NEUROTOXICOLOGIA

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN

ANTONIO ABAD DEL CUSCO

Descripcin del sistema nervioso
El SN se divide en el SNC y en el SNP. El SNC
est formado por el encfalo y la mdula espinal,
mientras que el SNP est constituido por los
sistemas simptico, parasimptico y autnomo. El
encfalo y la mdula estn constituidos por dos
tipos de sustancias: la sustancia gris, formada
principalmente por el cuerpo celular de las
neuronas con sus prolongaciones (dendritas), y la
sustancia blanca, compuesta por otras
prolongaciones que parten de las neuronas
denominadas axones y que forman las fibras
nerviosas. El SNP est formado por todos los
nervios que transmiten el impulso nervioso desde
los receptores al sistema nervioso central y de ste
a los efectores (msculo o glndula). Las fibras
nerviosas que parten del encfalo se denominan
nervios craneales y las que tienen su origen en la
mdula espinal nervios raqudeos.
Controlar la transmisin neuronal, y es
realizada por dos tipos de clulas: las
neuronas y las clulas gliales. Las primeras
son las responsables directas de la
transmisin del impulso nervioso y las
segundas son las encargadas de proteger y
nutrir a las neuronas.

La funcin principal del SN
Concepto de Neurotoxicidad

La Neurotoxicidad es un trmino que hace referencia a aquellas alteraciones
funcionales, estructurales y bioqumicas producidas en el SN y que conllevan a
la manifestacin de diferentes clases de efectos adversos como consecuencia
de una exposicin a un producto qumico.

Un efecto adverso implica un cambio que produce una desregulacin o
alteracin del SN. La naturaleza de dicho cambio puede ser neuroqumica,
morfolgica, o relacionada con la conducta y puede manifestarse transitoria o
permanentemente

El efecto adverso producido por el neurotxico depende de numerosos factores
como son: las propiedades fisicoqumicas del agente qumico, la dosis recibida
y la va de exposicin, as como de otros parmetros relacionados con los
individuos expuestos como edad, sexo, estado de salud general, factores
dietticos, o especial sensibilidad
Sintomatologa
La sintomatologa observada puede variar dependiendo de si la exposicin es
aguda o crnica, siendo en este ltimo caso ms complicado el detectar con
cierta exactitud los sntomas que puedan producirse. Por ejemplo, el n-
hexano, en exposiciones agudas a bajas dosis, es un depresor del SNC,
dando lugar a dolor de cabeza y anoxia, mientras que a altas dosis puede
causar estupor, confusin y coma; sin embargo, en exposiciones crnicas,
produce polineuropatas.

La mayora de los agentes neurotxicos actan tanto al nivel del SNC como
del SNP. Los que afectan nicamente a este ltimo son ms fciles de
reconocer porque los sntomas observados son ms especficos.
Mecanismo de accin neurotxica

Las exposiciones a sustancias neurotxicas pueden producir tres tipos de
alteraciones principales:

a) Alteraciones sensoriales, en cualquiera de los cinco sentidos. Una gran
variedad de sales inorgnicas, compuestos organosfosforados,
compuestos de plomo, etc., producen prdida de funciones sensoriales.
b) Alteraciones motoras, lo que puede conducir a parlisis de menor o
mayor grado (p. ej. Hidrazida isonicotnica).
c) Alteraciones en la capacidad de aprendizaje, retencin de memoria,
cambios emocionales (irritabilidad, aprensin, etc.). El monxido de
carbono estara englobado en este grupo.
Dichas alteraciones son causadas por alguno de los siguientes mecanismos de
accin neurotxica que determinan la interaccin directa entre el SN y el
xenobitico o su/s metabolito/s
Mecanismo de accin neurotxica

Neuropatas
Este mecanismo hace referencia a aquellas sustancias que actan
directamente sobre las neuronas, provocando su degeneracin e incluso su
muerte. El proceso de degeneracin neuronal, una vez que ha tenido lugar, es
irreversible y permanente.
En general, el efecto provocado por esta clase de agentes neurotxicos se
caracteriza por la aparicin de encefalopatas, produciendo en algunos casos
una disfuncin global y, en otros, un efecto ms concreto, debido a la
especificidad del neurotxico por un grupo de neuronas determinadas dando
lugar en este supuesto a una prdida de funcionalidad muy particular. Por
ejemplo, el trimetilestao produce un dao neuronal difuso con inflamacin
celular y necrosis, siendo el hipocampo la parte del cerebro ms vulnerable; sin
embargo, el mecanismo neurotxico ltimo todava no se conoce con
exactitud. Los compuestos organomercuriales entran dentro de esta categora
de agentes neurotxicos; entre ellos, uno de los ms estudiados es el
metilmercurio, que afecta sobretodo a las neuronas del crtex visual y del
crtex del cerebelo, provocando un dao neuronal evidente y una
encefalopata difusa.
Axonopatas
En este caso, el agente neurotxico acta directamente sobre el axn. El axn
degenera y provoca una des naturalizacin de la mielina que envuelve al mismo, lo
que puede producir un gap o ruptura del axn quedando el cuerpo neuronal
intacto. La consecuencia principal de este hecho es la dificultad en la transmisin del
impulso nervioso. Si la accin neurotxica tiene lugar sobre los axones del SNC el
proceso es irreversible; por el contrario, el efecto txico sobre los axones del SNP
puede ser reversible. En las axonopatas, los axones de mayor longitud son
afectados en mayor grado que los de menor longitud debido a su mayor superficie
de contacto. Algunos steres de organofosforados pueden producir graves
axonopatas debido a la degeneracin de los axones distales central y perifrico sin
llegar a provocar el conocido efecto colinrgico, como en el caso del tri- o-cresil
fosfato (TOCP). En general el efecto neurotxico aparece de forma retardada, es
decir, transcurren entre 7 y 10 das despus de la exposicin y la aparicin del
efecto. Los hidrocarburos alifticos son otro claro ejemplo de sustancias que inducen
neuropatas axonales; entre ellos cabe destacar al n-hexano.
Mielinopatas
El agente neurotxico interacciona directamente con la mielina o con las
clulas mielinizantes o productoras de mielina (oligodendrocitos en el SNC
y clulas de Schwan en el SNP). La mielina se desnaturaliza,
producindose la separacin con el axn (edema intramielnico) y la
consiguiente prdida selectiva de la misma (desmielinizacin). La
gravedad de este efecto depende directamente de la extensin de la
desmielinizacin y de si el SNP o el SNC es el sistema afectado. En
cualquier caso, la principal consecuencia de este hecho es la alteracin de
la transmisin del impulso nervioso, o en casos graves, cuando la
desmielinizacin es ms extensa, puede producirse un bloqueo de la
transmisin del mismo. Debilidad, alteraciones sensoriales, parestesia,
son sntomas observados en este tipo de anomalas. Algunos metales,
como el plomo y el teluro, ejercen su accin neurotxica sobre las clulas
de Schwan en el SNP mientras que el hexaclorofeno y trietilestao ejercen
su accin directamente sobre la mielina.
Toxicidad asociada a la
neurotransmisin
Existe un grupo importante de sustancias (drogas, productos
farmacolgicos sintticos, etc.) que interaccionan con receptores
especficos del SN alterando la comunicacin intercelular (transinptica).
La principal consecuencia es la interrupcin parcial o total del impulso
nervioso. El efecto agudo de estas sustancias depende directamente de la
concentracin a la que se encuentran en el lugar de interaccin. Por
ejemplo, la cocana es un psicoestimulante que tiene accin anestsica
local e inhibe la recaptacin neuronal de catecolaminas y serotoninas,
alterando de esta manera la comunicacin transinptica.
Clasificacin
No existe un modelo unificado de clasificacin de sustancias neurotxicas.
Se han propuesto diversos sistemas de clasificacin basndose en la
estructura qumica de los neurotxicos, en sus propiedades qumicas o
fsicas, en sus efectos neurotxicos, etc. El ejemplo de clasificacin de
algunas sustancias qumicas que se muestra en la tabla 1, se basa
atendiendo al lugar especfico donde la sustancia qumica acta o
interacciona.
TIPO DE ACCIN SUSTANCIA
NEUROTXICA
ALTERACIN NEUROLGICA MECANISMO NEUROTXICO
Sustancias que
actan sobre la
mielina
(mielinopatas)
Acetiletiltetrametiltet
ralina (AETT)
Temblores, hiperexcitacin (en
ratas)
Edema intramielnico, acumulacin de
pigmentos en las neuronas.
Amiodorano Neuropata perifrica. Degeneracin axonal, desmielinizacin.
Bromuro de etidio Encefalopatas (en animales). Edema intramielnico, espongiosis de la
materia blanca.
Cianato Neuropata perifrica. Degeneracin axonal y desmielinizacin.
Cuprizona - Edema intramielnico, espongiosis de la
materia blanca.
Hexaclorofeno Confusin, temblores, irritabilidad Edema intramielnico en SNP y SNC.
Lisolecitina - Desmielinizacin selectiva.
Perhexileno Neuropata perifrica. Inclusiones en las clulas de Schwan.
Teluro Parlisis de las extremidades. Desmielinizacin.
Trietilestao Dolor de cabeza, fotofobia,
vmito, paraplejia.
Inflamacin del cerebro con edema
intramielnico.
Clasificacin
TIPO DE ACCIN SUSTANCIA
NEUROTXICA
ALTERACIN NEUROLGICA MECANISMO NEUROTXICO
Sustancias que actan
sobre los axones
(axonopatas)
Acrilamida Neuropata perifrica. Degeneracin axonal.
Bifenilos polibromados Visin borrosa, fatiga. -
p-Bromofenilacetilurea Neuropata perifrica. Degeneracin axonal en el SNC y SNP.
Clioquinol Encefalopata, neuropata
mieloptica.
Degeneracin axonal, mdula espinal, SNP.
Cloroquinona Neuropata perifrica. Degeneracin axonal, inclusiones en las raices
dorsales de las clulas ganglionares.
Colchicina Neuropata perifrica. Degeneracin axonal.
Compuestos
organofosforados
Neuropata perifrica retardada. Degeneracin axonal, SNP y mdula espinal.
Disulfuro de carbono Psicosis, neuropata perifrica. Degeneracin axonal, inflamacin de los
neurofilamentos.
Kepone Temblores, incoordinacin. Inflamacin axonal y degeneracin (en
animales).
Dapsona Neuropata perifrica. Degeneracin axonal.
Diclorofenoxiacetato Neuropata perifrica. -
Dimetilaminopropionitril
o
Neuropata perifrica. Degeneracin axonal.
Disulfiram Neuropata perifrica. Degeneracin axonal, inflamaciones de los
axones distales.
Gluteimida Neuropata perifrica. -
Clasificacin
Clasificacin
TIPO DE ACCIN SUSTANCIA
NEUROTXICA
ALTERACIN NEUROLGICA MECANISMO NEUROTXICO
Sustancias asociadas con
el dao neuronal
(neuropatas)
Acetato de
metilazoximetanol
Microcefalia en animales. Desarrollo anormal del cerebro en fetos de ratas.
cido domoico Prdida de memoria, desorientacin,
temblores.
Prdida neuronal en el hipocampo y amgdala
palatina
Aluminio Demencia, encefalopatas, dificultad
en el aprendizaje.
Espongiosis en el crtex, agregacin de los
neurofilamentos.
6-Aminonicotinamida - Degeneracin de la mdula sea.
Arsnico Encefalopata (agudo), neuropata
perifrica.
Inflamacin del cerebro, degeneracin axonal en
el SNP.
Azida Ataxia, convulsiones en primates. Prdida neuronal en el cerebelo y crtex.
Bismuto Encefalopatas, alteraciones
emocionales.
Prdida neuronal, alteraciones en las clulas de
purkinje del cerebelo.
Bromuro de metilo Alteraciones visuales y del habla,
neuropata perifrica.
-
Cloranfenicol Neuritis ptica, encefalopata
perifrica.
Prdida neuronal, degeneracin axonal.
Cianida Coma, convulsiones, distonia
retardada.
Degeneracin neuronal, desmielinizacin focal.
Difenilhidantoina Nistagmus, ataxia. Degeneracin de las clulas de Purkinje.