REGULADORES DEL CICLO POR FASES

S
M
El ciclo celular esencial, tal como ocurre en el
embrin temprano, comprende nicamente la
fase de replicacin del ADN (Fase S), regulada
por la protena Cdk2, seguida inmediatamente
por la divisin nuclear y celular (Fase M)
regulada por la Cdk1.

En estas condiciones las clulas del embrin
temprano pueden dividirse a una velocidad
sorprendente.
Cdk1
Cdk2
TELMEROS
Es necesario sealar que existe un mecanismo
destinado a "contar" el nmero de duplicaciones de
una poblacin celular.
Este mecanismo se encuentra presente en los
extremos de los cromosomas, en los segmentos
denominados telmeros.
Estos telmeros se acortan un poquito cada vez
que el cromosoma se replica.
Cuando la disminucin de los telmeros sobrepasa
cierto lmite, suena una "alarma" que hace que las
clulas entren en senescencia, es decir
envejecimiento, lo cual indica que no deben
dividirse ms.
PROTENAS REGULADORAS DEL CICLO
CELULAR
REGULAN POSITIVAMENTE: QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA (CDKS)
Y LAS CICLINAS

REGULA NEGATIVAMENTE O INHIBEN:
INHIBIDORES DE LAS CDKS (CDKIS) QUE BLOQUEAN LA ACTIVIDAD DE UNO
O VARIOS COMPLEJOS CDK/CICLINA, AS COMO LAS CDKS PROPIAMENTE
DICHAS
REGULACIN POR PROTEOLISIS
La Proteolisis de protenas claves del ciclo celular
es un sistema de control muy efectivo e
irreversible
Proteolisis regulada de las ciclinas
En ciertos puntos del ciclo celular
Por un mecanismo dependiente de ubiquitina: un
complejo activador reconoce secuencias especficas de
amino-cidos en las ciclinas y les transfiere copias
multiples de ubiquitina, marcando a la protena para ser
completamente destruida por los proteasomas.
El paso limitante de este proceso es la transferencia
final de ubiquitina catalizada por las ubiquitn-ligasas:
SCF: en las fases G1 y S
APC (Anaphase-Promoting Complex): en la fase M
REGULACIN POSITIVA
CICLINAS
REGULADORAS DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICA DE LAS
CDKS
TIPOS DE CICLINAS: A, B1-B3, C, D1-D3, E, F, G, H, I, K, L1-
L2 Y T1-T2.
TODAS ELLAS CONTIENEN UN DOMINIO RELATIVAMENTE
CONSERVADO RESPONSABLE DE SU UNIN A LAS CDKS
LAS CICLINAS C, D Y E FUNCIONAN DURANTE LA FASE G1
Y EN LA TRANSICIN DE G1-S.
LAS A Y B SON CICLINAS MITTICAS QUE PERMANECEN
ESTABLES DURANTE LA INTERFASE, PERO SON
RPIDAMENTE PROTEOLIZADAS DURANTE LA MITOSIS.
ACTUALMENTE SE DISPONE DE POCA INFORMACIN
SOBRE LAS RECIENTEMENTE DESCRITAS CICLINAS F Y G.
PARECE SER QUE LA CICLINA F ACTA EN LA TRANSICIN
G2/M MIENTRAS QUE LA G ACTA EN RESPUESTA AL
DAO DEL ADN. L
A CICLINA H SE UNE A CDK7 Y ESTE COMPLEJO ACTIVA A
SU VEZ A LA PROTENA QUINASA ACTIVANTE
DEPENDIENTE DE CICLINA (CAK) QUE EST IMPLICADA EN
LA ACTIVACIN DE CDK218.

REGULACIN POSITIVA
QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA (CDKS)
LAS CDKS SON MOLCULAS
HETERODIMRICAS CUYA FUNCIN ES
FOSFORILAR RESIDUOS DE SERINA Y TREONINA
DE PROTENAS REGULADORAS ESPECFICAS.
ESTOS PROCESOS SE LLEVAN A CABO CUANDO
LAS CDKS ESTN ACTIVADAS POR LAS
CORRESPONDIENTES CICLINAS.
HASTA EL MOMENTO HAY DESCRITAS DOCE
QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA: CDK1,
CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8,
CDK9, CDK10, CDK11 Y CDK12 (TABLA 1)
CDK4 Y CDK6 FORMAN COMPLEJOS CON LAS
CICLINAS D Y FUNCIONAN DURANTE LA
TRANSICIN G0/G1, FOSFORILANDO A LA
PROTENA DEL RETINOBLASTOMA (RB) Y
ACTIVANDO AS LA EXPRESIN DE GENES
NECESARIOS PARA LA ENTRADA EN LA FASE S

REGULACIN POSITIVA
CDK2 PUEDE UNIRSE TAMBIN A LAS CICLINAS D,
PERO MS COMNMENTE SE ASOCIA CON LAS
CICLINAS A Y E, INTERVINIENDO EN EL INICIO DE LA
FASE S MEDIANTE EL CONTROL DE LA SNTESIS DE
ADN
CDK1 SE UNE A LAS CICLINAS MITTICAS A Y B,
SIENDO LOS COMPLEJOS CDK1/CICLINA B LOS MS
IMPORTANTES. SON RPIDAMENTE ACTIVADOS
DURANTE LA MITOSIS Y SE ASOCIAN AL HUSO
MITTICO EN LA METAFASE. LA CICLINA B SE
DEGRADA EN LA TRANSICIN DE METAFASE A
ANAFASE CAUSANDO LA INACTIVACIN DE CDK124.
SIN EMBARGO, NO TODAS LAS CICLINAS Y CDKS
FUNCIONAN COMO REGULADORAS DEL CICLO
CELULAR. ENTRE OTRAS FUNCIONES DESCRITAS
PARA ELLAS, SE ENCUENTRAN LA REGULACIN DE
LA TRANSCRIPCIN, LA REPARACIN DEL ADN, LA
DIFERENCIACIN Y LA APOPTOSIS. POR EJEMPLO,
SE SABE QUE LOS COMPLEJOS CDK7/CICLINA H,
CDK8/CICLINA C, CDK9/CICLINA K Y CDK9/CICLINA T,
SON COMPONENTES DE LA MAQUINARIA BASAL DE
TRANSCRIPCIN
CUATRO FAMILIAS DE CICLINAS GENES/PROTENAS
EN LOS MAMFEROS
Ciclinas
Sub-unidad
Cdk-cinasas
Familia Ciclina A
Familia Ciclina B
Familia Ciclina D
Familia Ciclina E
CdK1
CdK2
CdK4 & K6
Fase en que
es activa
G1 temprana
G1 / S
S
M
CdK2
REGULACIN NEGATIVA DEL CICLO
CELULAR

INHIBIDORES DE LAS
QUINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINA (CDKIS):
EN CLULAS ANIMALES SE
DIVIDEN EN DOS FAMILIAS: LA
CIP/KIP Y LA INK4

LA FAMILIA CIP/KIP INCLUYE
TRES PROTENAS
ESTRUCTURALMENTE
RELACIONADAS ENTRE S:
P21, P27 Y P57,
- PRESENTA UNA
ESPECIFICIDAD MS AMPLIA
QUE LA FAMILIA INK4




INHIBIDORES DE CDKS
La actividad de las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) est tambin regulada por un
grupo de inhibidores, conocidos como CKIs (cyclin-kinase inhibitors), los cuales han sido
divididos en dos famillias principales dependiendo de su estructura y su especificidad.
El primer grupo comprende la familia, Cip/Kip. Es la ms importante, est formada por
inhibidores de amplio espectro que afectan las actividades de las cinasas que dependen de
las ciclinas D-, E-, y A.
Esta familia incluye a los inhibidores p21 (CIP1), p27 (KIP1), y p57 (KIP2), todos ellos capaces de
fijarse no solo a las CDKs, sino tambin a las diferentes ciclinas
El otro grupo comprende la s protenas llamadas INK4 (inhibitors of CDK4), llamados as por
su estricta especificidad de accin sobre las subunidades catalticas CDK4 y CDK6.
Se conocen dentro de esta familia cuatro protenas inhibidoras de CDK4 y CDK6: p15, p16, p18,
y p19.
Estos inhibidores se fijan especficamente a CDK4 y CDK6, pero a ninguna otra CDK, ni a
las ciclinas de tipo D.
REGULACIN NEGATIVA DEL CICLO
CELULAR

LA P21 BLOQUEA EL CICLO CELULAR EN LA TRANSICIN G1/S, UNINDOSE A LOS
COMPLEJOS CDK4/CICLINA D Y CDK2/CICLINA E, RESPONSABLES DE DICHA
TRANSICIN. ESTA PARADA DEL CICLO CELULAR PERMITE A LA CLULA REPARAR
EL ADN DAADO ANTES DE REPLICARSE. CUANDO SE DAA EL ADN, SE PROVOCA
UN INCREMENTO DE LA CONCENTRACIN Y DE LA ACTIVIDAD DE LA PROTENA P53.
CUANDO SE ACTIVA P53 SE ESTIMULA LA TRADUCCIN DE P21
LA P27 REGULA SEALES INHIBIDORAS DEL CRECIMIENTO Y LA INHIBICIN POR
CONTACTO
LA P57, A DIFERENCIA DE LA EXPRESIN UBICUA DE LAS PROTENAS P21 Y P27,
TIENE UNA RUTA DE EXPRESIN TEJIDO-ESPECFICA, LO QUE SUGIERE UN PAPEL
ESPECIALIZADO EN EL CONTROL DEL CICLO CELULAR

REGULACIN NEGATIVA DEL CICLO
CELULAR
LA FAMILIA INK4

INCLUYE CINCO PROTENAS: P14,
P15, P16, P18 Y P19.
A DIFERENCIA DE LAS PROTENAS
DE LA FAMILIA CIP/KIP, QUE SE
UNEN A COMPLEJOS CDK/CICLINA,
LA FAMILIA INK4 SE UNE SLO A
CDK EN EL SITIO DE UNIN DE LAS
CICLINAS E INHIBEN
ESPECFICAMENTE CDK4 Y CDK6,
IMPLICADAS EN EL CONTROL DE LA
FASE G1
REGULACIN NEGATIVA DEL CICLO
CELULAR
APARTE DE LOS INHIBIDORES DE QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA, EXISTEN OTROS REGULADORES
NEGATIVOS DEL CICLO CELULAR QUE SON LOS FORMADOS POR LOS PRODUCTOS DE LOS GENES SUPRESORES
DE TUMORES P53 Y RB QUE PUEDEN INTERACTUAR Y MODULAR LAS ACTIVIDADES DE LOS COMPLEJOS
CDK/CICLINA (27).
- PUNTOS DE CONTROL
EXISTEN TRES PUNTOS DE CONTROL, O CHECKPOINTS, QUE VERIFICAN EL CORRECTO DESARROLLO DEL CICLO
CELULAR EN SUS DIFERENTES FASES. ESTOS PUNTOS DE CONTROL SE PUEDEN ENGLOBAR DE LA SIGUIENTE
MANERA
PUNTO DE CONTROL DE ADN NO REPLICADO, LOCALIZADO EN LA ENTRADA DE FASE M. ACTA INHIBIENDO A
CDC25, QUE ES UN ACTIVADOR DE LA CDK1/CICLINA A-B
PUNTO DE CONTROL DE LA SEPARACIN DE CROMOSOMAS AL FINAL DE LA MITOSIS, LOCALIZADO EN LA
METAFASE, QUE COMPRUEBA EL ALINEAMIENTO CORRECTO DE LOS CROMOSOMAS EN EL HUSO MITTICO
ANTES DE PERMITIR QUE TENGA LUGAR LA MITOSIS PROPIAMENTE DICHA. EN EL CASO DE QUE ESTE
ALINEAMIENTO FUERA INCORRECTO, SE IMPEDIRA LA DEGRADACIN DE LA CICLINA B POR UBIQUITINACIN
PUNTOS DE CONTROL DEL DAO DEL ADN, LOCALIZADOS EN G1, S Y G2. EL DAO CELULAR ACTIVA A P53,
PROTENA IMPLICADA EN LA REPARACIN DEL ADN, QUE DETIENE EL CICLO PROMOVIENDO LA TRANSCRIPCIN
DE P21, Y, EN CASO DE QUE TODO FALLE, INDUCE LA APOPTOSIS (30).

Inhibidores de
las Cdk
(Mamferos)
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
Familia Complejos
Cdk/ciclina
Fase del ciclo
afectada
Cip/Kip Cdk4/ciclina D G
1
(p21,p27,p57) Cdk6/ciclina D G
1
Cdk2/ciclina E G
1
/S
Cdk2/ciclina A S
Ink4 (p15,p16,p18,
p19)
Cdk4/ciclina D
Cdk6/ciclina D
G
1
G
1
TABLA 1. FAMILIA DE CDKS EN MAMFEROS. EN ESTA TABLA SE MUESTRA LAS CDKS QUE SE CONOCEN ACTUALMENTE EN
MAMFEROS, LAS CICLINAS A LAS QUE SE UNEN Y LOS SUSTRATOS SOBRE LOS QUE ACTAN, AS COMO LOS EFECTOS QUE
PRODUCE LA ACTIVACIN DE DICHOS SUSTRATOS.
Smbolo Principals ciclinas activadoras (otras ciclinas) Otras interacciones proteicas Sustratos Funcin celular
CDK1 (Cdc2, Cdc28) Al, A2, B1, B2 (E, B3) Cks
Actopaxina, Poliposis adenomatosa, Anfifisina 1, APC,
BARD1, BRCA2, Caldesmon, Cdc7, Cdc20, Cdc25A,
Cdc25C, Cdh1, Cdk7, C/EBP, CKll, Dynein, Dystrophin,
EF-1, Eg5, EGFR, FANCG, Fos, GFAP, GM130,
GRASP65, Histona H1, hHR6A, HMG-I(Y), IFAP300,
KRC, Laminas A, B y C, Receptor de Lamina B, Lats1,
MAP1B, MAP4, Marcks, MCM2, MCM4, MKLP1, Myb,
NBP60, Neurofilamento H, NF-I, Nir2, Npm, NPC,
Nucleolina, Nucks, Numatrina, Orc1, p18, p47, p53,
p54NRB, PAP, Plectina, PP1-12, pRb, R2, Rab4,
Rap1GAP, RCC1, Rlla, S6K1, Sam68, Separasa, Ski,
Survivina, mSTI1, Tau, vicentina, quinasa timidina.
Ciclo celular (paso
de G2 a M)
CDK2 Al, A2, E1.E2 (D1, D2, B1.B3)
BARD1, B-Myb, BRCA1, BRCA2, CBP/p300, Cdc6,
Cdc7, Cdk7, Cdt1, C/EBP, DP1, hHR6A, HIRA, Ku70,
Marcks, MCM2, MCM4, MyoD, NPAT, Npm, p107,
p21
Cip1
, p27
Kip1
, p53, pRb, R2, quinasa timidina. RPA,
Smad3.
Ciclo celular (paso
de G1 a S)
CDK3 E1, E2, Al, A2, C E2F/DP Cables 1
Ciclo celular (paso
de G0 a G1 a S)
CDK4 (PSK-J3) Dl, D2, D3 MyoD Cdtl, Marcks, pi07, pi30, pRb, Smad3,
Ciclo celular (paso
de G1 a S)
CDK5 p35, p39 (D, E, G)
Anfifisina 1, Cables, Disabled1, Doublecortin, Munc18,
Nudel, p53, Pctaire1, inhibidor de la protena fosfatasa1,
PSD-95, Stat3, mSd3, sinapsinil, tirosina hidroxilasa.
Senescencia,
neuronas
postmitticas.
CDK6 Dl, D2, D3 pi07, pi30, pRb
Ciclo celular (paso
de G1 a S)
CDK7 (MO 15, CAK, STK1) H Cdkl-Cdk6, p53, RAR?, RNA polimerasa II
Activacin de la
CDK, transcripcin
CDK8 (K35) C(K?) RNA polimerasa II Transcripcin
CDK9 T1,T2, pRb, RNA polimerasa II Transcripcin
CDK10 Desconocidos Ets2 Desconocidos
Transcripcin,
ciclo celular (paso
de G2 a M)
CDK11 (Cdc2Ll, Cdc2L2) L1, L2 (D)
14-3-3, 9G8, CK2, elF3,
RanBPM, RNPS1, RNA
polimerasa II
9G8, Ciclma L
Transcripcin,
ciclo celular (M)
CDK12 LI, L2 Ciclma L
Procesamiento del
ARN
Smbolo Principals ciclinas activadoras (otras ciclinas) Otras interacciones proteicas Sustratos Funcin celular
Tabla 1. Familia de CDKs en mamferos. En esta Tabla se muestra las CDKs que se conocen actualmente en mamferos, las ciclinas a las que se
unen y los sustratos sobre los que actan, as como los efectos que produce la activacin de dichos sustratos
FASE M Y FASE G2
La entrada de la clula en la fase M es catalizada por la actividad fosforilante de la cinasa
dependiente de ciclina 1 (Cdk1) formando un complejo heterodimrico con la ciclina B1.
Los niveles de ciclina B1 se empiezan a elevar durante la fase G2, lo cual permite que se
acumule suficiente cantidad de esta ciclina para formar el complejo ciclina B1/Cdk1.
Sin embargo, durante esta fase del ciclo celular el complejo, ciclina B1/Cdk1 permanece
inactivo por la actividad de las cinasas Wee y Myt que mantienen fosforilados sus residuos
T14 y Y15.
Subsecuentemente, el complejo ciclina B1/Cdk1 puede seer activado por la actividad de
fosfatasa de las protenas de la familia Cdc25 (Cell diivision cycle protein 25)
Estas enzimas activan a la Cdk1 en dos pasos diferentes, eliminando primero el
fosfato de T14 y despus el de Y15 Las fosfatasas Cdc25 son, a su vez, activadas
por el mismo
complejo ciclina B1/Cdk1, establecindose un ciclo de retroregulacin positiva
al final de la fase G2
FASE G2
La activacin del complejo ciclina B1/Cdk1 contribuye a la separacin de
los centrosomas en la fase G2 tarda.
En las clulas humanas, el complejo ciclina B1/Cdk1 activo se detecta
inicialmente en los centrosomas, un poco antes de que inicien su
movimiento de separacin al final de G2 o al principio de la profase.
El complejo ciclina B1/Cdk1 activo es posteriormente fosforilado durante
su permanencia en el citoplasma, lo cual da por resultado su
translocacin al interior del ncleo, donde participa en la condensacin
de los cromosomas y en la fragmentacin de la envoltura nuclear.
PROFASE
CDK1/CICLINA B (MPF)
REGULADORES PRINCIPALES A LA FASE M.
ACTIVA POR FOSFORILACIN DE CDK1/CICLINA B
CONDENSINAS (PROTEINAS SMC) STRUCTURAL MAINTANCE OF CHROMATIN,
COHESINAS (PROTEINAS SMC)
FAMILIAS AURORA Y QUINASA (SE LOCALIZAN EN EL CENTROSOMA)

METAFASE

CDK1/CICLINA B
UBIQUITINAS: PROTEOLOSIS DE PROTEINAS REGULADORAS
ACTIVACIN DE LA UBIQUITINA LIGASA DENOMINADO COMPLEJO PROMOTOR
DE LA ANAFASE/CICLOSOMA (APC/C)
PROTEINAS MAD/BUB
CDC20:
ANAFASE
UBIQUITINACIN Y DEGRADACIN DE DOS PROTENAS DIANA CLAVES
COHESINAS DEGRADACIN DE CROMATIDES HERMANAS
SECURINA DEGRADADA POR APC/C QUE ES SUBUNIDAD DE UNA PROTEASA
DENOMINADA SEPARASA
SECURINA SE DEGRADA Y SE ACTIVA LA SEPARASA Y ESTA DEGRADA LA COHESINA
QUE ROMPE LA UNIN DE LAS CROMATIDAS HERMANAS
PROTEINAS MOTORAS ASOCIADAS A LOS MICROTUBULOS DEL HUSO
CICLINA B INACTIVA DEL CK1 QUE SE REQUIERE PARA CELULA ABANDONE LA
MITOSIS YY REGRESE A LA INTERFASE


CITOCINESIS
INACTIVA LA CDK1 POR LA CICLINA B
ANILLO CONTRACTIL

TRANSICIN METAFASE-
ANAFASE
Para progresar de la metafase a la anafase, durante la mitosis, la clula debe
asegurarse que todos los cinetocoros se han fijado correctamente al huso y
mantienen las fibras de ste en tension bipolar.
Si esto no sucede as, las clulas esperan en metafase hasta que se puedan reunir
las condiciones necesarias para librar el punto de control del huso, en el cual:
Cuando un solo cinetocoro (o ms) no se ha(n) fijado correctamente a los MTs del
huso, todos los dems cromosomas esperan hasta que su fijacin se ha realizado
y su posicin es correcta en el establecimiento de la placa metafsica.
Pieza clave en el control de la transicin Metafase-Anafase es el llamado complejo
Promotor de la Anafase, APC (Anaphase- Promoting
Complex), una ubiquitn-ligasa que marca algunas protenas de la metafase para
ser destruidas por el proteasoma, especialmente la securina y la ciclina B.
PUNTO DE CONTROL DEL HUSO
Durante la mitosis, las cromtidas hermanas necesitan conectarse correctamente a los
polos celulares mediante su fijacin a las fibras del huso mittico, este proceso, de
gran importancia para la clula, es regulado mediante el mecanismo de Control del
Huso.
En este punto de control debe mantenerse bloqueada la actividad de ubiquitn ligasa
del Complejo Promotor de la Anafase, APC/C (anaphase promoting
complex/cyclosome), previniendo as la destruccin prematura de la ciclina B1 y, por lo
tanto, la inactivacin de la Cdk1.
Mientras la actividad del complejo cilina B1/Cdk1 se conserve alta, la clula puede
permanecer en metafase todo el tiempo que sea requerido hasta que todos los
centrmeros de todos los cromosomas se fijen a las fibras del huso con una
orientacin correcta bipolar.
Despus de que esto ha sido logrado y los requerimientos del punto de control han sido
cumplidos, la prdida progresiva de la actividad del complejo ciclina B1/Cdk1, por la
actividad del APC/C, es indispensable para que se realice exitosamente la segregacin
de los cromosomas y se termine la mitosis
Durante la mitosis, las cromtidas
hermanas necesitan conectarse
correctamente a los polos
celulares mediante su fijacin a
las fibras del huso mittico, este
proceso, de gran importancia
para la clula, es regulado
mediante el mecanismo de
Control del Huso.
Mientras la organizacin del aparato
mittico (huso + cromosomas) no
sea completamente correcta las
cromtidas hermanas permanecern
unidas por el complejo proteico
llamado cohesina
DIFERENTES MODOS DE FIJACIN DE LOS
CROMOSOMAS DURANTE LA MITOSIS
Monotlico Sintlico Merotlico Anfitlico

Monotlico (un cinetocoro fijado a un solo polo por slo una fibra),
Sintlico (ambos cinetocoros fijados a microtbulos originados en un solo polo),
Merotlico (un cinetocoro fijado a microtbulos originados en ambos polos)
Anfitlico (cinetocoros fijados cada uno al polo correspondiente) Orientacin
bipolar (Modo correcto)
En el paso Metafase-Anafase debe revisarse que
todos los cromosomas estn alineados correctamente
en el huso mittico, de manera que la segregacin
forme dos clulas hijas con complemento
cromosmico completo e idntico.
G0
Clulas que estn esperando
que las condiciones hagan
necesaria su divisin. Son
clulas diferenciadas las cuales
pueden ser estimuladas para
reiniciar el ciclo celular.
Punto de Control del huso, progresin Metafase-Anafase
Para que pueda ser completada la mitosis es indispensable que todas las
cromtidas hermanas se hayan fijado de manera anfitlica a las fibras del huso,
de manera que se asegure su segregacin adecuada
Nicklas y Duke descubrieron que los cinetocoros que no se han fijado a las
fibras del huso mentienen adheridas al cinetocoro ciertas protenas, como la
llamada Mad2 (Mitotic arrest defective).
La Mad2, y otras protenas semejantes, mantienen fijo al factor Cdc20, que es
indispensable para la activacin del APCinhibe la activacin del APC, pero
logran hacer esto slamente cuando se hallan unidas a los cinetocoros.
Se acepta que la tensin adecuada en los cinetocoros de todos los
cromosomas, activan finalmente una cinasa
proteica que fosforila el APC de manera que la Cdc20
pueda separarse de la MAD2, fijarse al complejo promotor de la
anafase y activarlo
Como detecta la clula que todos los
cromosomas mantienen a las fibras del huso en
una tensin correcta?
CINETOCOROS Y CICLO
CELULAR
Cromosomas bien fijados al huso mittico
APC activo
Principio de la anafase
Terminacin de la mitosis
Cinetocoros no bien fijados al huso > poseen una
protena seal (Mad2) > que inhibe la actividad del
APC (se previene la iniciacin de la mitosis)
Cinetocoros fijados al huso > la protena seal
Mad2 se libera de los cinetocoros > APC activo >
anafase
PUNTO DE CONTROL METAFASE - ANAFASE
Inicia la cadena de reacciones para la destruccin de los complejos
proteicos, cohesinas, que mantienen unidas las cromtidas, con lo
cual se
El APC, activado por la adicin de
su subunidad activadora (cdc20),
ubiquitina la Securina marcndola
para ser hidrolizada y libera a la
Separasa
MAD
MAD (mitotic arrest deficient)
Codifica una protena que se mantiene fija a cada cinetocoro hasta
que una fibra del huso (un solo microtbulo es suficiente) se fija en
l.
Si hay alguna deficiencia en la fijacin la MAD permanece en su sitio y
bloquea la entrada en la anafase


La falla en la funcin de MAD, permite que la clula termine la mitosis, pero produce
clulas hijas que poseen demasiados, o demasiado pocos cromosomas.
Condicin llamada aneuploida, extremadamente daina para el futuro desarrollo de la
clula.
* La Aneuploida es uno de los datos ms frecuentemente encontrados en las clulas
neoplsicas, lo cual sugiere que las fallas en el punto de control del huso conceden pasos
mayores en la conversin de una clula normal en una clula cancerosa.
INICIACIN DE LA ANAFASE
Complejo de
la Cohesina