica por
transportador
es es
importante
para su
eliminacin
SLC01B1 (OATP1B1)
Genotipo 521 CC, tienen
alteraciones FC
Polimorfismo SLC01B1
521 T-C, ocasiona
alteraciones en su FC

FEXOFENADINA
Antihistamnico antagonista de los receptores H1
Captado por hgado por OATP1B1 y OATP1B3
Se excreta en bilis por MRP2, BSEP
Pacientes con polimorfismos en SLC01B1 521 T-C muestran
alteraciones en su farmacocintica
BOSENTANO
Antagonista de la entotelina. Utilizado para HAP
Captado por OATP1B1 y OATP1B3 y es metabolizado por
CYP2C9 y CYP3A4
La determinacin heptica mediada por transportadores
puede ser determinante en la eliminacin de bosenteno y la
inhibicin de la captacin heptica por ciclosporina A,
rifampicina y sildenafil lo cual puede afectar a su
farmacocintica.
INTEGRANDO
INFORMACIN
Los transportadores definen la
velocidad con que se eliminan los
frmacos del organismos.

As que la captacin heptica
mediada por ellos quiz constituye la
causa de las interaciones entre los
frmacos que son captados de
manera activa por el hgado y
metabolizados o excretados en bilis.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS
QUE COMPRENDEN CAPTACIN
HEPTICA MEDIADA POR
TRANSPORTADORES
CERIVASTATINA (INHIBIDOR DE LA
REDUCTASA HMG-COA)
Captada por:
OATP1B1
Metabolizada
por: CYP2C8,
CYP3A4
Aumenta 5
veces c.
plasmtica con
ciclosporina A
Interacciones
entre frmacos
y su
repercusiones
farmacocintica
(no letales)
Ciclosporina A:
Aumenta la
Plasmtica de
pravastatina,
pitavastatina
AUC
Ciclosporina con
estatinas, como
simvastatina y
lovastatina
Reguladas por
CYP3A4
Gemfibrozilo,
su
glucuronido,
La concentracin heptica
de glucuronido, es mayor
que la plasmtica, por la
captacin activa, por
transportadores y la
formacin intracelular del
conjugado
Aumentado la c.
plasmtica de
cerivastatina
Inhibidor de Enzimas.
Metablicas en alta
concentracin, en
hepatocitos por Transporte
Activo , las Enzimas se
inhibirn por la
concentracin alta del
inhibidor
Inhibe
CONTRIBUCIN DE TRANSPORTADORES
ESPECFICOS A LA CAPTACIN HEPTICOS
DE FRMACOS
Estudio in vitro
ovocitos de Xenopus
laevis, inyeccin de
cRNA, se estimula la
expresin de
transportador y se
compara con controles
Para entender la
importancia de
transportadores de
frmacos es
necesario
comprender su
importancia en la
eliminacin del
frmaco. (CYP)
OTRO MTODO. COMPUESTO DE
REFERENCIA PARA
TRANSPORTADORES
ESPECFICOS
Compuestos de referencia, compuestos deben ser sustratos
especficos para determinado transportador.
La contribucin del transportador especifico puede calcularse
tomando en cuenta la captacin de los compuestos estudiado y los
compuestos de referencia de los hepatocitos que se expresan en el
transportador.
Captacin de los
compuestos de
referencia en los
hepatocitos y las
clulas que
expresan los
transportadores
respectivamente
Representan la
captacin de los
compuestos
estudiados en los
sistemas
correspondientes
Qu tanto OATP1B1, OATP1B3 a la captacin heptica?
Se utiliza 3- sulfato de estrona y octapeptido de
colecistocinina como compuestos de referencia
Otra forma es usar 3 sulfato de estrona como inhibidor de
OATP1.
La diferencia en la eliminacin por captacin del compuesto
estudiado en hepatocitos en ausencia y en presencia es la
captacin hepatica.
TRANSPORTADORES RENALES, TBULO
PROXIMAL(SUSTRATOS; ANIONES Y
CATIONES ORGNICOS)
Entendimiento de vas
secretoras (micropuncin,
cultivos y vesculas
aisladas de la membrana
plasmtica renal
bloqueos genticos

bloqueos
genticos
TRANSPORTADORES DE
CATIONES ORGNICOS. P.
EJ.
Colina, n-metilnicotinamida,
dopamina
Cimetidina, ranitidina,
metformina, procainamida y
N-acetilprocainamida, nicotina
Traspaso,(p.ej.
Secrecin)
ocurre as:
Porcin baso
lateral de la
membrana hacia
la sangre
Pueden ser
Hidrfilos o
hidrofbicos
Porcin apical
de la membrana
hacia la luz
tubular
Familia 22 de SLC

OCT, transporte por
Gradiente electroqumico
Intercambio de
protones-cationes-
orgnicos
electroneutros
MATE (multidrug
and toxina extrusor
familia), que se
encuentran en la M.
tubulo proximal,
transportan cationes
organicos
hidrofilicos de la
celula tubular a la
luz
Debido a
A estos se le suman los OCTN, transportadores de cationes
organicos nuevos.
OCTN1 y OCTN2, que se encuentran en la membrana apical,
funcionan secrecin de cationes y de carnitina
Modo recaptacin:
Funcionan como
cotransportadores de Na+ y
dependen del gradiente de Na+,
dirigido hacia el interior creado
por la Na+ K+ ATPasa para
transladar la carnitina desde la
luz tubular a la clula.
Modo secretor:
Funcionan como
intercambiadores de protones-
cationes organicos,:
Los protones se desplazan del la
luz tubular al citosol, y los
cationes haran lo contrario.
EL gradiente de protones persiste
por SLC9 que intercambian
Na+/H+
OCT2 (SLC22A2), ORGANIC
CATIN TRANSPORTER 2
Localizacin Clulas epiteliales, tbulos
proximales en rion, piel,
placenta, plexo coroideo.
Sustratos endgenos Creatinina, acidos biliares,
acetilcolina, neurotransmisores
monoaminas: dopanima,
noraepinefrina, epinefrina,
serotonina e histamina
Sustratos
experimentales
Cimetidina, N-Metilpiridinio
(MPP), Tetraetilamonio (TEA)

Sustratos de
frmacos
Metfmormina, pindolol,
procaidamina, propanolol,
Inhibidores Rifampicina, ritonavir, quinida
Procaidamina/
cimetidina:
dismunuyo
42%
Metformina/ci
metidina: 28%
OCT3(SLC22A3) ORGANIC CATION
TRANSPORTER 3
Localizacin: Membrana basolateral en trofoblastos en
placenta, m. sinusoidal en hgado, tbulo
proximal y neuronas( hipocampo e
hipotlamo)
Sustratos endgenos: Los metabolitos: creatinina, L-carnitina, colina,
guanidina,

Los neurotransmisores: acetilcolina, dopamina,
noradrenalina, adrenalina, serotonina, histamina

Hormonas: corticosterona, progesterona,
testosterona,
Sustratos experimentales: 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP), tetraetilamonio
(TEA), N-metilnicotinamida
Sustratos de frmacos : Atropina, fenoxibenzamina, metformina,
ranitidina, citalopram
Inhibidores: , , b-estradiol, rifampicina, quinidina
OCNT1 (SLC22A4), ORGANIC
CATION/CARNITINE TRANSPORTER 1)
Localizacion Rion, ileon, colon, bazo, corazn,
musculo esqueltico, glndulas
mamarias, pulmn, prstata, piel,
hgado fetal,.
Sustratos endgenos: Ergonotionena, carnitina,
aceltilcolina.
Sustratos experimentales TEA,
Sustratos de frmacos: Pregabalina, triotopio, quinidina,
verapamilo, gabapentina
La entrada de cationes orgnicos
aumenta con un pH alcalino, y
aumenta la salida cuando hay una
gradiente de protones hacia el
interior
OCTN2 (SLC22A5) ORGANIC
CATION/CARNITINE
TRANSPORTER 2
Localizacin: Rion, ileon, pncreas, corazn,
espermatozoide, glandula
mamaria
Sustratos endgenos: Carnitina
Sustratos experimentales: Carntina dependiente de Na, TEA,
dependiente de transportadores Na
Sustratos de frmacos: Etoposido, cefaloridina, verapamilo,
espironolactona
Inhibidores: Quinidina, ementine.
MATE1 Y MATE-K
(SLC47A1 Y SLC47A2)
Cationes orgnicos
hidrofilicos:
metformina,
cimetidina,
topotecano,
Aciclovir y
ganciclovir.

TRANSPORTE DE
ANIONES ORGNICOS:
TBULO PROXIMAL
Xenobioticos:
acidos dbiles,
pravastatina,
captoprilo, p-
aminohipurato
(PAH) y toxinas:
ocratoxina
Flujo de aniones
organicos: OATs
Aniones
organicos
hidrofilicos
En contra de un
gradiente
electroqumico al
citosol por
cetoglutarato alfa
Gracias
tranportador
basolateral de
Na+ dicarboxilo,.
Gracias a Na+-
k+ATPasa
El transporte de
los aniones OAT1
y OAT3 se
esimulan por
cetoglutarato
EL translado de
sustratos a travs de
este transportador
puede estar mediado
por intercambio de
cetoglutarato
OAT4 funciona
durante la
reabsorcin y no
durante la
secrecin de
aniones organicos
OAT1 (SLC22A6) ORGANIC
ANION TRANSPORTER 1
Localizacin: Rion, tbulo proximal,
membrana basolateral, y
placenta
Sustratos endgenos: Nucleotidos cclicos,
prostaglandinas E2, acidos ricos,
acido flico.
Sustratos experimentales: Para-aminohipurato (PAH
Sustratos de frmacos: Adefovir, ciprofloxacino,
metotrexato, pravastina
Inhibidores: Probenecid, novobiocina
OAT2 (SLC22A7)
OAT2 se expresa en la membrana
basolateral de hgado y rion.
Sustratos: paclitaxel, teofilina y
zidovudina
Inhibidores: diclofenaco, cido
mefenmico, bumetanida y
ciclotiazida
OAT3 (SLC22A8)
Localizacin: Rion, tbulo, proximal,
membrana basolateral, encfalo,
plexo coroideo, Barrera
hematoencefalica
Sustratos endgenos: Prostaglandinas, acido urico, acidos
biliares,
Sustratos experimentales Furosemida,, bumetanida
Sustratos de frmacos: cefaclor, ceftizoxima
Inhibidores: probenecid, novobiocin

OAT4 (SLC22A9)
Localizacin:
Sustratos endgenos: hormonas esteroides sulfatados
Dehidroepi-androsterona sulfato y
estrona-3-sulfato, prostaglandinas E2
Sustratos experimentales:

Sustratos de frmacos: tetraciclina, bumetanida, zidovudina,
ketoprofeno, sliycilate y metotrexato)
Inhibidores: Cefalosporinas, cefamadol,
piroxicam, captropil, pravastatina
OTROS TRANSPORTADORES
DE ANIONES
URAT1: Tubulo proximal, reabsorcin del urato: regulacin
puede ser transestimulado por los gradientes de Cl-.
NPT1: transportador de fosfato, tbulo proximal, y el cerebro.
Transporta PAH, probencid, penicilina G..
MRP2: conjugado de glutation, a travs de la m. canicular del
hepatocito. En rion, secretar conjugados glutationicos,
compuesto grandes y voluminosos.
MRP4: Apical. T. proximal, Conjugado de glucuronido y
glutation, metotraxato, antivirales, adefovir, tenofovir.
TRANSPORTADORES QUE PARTICIPAN EN
LA FARMACODINAMIA: ACCIN
FARMACOLGICA EN EL ENCFALO (SLC1
Y SLC 6) OBJETIVOS DE FRMACOS
Los neurotransmisores se
encuentran en vesiculas
presinapticas, con excepcion
del Ach, son recapturados por
neuronas pre-postsinapticas
La familia de SLC1 y SCL6
captan neurotransmisores.
P. Ej. Acido aminobutirico,
GABA, glutamto,
serotonina, noradrenalina, y
dopamina.
SCL6
NET
DAT
SERT
GAT1
,2,3
Tienen 12
segmentos
transmembran con
un gran asa (bucle)
con sitios de
glucolisacion entre
los segmentos 3 y 4
SLC6: Depende del gradiente de Na+ para
transportar activamente sustratos al interior.
SLC6A: Regula la concentracin y el tiempo
que permanece los Neurotransmisores en la
hendidura sinaptica.

GAT1,2,3
GAT1: neuronas
GABaergicas y
presinapticas
Se expresa en
neocorteza,
cerebelo, ncleos
basales,
Tallo enceflico,
medula espinal,
retina, bulbo
olfatorio
GAT2: Se expresa
en plexo coroide,
meninges, rion e
higado
GAT3: encefalo,
clulas glia
GAT1 es el blanco
de la tiagabina,
Aumenta la
concentracion de
GABA en la
hendidura sinaptica
En neuronas
GABAergicas
GAT3 es el blanco
de derivados de
acido nipecitco
NET
Se encuentra en SNC y SNP junto con T. cromafin de
suprarrenales
Funciones: recaptacin supeditada por Na+ de noradrenalina
y dopamina, asi como restringir la permanencia de la
noradrenalina en la sinapsis e interrumpir su accion
reservandola para su empaque ulterior.
Funciones : regulacion de memoria y estado de animo
Desipramina, inhibidor de NET
DAT
Encefalo en neurona dopaminergicas.
Se encuentra la tanto neuronas presinapticas , es ms
abundante en hendidura sinaptica:
Funcin: es la recaptacion de dopamina
Estados de animo, comportamiento, gratificacin.
En ratones con bloque de DAT, la semivida de dopamina
aumenta.
Los ratones mostraron hiperactividad, y trastornos del sueo

SERT
Se ubica en tejidos perifericos y en encefalo en m. axonales
extrasinapticas .
Funcin: Transporte de sustratos acoplado al Na+ y Cl-.
Sustratos: Son la 5-hidroxitriptamina, 3,4
metilendioximetanfetamina y fenfluramina.
Objetivo de : fluoxentina, paroxentina
BARRERAS HEMATOENCEFLICA Y
HEMATORRAQUDEA, Y EL CRUCE DE
FRMACOS
Barreas: formadas
clulas endoteliales y
epiteliales (plexo
coroideo)

Glucoprotena P:
Transportador de salida
(sangre).
BCRP y MRP4 : limitan
la penetracion de
farmacos en la BHE
Tambien se
encuentran:
OATP1A4,
OATP1A5
Median la
captacion de
lactamicos B,
PAH,
antagonistas
de los
receptores H2