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Molculas quirales

La obtencin de molculas quirales en forma


enantiomricamente pura ha permanecido
extremadamente limitada hasta muy recientemente.
Desde finales del siglo XIX, la sntesis de molculas
quirales de forma estereoselectiva ha constituido un
reto sinttico de gran magnitud
Sntesis asimtrica
Una sntesis asimtrica se puede definir como una
transformacin en la cual una unidad aquiral, en un
conjunto de molculas de sustrato, se convierte en una
unidad quiral de forma que los posibles
estereoismeros se obtienen en cantidades desiguales.
Antiartritico
Penicilamina
S
Mutageno
Antiartritico
Penicilamina
R S
Limoneno
Sabor a limn
S
H
Limoneno
Sabor a limn
R
S
H
H
Sabor a naranja
Talidomida
Sedante
R
Talidomida
Sedante Teratogeno
R S
Antinflamatorio y analgsico
Naproxeno
Hepatotxico

R S
200 veces ms dulce
que el azcar
S,S
Aspartame

Amargo
200 veces ms dulce
que el azcar
R,R S,S
Aspartame

Chem. Rev. 2006, 106, 27342793

0
2
4
6
8
10
12
14
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
M
o
l
e
c
u
l
e
s

Pure enantiomer Racemate
Compuestos
Enantiopuros
Biocatlisis
Mtodos
Resolutivos
Mtodos
Sintticos
Mtodos
Fsicos y Qumicos
Mtodos
Qumicos
Acervo de
Quiralidad
Sntesis
Asimtrica
-Cristalizacin diastereomrica
-Resolucin Dutch
-Resolucin dinmica
-Cromatografa
-Auxiliares quirales
-Catalizadores quirales
con metales
-Organocatlisis
-Amino cidos
-Carbohidratos
-Terpenos
-Enzimas
-Clulas ntegras
-Fermentaciones
Cristalizacin diastereomrica
Catlisis
Resolucin cintica dinmica
S
R
S
s
P
R
P
S
K
B
K
B
Rapida
Lenta
S
S
, S
R
= Sustratos
P
S
, P
R
= Productos
Inversion
Ki
Naproxeno
CH
2
NH
2
C
8
H
17
OH H
H HO
OH H
OH H
CH
2
OH
O
(S)
O
O
O
(R)
O
OH
+
O
O
OH NOG (0.5 equiv)
MeOH
Cristales
1) NaOH 140C, H
2
O
2) HCl
CH
2
NH
2
C
8
H
17
OH H
H HO
OH H
OH H
CH
2
OH
O
(S)
O
O
O
(S)
O
OH
CH
2
NH
2
C
8
H
17
OH H
H HO
OH H
OH H
CH
2
OH
+
Cl
CH
2
NH
2
C
8
H
17
OH H
H HO
OH H
OH H
CH
2
OH
Cl
CH
2
NHC
8
H
17
OH H
H HO
OH H
OH H
CH
2
OH
HCl
NaOH
rac
NOG
44-46%
Resolucin cintica dinamica
Mtodos no enzimticos
Auxiliares quirales
Catalizadores quirales

Mtodos Enzimticos

Reacciones de esterificacin e hidrlisis
Catlisis con rutenio y enzimas
Uso de otros metales de transicin y enzimas

Auxiliares quirales
R
R
X
X
O
O
Epimerizacin
R
Nu
O
R
Nu
O
Mayoritario
Rapido
Lenta
Nu
Nu
Br
O CO
2
Me
Ph O
R
1
R
2
R
3
NH
2
R
4
+
TBAI, DIEA
CH
3
CN o CH
2
Cl
2
O CO
2
Me
Ph O
R
1
R
2
R
3
H
N
R
4
-Halo cidos
Catalizadores Quirales
Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2816.
Reacciones de Hidrolisis
Reacciones de reduccin biocataltica
Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 253
Catlisis con Enzimas y otros Metales
Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4331
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ru
OC
OC
X
X = Cl, Br
Ph
H
N
Ph
Ph
Ph
Ru
OC
OC
Cl
Ph
O
Ph
Ph
Ph
Ru
OC
OC
Cl
Catalisis con Rutenio
Estable al aire,
reciclable, activo a
temperatura ambiente

R R'
OH
R R'
OH
Catalizador de
racemizacin
R R'
OAc
R R'
OAc
Lipasa
donador de acilo
Subtilisina
donador de acilo
Enantimero (R)
Enantimero (S)
Resolucin Cintica Dinmica de alcoholes
secundarios con Novozym 435 y
complejos de Rutenio
Catalizadores con Metales
Organocatalis
Auxiliar quiral
Compuesto enantiopuro unido a un sustrato para
influenciar la estereoqumica de la reaccin en curso.

CONTRAS
Se requiere cierto grupo
funcional para unirse al
auxiliar
Etapas sintticas adicionales
Cantidades estequiomtricas
de auxiliar
PROS
Auxiliares quirales nico mtodo
estereoselectivo disponible.
Altamente confiable
Alto nivel de predictibilidad
En caso selectividad imperfecta
se puede enriquecer al
diastereomero.
Gnas, Y.; Glorius, F. Synthesis, 2006, 1899
Generalidades
Algunos ejemplos de auxiliares
quirales
Modo de Activacin
Nature 489, 278281
Organocatalizadores
Ph
Ph
NO
2
Ph
NO
2
O
O Ph
+
t-BuO
N
H
N
H
Ph
S
O
Ph
NH
2
R
CH
2
Cl
2
48h ta.
cat. 15% mol
ee 90-95%
Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1355
Organocatalizadores
N N
S
CF
3
F
3
C
H H
Compuesto quiral
Base
H
Nu
R H
X
Tiourea Bifuncional
Intermediaros para la biosntesis del colesterol











Rev. Soc. Qum. Mx. 2004, 48
Sntesis quimioenzimtica
Synlett 2008, 2869-2873.
OCH
3
OH
O
OCH
3
O
O
O
N
H
O
O
O
OCH
3
OH
N
H
OH
O
OCH
3
OH
N
H
O
O
OCH
3
O
O
O
H
2
N
OCH
3
OH
Lipasa B de Candida antarctica
2-metil-2-butanol, 30C, 48 h
Lipasa B de Candida antarctica
2-metil-2-butanol, 30C, 48 h
H
2
N
OCH
3
OH
PhCH
2
CO
2
H
DMAP, DCC
CH
2
Cl
2
PhCH
2
CO
2
H
DMAP, DCC
CH
2
Cl
2
N
H
88%
70%
78%
76%
96%
Aceite de Ricino
KOH 0.2%
85%
1
2
Fenilacetlrinvanil
Rinvanil
MeOH
reflujo, 1 h
CH
2
Cl
2
Rend. global
58%