Qumica Medicinal 2011

Frmacos
moduladores de la
Sntesis del acido
araquidonico
Qumica Medicinal 2011
Qumica Medicinal 2011
INFLAMACION
DOLOR
AIES
AINES OPIACEOS
Qumica Medicinal 2011
Qumica Medicinal 2011
Estructura de morfna y enceflicas
Qumica Medicinal 2011
Qumica Medicinal 2011
AIES
AINES
Procesos
anaflcticos
Qumica Medicinal 2011
L!COCOR"ICOIDES# $ru%o de &ormonas de n'cleo esteroideo
(ue se )iosinteti*an en la corte*a su%rarrenal
O
HO
HO
OH
O
O
O
OH
O
HO
cortisol
Qumica Medicinal 2011
Desde el %unto de +ista estructural los esteroides deri+an
del n'cleo del %er&idrociclo%entan ,]fenantreno
Qumica Medicinal 2011
-ios.ntesis de escualeno a %artir de AcetilCoA
Qumica Medicinal 2011
Ciclaci/n del escualeno y s.ntesis de Colesterol
se )iosinteti*a a%ro0imadamente 1$r %or d.a
Qumica Medicinal 2011
HO
P-450
Clivaje de cadena lateral
Colesterol
HO
O
Pregnenolona
HO
O
O
O
3 HSD
OH
1 Hidro!ilasa
Progesterona
1 "idro!i#regnenolona
O
O
OH
O
HO
$ldosterona
1%21 Hidro!ilasa
2%$ldosterona sintasa
1%& HSD
2% 21 Hidro!ilasa
&% 11 "idro!ilasa
O
HO
HO
OH
Hidro!icortisona 'C()*+S(,%
O
-iosintesis de esteroides a %artir del colesterol
estr/$enos
y
%ro$est$enos
Qumica Medicinal 2011
Im%ortancia )iol/$ica y funciones de las
&ormonas corticoadrenales en el ser &umano#
lucocorticoides# in2uyen en el meta)olismo de
los &idratos de car)ono3 $rasas y %rote.nas4
"ienen %ro%iedades antiin2amatorias3 como
antial5r$icos e inmunosu%resores
Mineralocorticoides# re$ulan el )alance &idrol.tico a
tra+5s de la retenci/n renal de sodio4
A$onistas# solamente se usan en insufciencia
su%rarrenal
Anta$onistas#uso como diur5ticos3anti&i%ertensi+o
Qumica Medicinal 2011
Qumica Medicinal 2011
S.ntesis de $lucocorticoides naturales#
COR"ISONA 61789: 17;7<

Difcultad sint5tica C:11 o0idado
Materias %rimas# :cidos )iliares 1= o0idado media
la
o0idaci/n del C:11 y de$radaci/n de cadena en C:
1>

H
&
C
1
2
&
4
-

.
/
10
11
12
1&
14
15
1-
1
1.
20
21
H(
H(
C((H
H
(H
acido c/lico
Qumica Medicinal 2011
(H
c
1.
)
(
)
H
*s
Cl tosilo
#0
)
11-eno
calor
1ormaci2n
"alo"idrina
)
3r
3r
)
(H
1%o!
2%4n
)
(
li$lH
4
)
(H
11 "idro!i
Qumica Medicinal 2011
(
(
(H
P)(56S*6)(7$
Rhizopus arrhizus
(
(
(
(
C()*68(,(7$
Curvularia lunata
(
(
(H
H(
H(
(H
H(
O0idaciones micro)iol/$icas
Qumica Medicinal 2011
179=# m5todo (uimioen*imtico# o0idaci/n de C:
11
(
(
H
&
C
(
(H
(
(
H(H
2
C
C()*+S(7$
(
H(
($c
(
(
(
H
&
C
H(
(
(
(
H
&
C(
(
(
(
3r
3r
1/
P)(56S*6)(7$
Rhizopus arrhizus
a% Cr(
&
9% o!alato de dietilo:
7aMe(
c% 3r
2
;avors<ii 0
des"idro"alogenaci2n
a% etilenglicol:H
=
9%$l,iH
4
c% $c
2
(> H
&
(
=
d% (s(
4
:H
2
(
2
$C6*$*( D6
H+D)(C()*+S(7$
a% o!idaci2n de
(##enauer
9% sa#oni1icaci2n
(H
7aMe(
Qumica Medicinal 2011
3r
3r
(
Me(7a
H
3r
3r
(
3r
3r
(
3r
(
-3r
-
Me(
-
3r (Me
(
Me(H
3r
(
( Me
H
(
( Me
Mecanismo reordenamiento de Fa+ors?ii
Qumica Medicinal 2011
Reacci/n de O%%enauer
H(
(
$l
( (
(
acetona
(
(
$l
( (
(
$l
( (
(
(
)
)
H
) )
(
(
(
H H
(
(
)(
%ro$esterona
Isomeri*aci/n del do)le enlace
Alternati+as %ara la introducci/n del a:1>:O@
(
(H ($c
($c
(
H
&
(
=
(
(H
$c
2
(
p-*s(H
m-Cl-#er9en?oico
Alternati+as %ara la introducci/n del a:=1:O@
a %artir del a:1>:O@
(
(H
3r
2
(
(H
3r
$c(
-
(H
-
(
(H
($c
(
(H
(H
Qumica Medicinal 2011
lucocorticoides# frmaco modulaci/n y REA
ANILLO AA el $ru%o cet/nico en C8 y el do)le
enlace entre C; y C9 son im%rescindi)les %ara
la acti+idad farmacol/$ica4
La introducci/n de un do)le enlace entre C1 y
C= 6des&idro$enaci/n< %roduce un marcado
aumento en la acti+idad antiin2amatoria3
ori$inndose la
Prednisolona y Prednisona
Qumica Medicinal 2011
(
(H
(H
H(
(
(
(H
(H
(
(
Qumica Medicinal 2011
Cam)io conformacional (ue aumenta el %oder antiin2amatorio
Qumica Medicinal 2011
(
H(
(H
(
(H
H+D)(C()*+S(7$
(
H(
(H
(
(H
P)6D7+S(,(7$
Corynebacterium simplex
o Se(
2
(
73S
(
3r
3r
(
colidina
-2 H3r
ANILLO -# La metilaci/n en CB3 aumenta %ro%iedades
antiin2amatorias disminuyendo la acci/n so)re el meta)olismo
&idrosalino 6menor carcter mineralocorticoide<
lucocorticoides# frmaco modulaci/n y REA
Qumica Medicinal 2011
La 2uoraci/n en CB o en C73 incrementa todas sus acciones
farmacol/$icas4 Si la 2uoraci/n se %roduce en la mol5cula de
Prednisolona3 la acti+idad antiin2amatoria y CC aumenta3
desa%areciendo %rcticamente la acti+idad mineralocorticoide
(
(H
(H
(
H(
(
(H
(H
(
H(
;
B Metil:%rednisolona
2uorometolona
6antiin2amatorio<
(
(H
(H
(
H(
;
2udrocortisona
6minerolorticoide<
(
(
(
(H
H(H
2
C
C()*+S(7$
(
(
(
(
(
(
(
(
HC(
2
H
H(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
)C(
&
H
H(
(
H(H
2
C
(
(H
(
(
(
(
(
(
( (
1% HCH(> H
=
2% 'CH
2
(H%
2>
p-
*s(H
a% +MgCH
&
9% -H
2
(
c% ,i$lH
4
a% H
&
(
=
9% Se(
2
---M6*+,P)6D7+S(,(7$
(
=
Qumica Medicinal 2011
Introducci/n del B::C@8
Qumica Medicinal 2011
(
H(
($c
(
(H
(
($c
(
(H
)C(
&
H
(
($c
(
(H
(
(
($c
(
(H
;
H(
H;
(
($c
(
(H
(
(
($c
(
(H
(H
;
H;
$C6*$*( D6
H+D)(C()*+S(7$
P(Cl
&
#iridina
1% H(3r
2% H(
-
$C6*$*( D6
;,@D)(C()*+S(7$
Introducci/n del 7:: Fluor
ANILLO C# La %resencia de O@ en C11
es indis%ensa)le %ara las acciones antiin2amatorias y
CC3 %ero no %ara las funciones mineralocorticoides3
como %or eC4 la Deso0icorticosterona
(
(
(H
Con la defciencia de la 11 D &idro0ilasa conlle+a a un
Aumento desmedido de esta &ormona $enerando &i%ertensi/n
Qumica Medicinal 2011
Qumica Medicinal 2011
ANILLO D: La metilaci/n en C1B o la &idro0ilaci/n
aumenta marcadamente la %otencia
antiin2amatoria disminuye la +elocidad de
meta)oli*aci/n de la cadena en C1> y el carcter
mineralodorticoide4
El $ru%o &idro0ilo en C1>3 en %osici/n es im%ortante %ara las
acciones antiin2amatorias de los corticoides3 si no &ay
%resente un &al/$eno en B o 7
(H
(
(
(H
(H
;
(H
(
(
(H
(H
;
36*$M6*$S(7$
D68$M6*$S(7$
(H
(
(
(H
(H
;
(H
*)+$MC+7(,(7$
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(
H
&
C
7 7
CH
2
H(H
2
C
CH
&
( H
&
C
CH
&
(
H
&
C
(
7
7
7
2
H
&
C
(
H(
H(H
2
C
CH
&
(H
(
;
( 36*$M6*$S(7$
=
-
calor
H
2
: catA
(
$cetato de 1->1-des"idro#eBenolona
$co
Introducci/n del 1B:D:
C@8
Qumica Medicinal 2011
(
(
H
&
C
CH
&
($c
(
(
(H
H(
H(H
2
C
CH
&
(H
(
;
( D68$M6*$S(7$
(H
S(Cl
2
#0
CMn(
4
"idro!ilacion en cis
(H
acetona
H
=
(
(
(
CH
&
Mg+:CuCl
2
adicion conjugada del cu#rato
CH
&
enoli?acion
1% e#o!idacion
2% a#ertura del ester
Introducci/n del 1B::C@8
Qumica Medicinal 2011
SOLUBILIDAD (g/100ml)
cloroformo etanol agua
COLESTEROL 1! In"olu#le
BETA$ETASO%A 0!1 In"olu#le
BETA$ETASO%A ACETATO 10 & In"olu#le
BETA$ETASO%A 'OS'ATO SODICA (n"olu#le 1) )0
HIDROCORTISO%A 0!) !) 0!01
HIDROCORTISO%A ACETATO 1 0!* In"olu#le
HIDROCORTISO%A 'OS'ATO SODICA (n"olu#le 1 +)
Solu)ilidad de al$unos $lucorticoides
Profrmacos de los $lucocorticoides
a< MeCoras de naturale*a $al5nica#
Aumento de solu)ilidad en a$ua# &emisuccinato de %rednisolona
%ermite %re%arar formas farmac5uticas en +e&.culo acuoso
(H
(
(
(H
(H
M6*+,P)6D7+S(,(7$
(H
(
(
(H
(H
(
(
(
Na
M6*+,P)6D7+S(,(7$ S@CC+7$*( S(D+C$
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