VACUNAS

Las vacunas contra el cncer estn diseadas para

reforzar la capacidad natural del cuerpo para
defenderse a s mismo, por medio del sistema
inmunitario, de los peligros que presentan las
clulas daadas o anormales, como son las clulas
cancerosas.

Las vacunas de cncer son vacunas teraputicas pues
generalmente son administradas como terapia adyuvante de
los metdos convencionales, despus de la aparicin de la
enfermedad. Estas pueden clasificarse en
5
:
Vacunas celulares:
- Lisados de clulas (autolgas o heterolgas)
- Clulas completas y atenuadas (autolgas o heterolgas)
Vacunas de clulas dendrticas cargadas con antgenos
tumorales
Vacunas de antgenos purificados o parcialmente purificados
asociados a tumor
Vacunas de anticuerpos antiidiotipos
Vacunas que usan protenas de estrs trmico

Vacunas celulares
Estas vacunas tienen la ventaja de incluir la mayora de
los antgenos asociados al tumor, por lo que al menos
desde un punto de vista terico, provocarn una
respuesta dirigida a muchos de los antgenos asociados
al melanoma, y pueden evitar el mecanismo de escape
derivado de la inestabilidad gentica del tumor.
Entre las limitaciones de las vacunas celulares se
encuentran la induccin de autoinmunidad, la dificultad
para monitorear la respuesta de anticuerpos y
citotxica, su alto costo y su complejidad
6
.


Vacunas de clulas autlogas
Las clulas autlogas son preferidas por su compatibilidad HLA con
los individuos a tratar, pero resulta difcil su obtencin en
cantidades suficientes a partir de biopsias, as como la obtencin de
lneas celulares de estas extracciones. Adems este mtodo resulta
muy costoso porque se requiere un tratamiento individualizado
7
.
Desde 1990 el grupo de Berd ha trabajado en el desarrollo de
vacunas autlogas con Bacille Calmette-Guerin (BCG) como
adyuvante y ha realizado ensayos clnicos en pacientes con
melanoma metastsico
8
. Con la aplicacin de su vacuna M-VAX
modificada mediante el tratamiento de las celulas autlogas con un
hapteno, el dinitrofluorobenceno (DNFB), se obtuv una
supervivencia media global superior a los 62 meses, muy superior a
la de los controles histricos, en enfermos de melanoma en estadio
III
9, 10
. Actualmente la vacuna M-VAX se encuentra en ensayo clnico
fase III
3
.

Vacunas de clulas heterlogas
Una va muy eficiente para maximizar la respuesta inmune de los
pacientes contra sus clulas tumorales es la formulacin de
vacunas de clulas heterlogas que compartan antgenos HLA con el
hospedero y expresen en cantidades ptimas la mayora de los
antgenos tumor-asociados, que incluyen protenas y
carbohidratos
6
.
En 1993 Mitchell y colaboradores publicaron los resultados de un
ensayo clnico en fase II con la aplicacin de una vacuna preparada
con lisados de clulas heterlogas de melanoma en un grupo de
139 pacientes de melanoma metastsico con resultados
alentadores
11
. En 1995 este grupo inici un ensayo clnico fase III
en pacientes con estadio IV de la enfermedad con la vacuna
Melacine constituida por lisados de dos lneas celulares alognicas
de melanoma + DETOX
12
. Este grupo adems desarroll un ensayo
clnico fase II combinando esta vacuna con IFN y ciclofosfamida
13


Otro grupo que ha trabajado con clulas heterlogas
es el de Morton del John Wayne Cancer Institute.
Este grupo inici sus trabajos en el ao 1984. Su
vacuna Cancervax formada por clulas completas
irradiadas provenientes de tres lneas celulares de
melanoma combinadas con BCG esta actualmente en
un ensayo clnico fase III y ha mostrado un aumento
significativo del intervalo libre de enfermedad y de la
sobrevida en pacientes en estadios III y IV
1



Vacunas de clulas dendrticas
Este tratamiento se basa en la utilizacin de clulas dendrticas
autlogas obtenidas por la diferenciacin in vitro de monocitos de
sangre perifrica. Una vez obtenidas, las clulas dendrticas
maduras son "cargadas" con los antgenos tumorales. Esto supone
un tratamiento individualizado, por lo que es laboriosa y
difcilmente aplicable a un gran nmero de enfermos, si bien, podra
ser el tipo de vacunacin ms potente, desde el punto de vista
teraputico. Esto ha motivado la realizacin de una gran cantidad de
investigaciones preclnicas con este tipo de vacunas
(18,19)
.
En numerosas instituciones se estn realizando ensayos clnicos
utilizando clulas dendrticas cargadas con pptidos y han sido
publicados algunos resultados promisorios, como la regresin del
tumor en algunos de los pacientes, pero la eficacia clnica de estas
vacunas todava no ha sido demostrada suficientement

Vacunas de antgenos purificados
Las mayores ventajas de estas vacunas son su fcil
caracterizacin, su reproducibilidad, la alta concentracin del
antgeno y la facilidad de medicin de la respuesta inmune
inducida. Desafortunadamente el antgeno preciso que
induzca una respuesta antitumoral clnicamente efectiva en
pacientes de melanoma no ha sido aun identificado. Adems
muchos de los antgenos utilizados son HLA restringidos y
existen antgenos que no estn expresados en todos los tipos
de melanoma lo que hace que este tipo de vacuna no sea til
para todos los pacientes de melanoma y todava no esta claro
que la respuesta inmune inducida por un simple antgeno o
peptido ser lo suficientemente potente para dar como
resultado una muerte efectiva de las clulas tumorales.

Las vacunas basadas en antgenos purificados de mayor
importancia actualmente son las que han sido propuestas por
Livingston y colaboradores (Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, New York, USA)
23
. Estos investigadores han realizado
ensayos clnicos fase I utilizando el ganglisido GM2 purificado
como antgeno, administrndolo va subcutnea, solo o combinado
con diferentes adyuvantes, a pacientes con melanoma en estado III
o IV. El ganglisido solo no result inmunognico, pero unido
covalentemente a Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), sin adyuvante,
o asociado con BCG muestra una inmunogenicidad moderada y
cuando se administra conjugado con KLH en compaa de la
saponina QS-21 como adyuvante resulta un inmungeno potente.
Este ltimo preparado vacunal produce respuesta de anticuerpos de
larga duracin en la mayora de los pacientes, que se caracteriza
por ttulos significativos, tanto de isotipo IgM como IgG.


Debido a los prometedores resultados obtenidos con
el preparado vacunal GM2-KLH ms QS-21 el ensayo
clnico de esta vacuna ha logrado avanzar a fase III,
aplicndose en pacientes con melanoma en estadio
III
2



Vacunas de antgenos parcialmente purificados
Es mucho ms probable que las vacunas polivalentes que utilizan
una mezcla de antgenos de melanoma estimulen una respuesta
antitumoral clnicamente efectiva, pues al menos uno de los
antgenos debe ser expresado por el tumor del paciente y ser capaz
de estimular una respuesta inmune. Al emplear ms de un antgeno
se eliminan los obstculos de la heterogeneidad antignica y del
polimorfismo de HLA que pudieran impedir una respuesta
antitumoral exitosa.
Estas vacunas son ms puras que las vacunas preparadas de
tumores completos o sus extractos, pero son menos puras que las
vacunas de antgenos purificados, por lo que no son tan seguras
como esta, pues tienen ms posibilidad de producir efectos
colaterales. Comparadas con las vacunas de antgenos purificados
son menos reproducibles y es ms difcil su caracterizacin y la
evaluacin de la respuesta inmune inducida por la vacuna.
La vacuna que ha mostrado mayor efectividad dentro de
este tipo de vacunas es la desarrollada por el grupo de
Bystryn
27
. Este grupo aprovecha un fenmeno natural, la
rpida liberacin de antgenos de la superficie celular
hacia el medio de cultivo por las clulas de melanoma.
Este material es parcialmente purificado y enriquecido
con antgenos de superficie. Esta vacuna contiene
mltiples antgenos de melanoma que incluyen: MAGE-1,
MAGE-3, MelanA/Mart-1, tirosinasa, gp100, S100, TRP-1
y otros antgenos relevantes. Actualmente la vacuna esta
en ensayo clnico fase III

Vacunas de anticuerpos anti-idiotpicos
Los anticuerpos anti-idiotpicos son una variante vacunal que
tambin ha resultado de inters en el tratamiento del cncer por la
capacidad que pueden tener estos anticuerpos de mimificar
antgenos tumor-asociados.
Entre los anticuerpos antiidotpicos que han demostrado
potencialidad teraputica y han sido llevados a ensayo clnico estn
los anticuerpos contra ganglisidos. Entre ellos, se destaca el BEC2
generado en 1991 por Chapman y colaboradores
31
. En ensayos
clnicos en pacientes con melanoma tratados quirrgicamente con
alto riesgo de recurrencia y en pacientes con carcinoma de pulmn
de clulas pequeas (SCLC), el BEC2 demostr su inmunogenicidad
al administrarse junto a los adyuvantes BCG y KLH, induciendo la
produccin de anticuerpos anti-GD3 en algunos pacientes, as como
un aumento de la sobrevida y del tiempo de reaparicin de la
enfermedad o recada
32, 33
.

se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal
antiidiotipo (1E10) que mimetiza al ganglisido
NGcGM3, que ha sido evaluado en un ensayo clnico
fase I en pacientes con melanoma avanzado, siendo
capaz de inducir una respuesta inmune especifca
contra el ganglisido, con poca toxicidad
34
.


Vacunas que usan protenas de estrs trmico
Un rea de estudio que parece ser muy prometedora es
la de las protenas de estrs trmico o heat shock
proteins (HSP). La unin de las HSP a sus receptores en
las clulas dendrticas, constituye la seal endgena de
alerta o peligro necesaria para estimular el
desplazamiento de las clulas dendrticas hacia los
ganglios linfticos regionales y su maduracin, que dar
lugar a la respuesta inmunitaria que no estar dirigida a
las HSP sino contra los peptidos tumorales
transportados por estas protenas.

. Estos aspectos fueron demostrados en ratn: en primer
lugar se vio que cuando estas protenas provenan de
tumores, era posible inducir una fuerte respuesta inmunitaria
(especialmente citotxica), en segundo lugar mediante
anlisis de las secuencias de DNA, se constat la identidad de
las HSP aisladas de tumores o de clulas normales; en tercer
lugar se demostr que estas protenas actuaban como
molculas transportadoras de peptidos y que cuando se
aislaban de una determinada clula eran un autntico
muestrario de todos los peptidos sintetizados por aquella
clula. Por lo tanto, las HSP aisladas de un tumor
determinado constituyen la mejor representacin de los
antgenos tumorales expresados por aquel tumor y por ende,
pudieran ser los inmungenos ms adecuados
5


La vacunacin con HSP en diversos cnceres
incluyendo el melanoma. Actualmente se esta
llevando a cabo un ensayo clnico fase I en pacientes
con melanoma con la vacuna HSPPC-96 que utiliza
peptidos autologos de HSP logrndose, con una
toxicidad no significativa, una respuesta clnica
posiblemente asociada con una respuesta inmune
mediada por clulas T melanoma especficas


La Administracin de Drogas y Alimentos de los
Estados Unidos (FDA) ha aprobado dos tipos de
vacunas profilcticas del cncer: vacunas contra el
virus de la hepatitis B, el cual puede causar cncer
de hgado, y vacunas contra los virus del papiloma
humano tipos 16 y 18, los cuales son responsables
de 70% de los casos de cncer de cuello uterino o
crvix.


La FDA ha aprobado una vacuna para el tratamiento
de cncer en algunos hombres con cncer de
prstata metasttico.
Los investigadores estn creando vacunas de
tratamiento contra muchos tipos de cncer y las
estn probando en estudios clnicos.


Las vacunas contra el cncer son medicamentos que
pertenecen a una clase de sustancias conocidas
como modificadores de la respuesta biolgica. Los
modificadores de la respuesta biolgica trabajan al
estimular o restaurar la capacidad del sistema
inmunitario para combatir las infecciones y
enfermedades. Hay dos tipos generales de vacunas
contra el cncer:



Vacunas preventivas (o profilcticas), cuya finalidad
es impedir que se forme el cncer en personas sanas;
y

Vacunas de tratamiento (o teraputicas), cuya
finalidad es tratar los cnceres ya existentes al
reforzar las defensas naturales del cuerpo contra el
cncer

Las vacunas profilcticas o preventivas se
concentran en los grmenes infecciosos que causan
o que contribuyen a que se presente el cncer Son
semejantes a las vacunas tradicionales que ayudan a
prevenir enfermedades infecciosas como el
sarampin o la polio al proteger el cuerpo contra las
infecciones. Tanto las vacunas profilcticas para el
cncer como las vacunas tradicionales estn
basadas en los antgenos que llevan los grmenes
infecciosos y que el sistema inmunitario fcilmente
reconoce como forneos

Estados Unidos (FDA) ha aprobado dos
vacunas, Gardasil y Cervarix, que protegen contra la
infeccin por dos tipos de virus del papiloma humano
(VPH)los tipos 16 y 18que causan aproximadamente
70% de todos los casos de cncer de cuello
uterino (cervical o de crvix) a nivel mundial.
Al menos otros 17 tipos de virus del papiloma humano
son responsables de 30% de los casos restantes de
cncer de cuello uterino . Los tipos 16 y 18 de VPH
causan tambin algunos cnceres
de vagina, vulva,ano, pene y orofaringe

Adems, Gardasil protege contra la infeccin de
otros dos tipos de VPH, 6 y 11, los cuales son
responsables de casi 90% de todos los casos de
verrugas genitales en hombres y mujeres pero no
causan cncer cervical.


Gardasil, producido por Merck & Company, se basa en
los antgenos de VPH que son protenas. Estas protenas
se usan en el laboratorio para producir cuatro tipos
distintos de partculas similares a virus virus-like
particles, VLP), que corresponden a los tipos de VPH 6,
11, 16 y 18. Los cuatro tipos de VLP se combinan para
hacer la vacuna. Ya que Gardasil se dirige a cuatro tipos
de VPH, se dice que es una vacuna cuadrivalente
. Al contrario de las vacunas tradicionales, las cuales se
producen ordinariamente con microbios enteros
debilitados, las VLP no son infecciosas. Sin embargo, las
VLP en Gardasil todava pueden estimular la produccin
de anticuerpos contra los tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH

Cervarix, producida por GlaxoSmithKline, es una
vacuna bivalente. Est compuesta por VLP hechas
con protenas de los tipos 16 y 18 de los VPH.
Adems, hay algunas pruebas iniciales que Cervarix
provee proteccin parcial contra unos cuantos tipos
de VPH que pueden causar cncer. Sin embargo, se
necesitarn ms estudios para comprender la
magnitud y el impacto de este efecto

Gardasil ha sido aprobado para usarse en mujeres para la
prevencin del cncer cervical, y algunos cnceres de vulva y
de vagina, causado por los tipos 16 y 18 de los VPH;
as como para usarse en hombres y mujeres para la
prevencin del cncer de ano y tumores precancerosos de
ano causados por estos tipos de VPH. Gardasil ha sido
aprobado tambin para usarse en hombres y mujeres para la
prevencin de verrugas genitales causadas por los tipos 6 y
11 de los VPH. La vacuna ha sido aprobada para estos usos
en hombres y mujeres de 9 a 26 aos de edad. Cervarix ha
sido aprobado para usarse en mujeres de 9 a 25 aos de
edad para la prevencin de cncer cervical causado por los
tipos 16 y 18 de los VPH.

La FDA ha aprobado tambin un tipo de vacuna
preventiva que protege contra la infeccin por el
virus de hepatitis B (VHB). Una infeccin crnica por
VHB puede resultar en cncer de hgado. La vacuna
original contra el VHB fue aprobada en 1981, por lo
que fue la primera vacuna preventiva producida y
comercializada con xito. En la actualidad, la
mayora de los nios en los Estados Unidos son
vacunados contra el VHB un poco despus de nacer -

Las vacunas de tratamiento de cncer estn
diseadas para tratar el cncer que ya se ha
presentado.

Se trata de hacer que las vacunas retrasen o
detengan el crecimiento de las clulas cancerosas;
que reduzcan el tamao del tumor; que impidan que
regrese el cncer; o que eliminen las clulas
cancerosas que no se han destruido con otras
formas de tratamiento.

La produccin de vacunas teraputicas efectivas
contra el cncer requiere un profundo
entendimiento de cmo interactan las clulas del
sistema inmunitario con las clulas cancerosas. El
sistema inmunitario no suele ver las clulas
cancerosas como clulas peligrosas o forneas,
como lo hace generalmente con los microbios. Por
eso, el sistema inmunitario no arma un ataque
agresivo contra las clulas cancerosas.

Varios factores dificultan que el sistema inmunitario se
apunte a cnceres que estn creciendo para destruirlos. Lo
ms importante es que las clulas cancerosas ya llevan
antgenos normales del individuo adems de los antgenos
especficos asociados con el cncer. Adems, las clulas
cancerosas experimentan a veces cambios genticos que
pueden dar como resultado que pierdan los antgenos
asociados con el cncer. Por ltimo, las clulas cancerosas
pueden producir mensajes qumicos que suprimen las
respuestas inmunitarias contra el cncer en los linfocitos T
citotxicos. Como consecuencia, aun cuando el sistema
inmunitario reconozca un cncer creciente como una
amenaza, es posible que ese cncer todava se escape de un
ataque agresivo por el sistema inmunitario

Para ser efectivas, las vacunas de tratamiento del
cncer deben lograr dos objetivos.
Primero, como las vacunas tradicionales y las vacunas
de prevencin del cncer, las vacunas de tratamiento del
cncer deben estimular respuestas inmunitarias
especficas contra el blanco correcto.
Segundo, las respuestas inmunitarias deben ser
suficientemente poderosas para superar las barreras
que las clulas cancerosas usan para protegerse del
ataque de las clulas B y de las clulas T citotxicas o
asesinas.

En abril de 2010, la FDA aprob la primera vacuna de
tratamiento del cncer.
Esta vacuna,sipuleucel-T (Provenge, producida por
Dendreon), est aprobada para su uso en algunos
hombres con cncer metasttico de prstata. Est
diseada para estimular una respuesta inmunitaria a
la fosfatasa cida prosttica (prostatic acid
phosphatase, PAP), un antgeno que se encuentra en la
mayora de las clulas cancerosas de prstata. En un
estudio clnico, sipuleucel-T alarg la supervivencia de
hombres con un cierto tipo de cncer metasttico de
prstata en cerca de 4 meses

Sipuleucel-T (Provenge

) es una vacuna contra el

cncer. Contrario a las vacunas tradicionales, las cuales
refuerzan el sistema inmunolgico del cuerpo para
prevenir enfermedades infecciosas, esta vacuna refuerza
el sistema inmunolgico para que ataque las clulas
cancerosas de la prstata en el cuerpo.
La vacuna se usa para tratar el cncer de prstata
avanzado que ya no responde a la terapia hormonal
inicial, pero que causa pocos o ningn sntoma.



La vacuna se produce especficamente para cada hombre (no
se produce en grandes cantidades). Para producir esta
vacuna, se extraen los glbulos blancos (clulas del sistema
inmunolgico) de la sangre del paciente por varias horas
mientras el hombre es conectado a una mquina especial.
Entonces, las clulas se envan a un laboratorio, donde son
expuestas a una protena de las clulas cancerosas de la
prstata llamada fosfatasa cida prosttica. Luego se envan
las clulas al consultorio mdico u hospital, donde se
devuelven al paciente mediante una infusin en una vena. Este
proceso se repite dos o ms veces con 2 semanas de
diferencia, de manera que el paciente reciba 3 dosis de
clulas. Una vez en el cuerpo, las clulas ayudan a otras
clulas del sistema inmunolgico a atacar el cncer de
prstata.

Cuando se us la vacuna en hombres con cncer de
prstata avanzado que ya no responda a la terapia
hormonal, no pareci detener el crecimiento de los
cnceres, aunque ayud a los hombres a vivir en
promedio varios meses ms. Al igual que la terapia
hormonal y la quimioterapia, este tipo de
tratamiento no ha demostrado curar a estos
cnceres.


Los efectos secundarios de la vacuna suelen ser ms
leves que los de la terapia hormonal o la
quimioterapia. Los efectos secundarios comunes
pueden incluir fiebre, escalofros, cansancio, dolor
de espalda y de articulaciones, nuseas y dolores de
cabeza. Con ms frecuencia, estos efectos
comienzan durante las infusiones de las clulas y no
duran ms de un da o dos. Algunos hombres
pueden presentar sntomas ms graves, incluyendo
problemas para respirar y presin arterial alta, lo
que usualmente se alivia despus del tratamiento.
Al contrario de algunas otras vacunas de tratamiento del
cncer en proceso de formulacin, sipuleucel-T se formula
para cada paciente. La vacuna es creada mediante
el aislamiento de clulas del sistema inmunitario llamadas
clulas con indicios de antgeno (antigen-presenting cells,
APC) de la sangre de un paciente por medio de un
procedimiento llamado leucafresis. Las clulas con indicios
de antgeno se envan a Dendreon en donde se les hace
cultivo con una protena llamada PAP-GM-CSF. Esta protena
consiste de PAP unida a otra protena llamada factor
estimulante de colonias macrfagas granulocticas (GM-CSF).
Esta ltima protena estimula el sistema inmunitario e
intensifica los indicios de antgeno

Las clulas APC cultivadas con PAP-GM-CSF constituyen
el componente activo de sipuleucel-T. Las clulas de
cada paciente se regresan al mdico que est tratando
al paciente y se infunden en el paciente. Los pacientes
reciben tres tratamientos, generalmente con intervalos
de 2 semanas, y cada tanda de tratamiento requiere el
mismo proceso de manufactura. Aunque no se conoce el
mecanismo preciso de accin del sipuleucel-T, parece
que las clulas APC que han absorbido PAP-GM-CSF
estimulan las clulas T del sistema inmunitario para que
destruyan clulas de tumor que expresan fosfatasa cida
prosttica

Todas las vacunas profilcticas aprobadas hasta la
fecha por la FDA se producen con el uso de
antgenos que provienen de microbios que causan o
contribuyen a la formacin del cncer. Estos
incluyen los antgenos de VHB y de tipos especficos
de los VPH (vea la pregunta 5). Estos antgenos son
protenas que ayudan a que se forme la superficie
exterior de los virus. Ya que solo se usa parte de
estos microbios, las vacunas resultantes no son
infecciosas y, por lo tanto, no pueden causar la
enfermedad

Los investigadores estn creando tambin versiones
sintticas de los antgenos en el laboratorio para
usarse en vacunas profilcticas de cncer. Al hacer
esto, suelen modificar la estructura qumica de los
antgenos para estimular respuestas inmunitarias
que son ms fuertes que las causadas por los
antgenos originales.


las vacunas de tratamiento se producen mediante el
uso de antgenos de clulas cancerosas o de
versiones modificadas de ellas. Los antgenos que se
han usado hasta la fecha incluyen protenas,
carbohidratos (azcar), glicoprotenas o
glicopptidos, que son combinaciones de
carbohidratos y protenas; y ganglisidos, que son
combinaciones de carbohidratos y lpidos.


Las vacunas de tratamiento del cncer se estn
produciendo tambin mediante el uso de clulas
cancerosas destruidas o debilitadas que contienen
un antgeno especfico asociado con el cncer o
clulas inmunitarias que se modifican para que
expresen dicho antgeno. Estas clulas pueden
provenir del paciente mismo (lo que se llama vacuna
autloga como lo es el sipuleucel-T) o de otra
persona (lo que se llama vacuna algena).

Otros tipos de vacunas de tratamiento del cncer se producen
mediante el uso de molculas decido
desoxirribonucleico (ADN) o del cido ribonucleico (ARN) que
contienen instrucciones genticas para los antgenos
asociados con el cncer. El ADN o el ARN pueden inyectarse
solos en el paciente como una vacuna de cido nucleico
desnudo o los investigadores pueden insertar el ADN o ARN
en un virus inocuo. Despus de que se inyecte el cido
nucleico desnudo o el virus en el cuerpo, el ADN o el ARN es
absorbido por las clulas que empiezan a producir los
antgenos asociados con el tumor. Los investigadores esperan
que las clulas produzcan una cantidad suficiente de
antgenos asociados con el tumor para estimular una fuerte
reaccin inmunitaria

Los cientficos han identificado un gran nmero de
antgenos asociados con el cncer, varios de los
cuales se estn usando ahora para producir vacunas
experimentales de tratamiento del cncer. Algunos
de esos antgenos se encuentran en la superficie o
dentro de muchos tipos de clulas cancerosas o de
la mayora. Otros antgenos son nicos a tipos
especficos de cncer

. Los investigadores suelen aadir otros
ingredientes, conocidos como adyuvantes, a las
vacunas de tratamiento. Estas sustancias refuerzan
las reacciones inmunitarias que han sido activadas
por la exposicin a antgenos o de otras formas. Los
pacientes que reciben tratamiento experimental con
una vacuna contra el cncer a veces reciben los
adyuvantes separados de las vacunas

Los adyuvantes que se usan en las vacunas contra el cncer
proceden de muchas fuentes distintas. Algunos microbios,
como la bacteria bacilo Calmette-Gurin (BCG), usada
originalmente como vacuna contra la tuberculosis, pueden
servir de adyuvantes Las sustancias producidas por
bacterias, como Detox B, se usan tambin con frecuencia. Los
productos biolgicos derivados de organismos no
microbianos pueden tambin usarse como adyuvantes. Un
ejemplo es la hemocianina de la lapa (KLH), la cual es una
protena grande producida por un animal marino. Se ha
demostrado que al unir antgenos a la hemocianina de la lapa
se aumenta su capacidad de estimular reacciones
inmunitarias. Aun algunas sustancias no biolgicas, como un
aceite emulsificado conocido como montanide ISA-51, pueden
usarse como adyuvantes

Las citocinas naturales o sintticas pueden usarse
tambin como adyuvantes. Las citocinas son sustancias
producidas naturalmente por los glbulos blancos para
regular y perfeccionar las respuestas inmunitarias.
Algunas citocinas aumentan la actividad de las clulas B
y de los linfocitos T citotxicos, mientras que otras
citocinas suprimen la actividad de estas clulas. Las
citocinas que se usan con frecuencia en las vacunas de
tratamiento del cncer o que se administran junto con
ellas son la interleucina 2 (IL2, conocida tambin
como aldesleucina), elinterfern alfa (INF-a) y el factor
estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos
(GM-CSF, tambin conocido como sargramostim) .

Las vacunas diseadas para prevenir o para tratar el
cncer parecen tener propiedades de seguridad
comparables a las de vacunas tradicionales
Sin embargo, los efectos secundarios de las
vacunas para el cncer pueden variar de una
formulacin de vacuna a la otra y de una persona a
la otra.

El efecto secundario causado por las vacunas contra el
cncer que se notifica con ms frecuencia es
la inflamacin en el lugar de la inyeccin e incluye el
enrojecimiento, dolor, inflamacin, calor en la piel,
comezn y a veces sarpullido.
A veces se experimentan sntomas parecidos a los de la
gripe despus de recibir una vacuna contra el cncer.
Estos sntomas son fiebre, escalofros, debilidad,
mareos, nuseas o vmitos, dolor muscular, fatiga,
dolor de cabeza y ocasionalmente problemas para
respirar. La presin arterial puede tambin afectarse

Otros problemas de salud ms graves se han
reportado en nmeros ms pequeos de personas
despus de recibir una vacuna contra el cncer. Es
posible que estos problemas hayan sido causados
por la vacuna o no. Los problemas reportados
son asma, apendicitis, enfermedad inflamatoria de
la pelvis y ciertas enfermedades autoinmunitarias
como la artritis y ellupus eritematoso sistmico.

Las vacunas, como cualquier otro medicamento que
afecta el sistema inmunitario, pueden causar efectos
negativos que pueden poner la vida en peligro. Por
ejemplo, han ocurrido reacciones graves
de hipersensibilidad (alrgicas) a ingredientes
especficos de las vacunas despus de
la vacunacin. Sin embargo, esas reacciones graves
son poco comunes.

S. En muchos estudios clnicos con vacunas de
tratamiento de cncer que se estn realizando
ahora, las vacunas se administran con otras formas
de terapia. Las terapias que se han combinado con
las vacunas de tratamiento de cncer
son ciruga, quimioterapia, radioterapia y algunas
formas de terapia dirigida, incluso las terapias que
se administran con el fin de reforzar las reacciones
inmunitarias contra el cncer.


Varios estudios han sugerido que las vacunas de
tratamiento de cncer pueden ser ms efectivas
cuando se dan en combinacin con otras formas de
terapia para el cncer Adems, en algunos estudios
clnicos, las vacunas de tratamiento de cncer han
parecido que incrementan la efectividad de otras
terapias contra el cncer

Pruebas adicionales sugieren que la extraccin
quirrgica de masas grandes de tumores puede
aumentar la efectividad de las vacunas de
tratamiento del cncer . En los pacientes con
enfermedad extensa, el cncer puede agobiar el
sistema inmunitario. La extraccin quirrgica del
tumor puede facilitar que el cuerpo presente una
reaccin inmunitaria efectiva

Los investigadores estn tambin diseando estudios
clnicos que respondan preguntas tales como si una
vacuna especfica de tratamiento de cncer funciona
mejor cuando se administra antes de la quimioterapia,
despus de la quimioterapia o al mismo tiempo que la
quimioterapia. Las respuestas a estas preguntas
proporcionarn informacin no solo sobre la mejor
forma de usar una vacuna especfica contra el cncer
sino tambin indicarn principios bsicos adicionales
que guen la formulacin futura de tratamientos
combinados que incluyan vacunas

han identificado muchos antgenos asociados con el cncer,
estas molculas varan mucho en su capacidad de estimular
una fuerte reaccin inmunitaria contra el cncer. La
identificacin de nuevos antgenos asociados con el cncer
que pueden resultar ms efectivos en estimular las reacciones
inmunitarias que los antgenos ya conocidos as como la
creacin de mtodos para mejorar la capacidad de los
antgenos asociados con el cncer para estimular el sistema
inmunitario son dos reas importantes de investigacin
enfocadas en la creacin de mejores vacunas de tratamiento
del cncer. Tambin se estn realizando investigaciones para
determinar cmo combinar muchos antgenos dentro de una
sola vacuna de tratamiento del cncer para producir
reacciones inmunitarias ptimas contra esta enfermedad

Quiz la ruta ms prometedora de la investigacin
en vacunas contra el cncer sea la de entender
mejor la biologa bsica implcita en cmo
interactan las clulas del sistema inmunitario y las
clulas cancerosas. Se estn creando nuevas
tecnologas como parte de este esfuerzo. Por
ejemplo, un nuevo tipo de tecnologa de imgenes
permite que los investigadores observen la
interaccin entre linfocitos T citotxicos y clulas
cancerosas dentro del cuerpo

identificar los mecanismos por los que las clulas cancerosas
evaden o suprimen las reacciones inmunitarias contra el
cncer. Por ejemplo, algunas clulas cancerosas producen
seales qumicas que atraen glbulos blancos conocidos
como clulas T reguladoras, o Treg, al lugar del tumor. Las
Treg liberan citocinas que suprimen la actividad de los
linfocitos T citotxicos cercanos . La combinacin de una
vacuna de tratamiento para el cncer con un frmaco que
pudiera bloquear los efectos negativos de una o ms de estas
citocinas supresoras en los linfocitos T citotxicos podra
mejorar la efectividad de la vacuna al generar reacciones
fuertes contra el tumor por parte de los linfocitos T
citotxicos

Ca de Vejiga
A Phase 1/2 Study of HS-410 in Patients With High-Risk
Non-Muscle Invasive Bladder Cancer After TURBT and
BCG
Safety and Efficacy Study of Cancer Immunotherapeutic
MAGE-A3 + AS-15 in Patients With Muscle-invasive
Bladder Cancer After Cystectomy

Study of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) Combined With
PANVAC Versus BCG Alone in Adults With High Grade
Non-Muscle Invasive Bladder Cancer Who Failed At Least
1 Course of BCG


Tumores cerebrales
Study of a Drug [DCVax-L] to Treat Newly Diagnosed
GBM Brain Cancer
Phase III Study of Rindopepimut/GM-CSF in Patients With
Newly Diagnosed Glioblastoma
Dendritic Cell (DC) Activated Cytokine-induced Killer Cell
(DCIK) Combined With DC Treatment for Glioma

Vaccine Immunotherapy for Recurrent Medulloblastoma
and Primitive Neuroectodermal Tumor


Ca de mama
Study of AlloStim In-Situ Vaccine in Pre-Treated Metastatic Breast
Cancer

Gene Expression Profiling of Breast Cancer Cells Predict the
Response of Malignant Pleural Effusion

Efficacy and Safety Study of NeuVax Nelipepimut-S or E75) Vaccine
to Prevent Breast Cancer Recurrence

Vaccine Therapy in Treating Patients With Ductal Carcinoma In Situ
of the Breast






Ca de Crvix uterino
Study of the Therapeutic Vaccine (ISA101) to Treat
Advanced or Recurrent Cervical Cancer
ADXS11-001 High Dose HPV+ Cervical Cancer
Vaccine Therapy in Treating Patients With Persistent
or Recurrent Cervical Cancer
Immunotherapy of Recurrent Cervical Cancers Using
Dendritic Cells (DCs)




Ca de rion
Phase 3 Trial of Autologous Dendritic Cell Immunotherapy (AGS-
003) Plus Standard Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma
(RCC)

DC Vaccine Therapy Combined With Cytokine-Induced Killer Cell in
Treating Patients With Renal Cell Carcinoma

PD-1 Alone or With Dendritic Cell/Renal Cell Carcinoma Fusion Cell
Vaccine
Autologous Dendritic Cells in Treating Patients With Metastatic
Kidney Cancer




Ca de pulmon
Phase IIB/III Of TG4010 Immunotherapy In Patients
With Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer
Study of the Telomerase Vaccine GV1001 to Treat
Patients With Inoperable Stage III Non-small Cell
Lung Cancer
Tecemotide Following Concurrent Chemo-
radiotherapy for Non-small Cell Lung Cancer



Melanoma
Phase II/III Clinical Study CSF470 Plus BCG Plus GM-
CSF vs IFN Alpha 2b in Stage IIB, IIC and III
Melanoma Patients
Modified Melanoma Vaccine for High Risk or Low
Residual Disease Patients
Autologous Dendritic Cell-Tumor Cell
Immunotherapy for Metastatic Melanoma
Study of a DNA Immunotherapy to Treat Melanoma



Cientficos argentinos de la Fundacin Instituto Leloir y del Centro de
Investigaciones Oncolgicas de la Fundacin Cncer, liderados por el doctor
Jos Mordoh, han desarrollado una vacuna teraputica para el Melanoma
Cutneo que se encuentra en su etapa de estudio final en pacientes. En este
Estudio Clnico de Fase II-III, se va a evaluar la seguridad y el efecto
teraputico de la Vacuna CSF-470, el tratamiento innovador, en
comparacin al Interfern alfa 2b (IFN -2b), el tratamiento adyuvante
estndar, que se aplica en pacientes con tumores primarios profundos y
metstasis regionales post-ciruga para evitar la recurrencia de la
enfermedad. Se har un estudio comparativo en 108 pacientes (estadios IIb,
IIc y III) en donde, en forma aleatoria, de cada 3 pacientes 2 recibirn la
vacuna y 1 recibir Interfern -2b. Los resultados de este Estudio sern
claves para lograr la aprobacin de la Vacuna CSF-470 por el ente
regulatorio argentino, ANMAT, para el tratamiento del Melanoma Cutneo.


La Vacuna CSF-470 consiste en una mezcla establecida de clulas de
Melanoma Cutneo humano irradiadas, que no pueden propagarse,
cuya funcin es ensear al sistema inmune a detectar clulas de
melanoma; junto a BCG y GM-CSF, sustancias estimuladoras del
sistema inmune. La vacuna es una forma de inmunoterapia, ya que
su propsito es la educacin del sistema inmune para detectar
clulas tumorales, con el fin de controlar y eliminar posibles focos
de clulas tumorales, incluyendo metstasis incipientes
Una vez demostrados los principios de accin de la vacuna en el
laboratorio, el Estudio a realizar en pacientes fue presentado ante la
ANMAT (Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y
Tecnologa Mdica), el ente regulador de medicamentos en nuestro
pas. Los Ensayos Clnicos son estudios controlados con diferentes
fases que se realizan en pacientes para determinar que el
medicamento a evaluar sea seguro, no txico, y con el efecto
teraputico deseado -

Ca de pancreas
Immunotherapy Study in Borderline Resectable or
Locally Advanced Unresectable Pancreatic Cancer
Safety Study of Cancer Stem Cell Vaccine to Treat
Pancreatic Cancer
A Phase 2, Multicenter Study of FOLFIRINOX Followed
by Ipilimumab With Allogenic GM-CSF Transfected
Pancreatic Tumor Vaccine in the Treatment of
Metastatic Pancreatic Cancer



Cncer de Pulmon
Vaxira, es una vacuna teraputica para el
tratamiento del cncer de pulmn de clulas no
pequeas. Contiene racotumomab adyuvado a
hidrxido de aluminio.
Racotumomab es un anticuerpo monoclonal anti-
idiotpico que al ser administrado induce en los
pacientes una potente respuesta inmune especfica
contra ganglisidos glicolilados (NeuGcGM3)
presentes en las clulas tumorales.


Vaxira incrementa la sobrevida de los pacientes de
cncer de pulmn de clulas no pequeas (CPCNP)
recurrentes o en estados avanzados (IIIB/IV) en
comparacin con los pacientes tratados con la
mejor terapia de soporte.
Vaxira es bien tolerada, su perfil de seguridad es
aceptable, siendo los eventos adversos ms
frecuentes locales (en el sitio de administracin), de
intensidad leve y transitorios.


Los pacientes vacunados con Vaxira incluso
despus de la progresin de la enfermedad tienen
mejora en su sobrevida.
Frmula: Cada frasco ampolla de VAXIRA contiene:
AcM Racotumomab 1,00 mg; hidrxido de aluminio
[Al(OH)3] 5,00 mg; tris-(hidroximetil)-aminometano
12,14 mg; cloruro de sodio 3,40 mg; agua para
inyectables c.s.p. 1,0 ml


Vaxira es un agente inmunoteraputico cuya frmula
consiste en el anticuerpo monoclonal anti-idiotipo
Racotumomab e hidrxido de aluminio (HA), un
adyuvante muy usado. El HA mejora la produccin de
anticuerpos, pero no es ni inmunognico ni un hapteno.
Se comporta como "depot" en el sitio de inyeccin, desde
el cual el antgeno se libera lentamente, e induce la
formacin de granulomas que atraen clulas
inmunocompetentes, tales como las clulas plasmticas
productoras de anticuerpos. El HA puede estimular
directamente a los monocitos para producir citoquinas
proinflamatorias que puedan activar las clulas T y
posiblemente estimular las respuestas de las clulas B.

Racotumomab, es un anticuerpo anti-idiotipo ya que en
su regin variable simula a los ganglisidos glicolilados
(NeuGcGM3).
De este modo, al administrar Racotumomab en pequeas
cantidades por va intradrmica, ste acta como un
antgeno sustituto de los ganglisidos glicolilados
(NeuGcGM3) y activa al sistema inmune para generar
una respuesta especfica contra las clulas tumorales
que expresan el NeuGcGM3.


Este anlisis demuestra que los pacientes tratados
con Vaxira y que alcanzan a recibir completamente
el tratamiento de induccin tienen 4 meses ms de
sobrevida con respecto al grupo placebo.


Por otro lado, en el anlisis de la supervivencia luego de
la progresin de la enfermedad se vio que en el anlisis
por protocolo el grupo de pacientes vacunados (n:70)
mostr una media de 11 meses (IC 95% 7, 15) y una
mediana de 4 meses (IC 95% 3, 6), mientras que para el
grupo placebo (n:65) se obtuvo una media de 4 meses
(IC 95% 2, 6) y una mediana de 2 meses (IC 95% 1, 3),
con una diferencia estadsticamente significativa entre
los grupos de tratamiento (p=0,0042), es decir que
continuar con la vacunacin luego de la progresin de la
enfermedad en estadios avanzados, mejora la sobrevida.


Los eventos adversos ms frecuentes reportados
fueron: ardor en sitio de inyeccin, dolor seo, dolor
en sitio de inyeccin, tos y disnea.
La buena tolerancia de Vaxira y la eficacia
mostrada en este ensayo en pacientes ms all de la
progresin abre una esperanza para estos
pacientes.


Las vacunas teraputicas han demostrado ser una de las
mejores estrategias de intervencin en el sistema
inmune para proteger al organismo en contra de la
progresin de una amplia variedad de enfermedades,
incluyendo el cncer. En este trabajo ofrecemos una
revisin de las principales modalidades de vacunas
teraputicas que se han ensayado clnicamente y han
demostrado algn efecto antitumoral. Aunque en la
actualidad se estn desarrollando varios ensayos
clnicos fase III con resultados alentadores, la terapia
con vacunas de melanoma es todava experimental y su
efectividad no esta demostrada.