2007 TOXICOLOGA ESTUDIO DE LOS EFECTOS NOCIVOS QUE EJERCEN LAS SUSTANCIAS QUMICAS SOBRE LOS ORGANISMOS VIVOS. DEL GRIEGO TOXON, PUNTA DE FLECHA Y, POR EXTENSIN, AL VENENO QUE SE COLOCABA EN ELLAS. TOXICOLOGA SE DEFINE COMO TXICO A TODA SUSTANCIA QUMICA CAPAZ DE PROVOCAR UNA RESPUESTA NOCIVA EN UN ORGANISMO VIVO. TOXICOLOGA TODAS LAS SUSTANCIAS QUMICAS CONOCIDAS TIENEN EL POTENCIAL DE OCASIONAR LESIONES E INCLUSO LA MUERTE.SI SE ENCUENTRAN EN LA CANTIDAD SUFICIENTE. TOXICOLOGA NORMALMENTE SE LLAMA TOXINA AL VENENO QUE ES PRODUCIDO POR LOS ORGANISMOS VIVOS, Y TXICOS A LOS VENENOS PRODUCIDOS POR EL HOMBRE O EXISTENTES EN EL REINO MINERAL. TOXICOLOGA PARA QUE UN QUMICO EJERZA UN EFECTO TXICO REQUIERE 3 FACTORES: QUE LLEGUE AL LUGAR APROPIADO DEL CUERPO, QUE LA EXPOSICIN SEA DURANTE EL TIEMPO ADECUADO Y QUE LA CONCENTRACIN SEA LA SUFICIENTE. VAS DE INGRESO TXICOS ESTRUCTURA ANATMICA DENOMINACIN Tubo digestivo Ingestin Pulmones Inhalacin Piel Drmica Venosa, Msculo, Peritoneo y Subcutis Parenteral TOXICOLOGA EL TIEMPO DE EXPOSICIN SE DIVIDE EN: AGUDO (< 24 HORAS ), SUBAGUDO (< 30 DAS ), SUBCRNICO ( 30 90 DAS) Y CRNICO (> 90 DAS ). TOXICOLOGA LA EXPOSICIN A UN TXICO PUEDE SER : NICA (AGUDA) REPETIDA. (SUBAGUDA, SUBCRNICA O CRNICA). EFECTOS DE LOS TXICOS REACCIN ALRGICA : respuesta INMUNITARIA desencadenada por una SENSIBILIZACIN anterior a una SUSTANCIA o a otra de estructura similar
SQ HAPTENO PROT TOXICOLOGA ESTE HAPTENO TIENE PROPIEDAD DE ESTIMULAR EL SISTEMA INMUNE, ES DECIR, ES UN ANTGENO. EL SISTEMA INMUNE RESPONDE FORMANDO ANTICUERPOS. TOXICOLOGA CLULA INMUNE ANTIGENO ANTICUERPO TOXICOLOGA REACCIN IDIOSINCRSICA: respuesta ANORMAL frente a una sustancia qumica de origen GENETICO, generalmente IMPREDECIBLE. Sensibilidad extrema a dosis bajas o Insensibilidad extrema a dosis altas. TOXICOLOGA REACCIN INMEDIATA O RETARDADA: la administracin del txico puede producir una reaccin rpida (TOXICIDAD INMEDIATA) o despus de transcurrido un tiempo (TOXICIDAD RETARDADA). EJ.: Entre la exposicin y la aparicin de un tumor pueden pasar 30 aos. TOXICOLOGA REACCIN REVERSIBLE O IRREVERSIBLE: depender de la capacidad de REGENERACIN del TEJIDO expuesto. EJ.: Hgado tiene gran capacidad de regeneracin por lo que las lesiones son generalmente reversibles. SNC tiene escasa capacidad por lo que la mayora de las lesiones son irreversibles. TOXICOLOGA REACCIN LOCAL O SISTMICA : En el lugar de CONTACTO con el qumico se produce la reaccin local (TOXICIDAD LOCAL)(Piel, pulmones, tubo digestivo). Si se absorbe produce efectos en otros lugares del organismo (TOXICIDAD SISTMICA). TOXICOLOGA La mayora de los qumicos absorbidos produce su efecto en tal slo 1 2 rganos (RGANO BLANCO O DIANA) En orden son: SNC > CIRCULATORIO > SISTEMA SANGUNEO >VSCERAS (Hgado, Rin y Pulmn) > PIEL. TOXICOLOGA LOS PRODUCTOS QUMICOS PUEDEN INTERACTUAR CUANDO SE ENCUENTRAN DENTRO DEL ORGANISMO VIVO. HAY VARIOS TIPOS DE INTERACCIONES CON DISTINTOS EFECTOS: TOXICOLOGA EFECTO ADITIVO : el efecto COMBINADO de 2 qumicos es IGUAL a la SUMA de cada uno de ellos administrado por separado:
EJ.: 3 + 3 = 6 TOXICOLOGA EFECTO SINRGICO: efecto COMBINADO de 2 qumicos es mucho MAYOR que el efecto de cada uno de ellos por separado.*
EJ.: 3 + 3 = 20 * Sobre el mismo rgano. TOXICOLOGA EFECTO POTENCIADOR: efecto combinado de un qumico ATXICO con uno TXICO resulta en un efecto MUCHO MAYOR que si el txico fuera solo.
EJ.: 0 + 3 = 10 TOXICOLOGA EFECTO ANTAGONISTA: el efecto combinado de 2 qumicos OBSTACULIZA la accin de cada uno de ellos o uno interfiere con la del otro.
EJ.: 3 + 3 = 4 3 + (-3) = 0. TOXICOLOGA EL ANTAGONISMO PUEDE SER: FUNCIONAL: cuando los qumicos causan efectos OPUESTOS sobre la misma funcin fisiolgica, QUMICO: cuando la REACCIN entre las sustancias da lugar a un COMPUESTO menos txico. TOXICOLOGA FARMACOCINTICO: cuando la absorcin ,biotransformacin, distribucin o excrecin del qumico se altera en presencia del otro. DE RECEPTOR: cuando los qumicos comparten el mismo RECEPTOR de manera que el resultado es un efecto MENOR. TOXICOLOGA TOLERANCIA: disminucin de la SENSIBILIDAD al efecto txico de un qumico como consecuencia de la EXPOSICIN ANTERIOR a dicha sustancia o a otra estructuralmente SIMILAR. TOXICOLOGA RELACIN DOSIS RESPUESTA: es la relacin CORRELATIVA entre las caractersticas de la EXPOSICIN y el ESPECTRO de los EFECTOS. Ha sido definido como uno de los conceptos ms importantes de la toxicologa. TOXICOLOGA LA RELACIN DOSIS- RESPUESTA se puede dividir en: INDIVIDUAL (es decir, como reacciona un individuo ante un qumico) POBLACIONAL (como reacciona una poblacin ante el mismo qumico) TOXICOLOGA LA RDR INDIVIDUAL SE CARACTERIZA POR: Un AUMENTO de la MAGNITUD de la RESPUESTA en RELACIN con la DOSIS. Por esto se expresa en una ESCALA CONTINUA. TOXICOLOGA La RDR POBLACIONAL se caracteriza por: La PRESENCIA o AUSENCIA de RESPUESTA en relacin con la dosis, es decir, la LEY DEL TODO O NADA. Por eso, se expresa en una ESCALA DISCONTINUA. TOXICOLOGA SE DEBE A QUE CADA INDIVIDUO TIENE DISTINTA SENSIBILIDAD A LAS SUSTANCIAS QUMICAS. ESTA RESPUESTA POBLACIONAL SE PUEDE GRAFICAR EN UNA DISTRIBUCIN NORMAL DE FRECUENCIA o CAMPANA DE GAUSS. TOXICOLOGA resistentes hipersensibles TOXICOLOGA CURVA DOSIS-RESPUESTA toxicidad homeostasis dficit DOSIS EFECTO TOXICOLOGA HORMESIS : el qumico ejerce un efecto beneficioso en BAJAS dosis mientras que en dosis ALTAS genera efectos NOCIVOS. TOXICOLOGA Los qumicos NO son igualmente txicos para los seres vivos, an cuando coexistan en contacto estrecho (TOXICIDAD SELECTIVA). EJ.: Los PIRETROIDES son altamente txicos para insectos; en cambio, son casi atxicos para mamferos. TOXICOLOGA Esto se debe a: DIFERENCIAS en la ABSORCIN, BIOTRANSFORMACIN o EXCRECIN DIFERENCIAS en el MECANISMO MOLECULAR DEL PROCESO BIOQUMICO. TOXICOLOGA POR RAZONES TICAS, LEGALES Y PRCTICAS LA TOXICIDAD DE LAS SUSTANCIAS QUMICAS NO PUEDE EVALUARSE EXPERIMENTALMENTE EN SERES HUMANOS. POR ESTA RAZN SE USAN ANIMALES DE EXPERIMENTACIN. TOXICOLOGA LAS PRUEBAS DE TOXICIDAD EN ANIMALES SE BASAN EN 2 PRINCIPIOS:
CUANDO SE CUMPLEN LOS REQUISITOS ADECUADOS LOS EFECTOS DE UN QUMICO EN ANIMALES SON APLICABLES A LOS HUMANOS. TOXICOLOGA LA EXPOSICIN DE ANIMALES DE LABORATORIO A DOSIS ALTAS DE QUMICOS ES UN MTODO VLIDO Y NECESARIO PARA DESCUBRIR POSIBLES PELIGROS PARA LOS HUMANOS. TOXICOLOGA PRUEBA DE LETALIDAD AGUDA: usa la va de exposicin PREVISTA y HABITUAL. Normalmente con ratas y ratones. Esta prueba es muy importante puesto que determina: La DL 50 o la CL 50 Los rganos diana Reversibilidad respuesta txica Orienta dosis para futuros estudios TOXICOLOGA PRUEBA DE IRRITACIN CUTNEA: llama da tambin PRUEBA DE DREIZE. Se hace con conejos. PRUEBA DE IRRITACIN OCULAR: se hace con conejos. Ambas pruebas pueden hacerse in vitro: queratinocitos epidrmicos (piel) y clulas epitelio corneal (ojo). TOXICOLOGA PRUEBA DE SENSIBILIZACIN CUTNEA: Se hace con cobayos y se ve la formacin de ERITEMA. PRUEBA DE TOXICIDAD SUBAGUDA: durante 14 das. PRUEBA DE TOXICIDAD SUBCRNICA: durante 90 das. Usa ratas, ratones y perros. Determina LOAEL y NOAEL
TOXICOLOGA LOAEL (Lowest Observable Adverse Effects Level): Nivel mnimo de Efectos Adversos observados. Es decir, la dosis mnima en la cual se observan efectos nocivos TOXICOLOGA NOAEL (No Observable Adverse Effects Level): Nivel de No Observacin de Efectos Adversos. Es decir, la dosis que no produce efectos nocivos. As LOAEL = 9 mg/kg y NOAEL = 8 mg/kg. TOXICOLOGA PRUEBA DE TOXICIDAD CRNICA: duracin de 6 24 meses. Usa ratas, ratones y perros. PRUEBA DE MUTAGENICIDAD: determina capacidad del qumico de daar el ADN. MECANISMO DE LA TOXICIDAD TOXICOLOGA EL EFECTO TXICO se produce cuando las ALTERACIONES desencadenadas por la sustancia qumica SUPERAN la CAPACIDAD DE REPARACIN o cuando sta es ANMALA TOXICOLOGA El mecanismo de la toxicidad tiene 4 pasos: Desde el LUGAR DE EXPOSICIN hasta el LUGAR DE ACCIN, Reaccin del PRODUCTO TXICO FINAL con la MOLCULA DIANA Disfuncin CELULAR y Reparacin normal o ANMALA. PASO 1 DEL LUGAR DE EXPOSICIN AL LUGAR DE ACCIN TOXICOLOGA La FASE DE ABSORCIN: transferencia de un qumico desde el LUGAR DE EXPOSICIN (superficie corporal externa o interna) hasta la CIRCULACIN GENERAL. TOXICOLOGA PIEL PULMONES TUBO DIGESTIVO CIRCULACIN GENERAL HGADO PULMONES Eliminacin presistmica TOXICOLOGA La FASE DE DISTRIBUCIN: transferencia del qumico desde la CIRCULACIN GENERAL hasta el ESPACIO EXTRA E INTRACELULAR. Hay mecanismos que FACILITAN y otros que OBSTACULIZAN esta distribucin en el organismo. TOXICOLOGA Entre los factores que FACILITAN estn: Porosidad del ENDOTELIO capilar (Rin e Hgado), MEMBRANA CELULAR de algunas clulas, Acumulacin en LISOSOMAS Y MITOCONDRIAS y Unin celular REVERSIBLE. TOXICOLOGA Entre los factores que OBSTACULIZAN estn: Unin a protenas plasmticas, Barrera hemato-enceflica, hemato-testicular y placentaria. Acumulacin en DEPSITOS Unin a protenas intracelulares y Eliminacin de las clulas. TOXICOLOGA La EXCRECIN: Es la extraccin del txico de la sangre y su retorno al ambiente externo. La excrecin es un mecanismo FSICO. Por tanto, la velocidad y vas de excrecin depende de las propiedades fisicoqumicas del txico. TOXICOLOGA SUSTANCIAS QUMICAS TXICAS HIDRFILAS LIPFILAS VOLTILES LIPFILAS NO VOLTILES HGADO - RIN PULMN LECHE MATERNA BILIS INTESTINO +++++ ++ + TOXICOLOGA La REABSORCIN es el REINGRESO a la circulacin sangunea de un txico ya eliminado de ella por el mecanismo de excrecin. SANGRE ORINA Rin TOXICOLOGA La BIOTRANSFORMACIN es la transformacin que sufre el txico en el organismo por la accin de mecanismos BIOQUMICOS. TOXICOLOGA Cuando la transformacin da origen a una sustancia qumica INOCUA se llama BIOINACTIVACIN. Cuando la transformacin da origen a productos NOCIVOS se habla de BIOACTIVACIN. TOXICOLOGA SUSTANCIA QUMICA SUSTANCIA QUMICA BIOACTIVADA ELECTRFILO : Sustancia qumica defi- ciente en electrones y con carga positiva. (reaccionan fcilmente con los nuclefilos) RADICAL LIBRE: Sustancias qumicas con Electrones desapareados de gran reactividad. Ej Anin superxido, radical hidroxilo. NUCLEFILOS: Molculas con carga nega- tiva (que reaccionan con los nuclefilos). REACTANTES OXIDORREDUCTORES: Molculas que pueden donar y aceptar Electrones. TOXICOLOGA Anin Superxido HOOH AGUA (H 2 O) Superxido-dismutasa Catalasa BIOINACTIVACIN PASO 2 REACCIN DEL TXICO FINAL CON LAS MOLCULAS DIANA TOXICOLOGA LAS MOLCULAS DIANA SON GENERALMENTE: LOS CIDOS NUCLEICOS (ADN, ARN), LAS PROTENAS Y LAS MEMBRANAS CELULALES. TOXICOLOGA LAS REACCIONES TXICO-MOLCULA DIANA SON: ENLACE NO COVALENTE (REVERSIBLE), ENLACE COVALENTE (IRREVERSIBLE), SUSTRACCIN DE HIDRGENO, TRANSFERENCIA DE ELECTRONES Y REACCIONES ENZIMTICAS. TOXICOLOGA EL RESULTADO CLNICO DE ESTAS REACCIONES ES: INHIBICIN DE LA FUNCIN DE LA MOLCULA DIANA, DESTRUCCIN DE LA MOLCULA DIANA O, ACTIVACIN ANTIGNICA DE LA MOLCULA DIANA PASO 3 DISFUNCIN CELULAR Y EFECTOS NOCIVOS RESULTANTES TOXICOLOGA LA ALTERACIN DE LA MOLCULA DIANA PUEDE CONDUCIR A: FALLA EN LA REGULACIN DE LAS CLULAS FALLA EN LA CONSERVACIN DE LAS CLULAS. TOXICOLOGA LAS FALLAS DE LA REGULACIN CELULAR SE PUEDEN DEBER A: TRANSTORNOS EN LA EXPRESIN DE LOS GENES TRANSTORNOS DE LA FUNCIN CELULAR CONTINUA. TOXICOLOGA LOS TRANSTORNOS DE LA EXPRESIN GNICA CONDUCEN A: DIVISIN CELULAR INAPROPIADA ORIGINANDO NEOPLASIAS Y TERATOGNESIS, APOPTOSIS INADECUADA ORIGINANDO INVOLUCIN TISULAR Y SNTESIS ERRNEA DE PROTENAS. TOXICOLOGA LAS FALLAS EN LA CONSERVACIN CELULAR IMPLICAN ALTERAR SU CAPACIDAD DE SUPERVIVENCIA, ES DECIR, CAUSAR LA MUERTE DE LA CLULA. CONSERVACIN CELULAR Sntesis de molculas endgenas Mantencin del medio interno Produccin de energa para actuar (ATP) Agrupar complejos macromoleculares, membranas y orgnulos celulares CONSERVACIN CELULAR Sntesis de molculas endgenas Mantencin del medio interno Produccin de energa para actuar (ATP) Agrupar complejos macromoleculares, membranas y orgnulos celulares Inhibicin de sntesis de ATP TOXICOLOGA LA INHIBICIN O SUPRESIN DE LA SNTESIS DE ATP ES MORTAL PARA LA CLULA PUESTO QUE LA PRIVA DE SU FUENTE DE ENERGA. CONSERVACIN CELULAR Sntesis de molculas endgenas Mantencin del medio interno Produccin de energa para actuar (ATP) Agrupar complejos macromoleculares, membranas y orgnulos celulares Elevacin concentracin Calcio intracelular TOXICOLOGA EL CITOPLASMA SE CARACTERIZA POR TENER UNA CONCENTRACIN MUY BAJA DE CALCIO. ESTO SE LOGRA GRACIAS A UNA MEMBRANA CELULAR IMPERMEABLE AL CALCIO EXTRACELULAR Y A LA BOMBA DE CALCIO QUE LO EXTRAE DEL CITOPLASMA A TRAVS DE LA MEMBRANA CELULAR. TOXICOLOGA UN TXICO PUEDE ELEVAR LA CONCENTRACIN DE CALCIO INTRACELULAR POR: MODIFICACIN DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA CELULAR O BLOQUEO DE LA BOMBA DE CALCIO. TOXICOLOGA LA ELEVACIN PERSISTENTE DEL CALCIO INTRACELULAR ES UN HECHO GRAVSIMO PARA LA CLULA DANDO ORIGEN A: HIPERPRODUCCIN DE ERO (ESPECIES REACTIVAS DEL OXGENO = PERXIDO DE HIDRGENO, ANIN PERXIDO), HIPERPRODUCCIN DE ERN (ESPECIES REACTIVAS DEL NITRGENO = PEROXINITRILO), TOXICOLOGA RUPTURA DE LAS MEMBRANAS POR ACTIVACIN DE FOSFOLIPASAS, RUPTURA DE LA CROMATINA POR ACTIVACIN DE ENDONUCLEASAS, RUPTURA DE MICROFILAMENTOS POR DISOCIACIN DE LA ACTINA-FOLINA INHIBICIN DE SNTESIS DE ATP POR PRDIDA DEL POTENCIAL DE MEMBRANA DE LA MITOCONDRIA. TOXICOLOGA TODOS LOS HECHOS ANTERIORES CONDUCEN A UN BRUSCO AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD DE LAS MITOCONDRIAS. ESTE HECHO SE LE LLAMA TPM ( TRANSICIN DE PERMEABILIDAD MITOCONDRIAL). SE DEBE A LA APERTURA DE UN PORO TRASMEMBRANOSO, ESTE PORO PERMITE LA ENTRADA DE GRAN CANTIDAD DE AGUA Y SOLUTOS A LA MITOCONDRIA. TOXICOLOGA AL ENTRAR GRAN CANTIDAD DE AGUA LA MITOCONDRIA SE HINCHA, SE AGOTA EL ATP POR DETENERSE SU PRODUCCIN Y SE PRODUCE LA NECROSIS CELULAR.
QU ES LA MITOCONDRIA?. MITOCONDRIA MEMBRANA CELULAR NCLEO CITOPLASMA MITOCONDRIA VISTA POR FUERA TOXICOLOGA EN RESUMEN, LA MITOCONDRIA ES LA FUENTE DE ENERGA DE LA CLULA. EN ELLA SE SINTETIZA EL ATP A PARTIR DE LA GLUCOSA POR MEDIO DEL CICLO DE KREBS. POR ELLO ES QUE LA ALTERACIN DE LA MITOCONDRIA ES TAN GRAVE PARA LA CLULA.
TOXICOLOGA CADA CLULA PUEDE TENER MUCHAS MITOCONDRIAS.
LA GRAVEDAD DE LA LESIN CELULAR DEPENDER DEL NMERO DE MITOCONDRIAS AFECTADAS
AGRESIN MITOCONDRIA TPM POCAS MUCHAS TODAS Autofagia Activacin Caspasas Agotamiento Del ATP SUPERVIVENCIA DE LA CLULA APOPTOSIS NECROSIS TOXICOLOGA LA APOPTOSIS ES EL CONJUNTO DE REACCIONES BIOQUMICAS QUE OCURREN EN LA CLULA Y QUE CONCLUYEN EN SU MUERTE EN FORMA ORDENADA Y SILENCIOSA. LA APOPTOSIS ES UNA MUERTE FISIOLGICA DE LAS CLULAS A DIFERENCIA DE LA NECROSIS QUE ES UNA MUERTE PATOLGICA. TOXICOLOGA LA APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA TIENE COMO PROPSITO LA ELIMINACIN DE CLULAS SIN UTILIDAD EN UN DETERMINADO MOMENTO Y LUGAR. LA CLULA EN APOPTOSIS NO LIBERA SU CONTENIDO AL MEDIO EXTRACELULAR Y, POR TANTO, NO SE PRODUCE INFLAMACIN (A DIFERENCIA DE LA CLULA EN NECROSIS). TOXICOLOGA ES DECIR, TODA CLULA EST PROGRAMADA PARA DARSE MUERTE YA SEA: POR UNA SEAL EXTERIOR o POR SEALES INTERIORES QUE PUEDEN PROVENIR DE LA MITOCONDRIA O DEL NCLEO. PARA ELLO EXISTE TODO UN PROCESO BIOQUMICO QUE TERMINA CON LA DESTRUCCIN ORDENADA DE LA CLULA. TOXICOLOGA LA APOPTOSIS ESTABLECE UN EQUILIBRIO ENTRE LAS CLULAS QUE SE ESTN MULTIPLICANDO Y RENOVANDO (MITOSIS) CON AQUELLAS QUE VAN ENVEJECIENDO O ALTERANDO POR FACTORES NATURALES O ARTIFICIALES. DE ESTA FORMA EL NMERO DE CLULAS DEL ORGANISMO PERMANECE CONSTANTE Y, SOBRE TODO, SANAS. PASO 4 REPARACIN NORMAL O ANMALA. TOXICOLOGA LA REPARACIN SON LOS PROCESOS DESTINADOS A RESTAURAR LAS FUNCIONES CELULARES O TISULARES DESPUS DE OCURRIDA UNA AGRESIN. LA REPARACIN PUEDE SER: MOLECULAR, CELULAR O TISULAR. REPARACIN MOLECULAR PROTEINA DAADA LPIDO DAADO ADN DAADO LPIDO NORMAL PROTEINA NORMAL ADN NORMAL Escisin Recombinacin Enzimas Enzimas REPARACIN CELULAR SOLO OCURRE SI LA LESIN ES LEVE POR MECANISMOS DE AUTOFAGIA Y MOLECULARES. SI LA LESIN ES MODERADA SE PRODUCE APOPTOSIS. SI LA LESIN ES SEVERA SE PRODUCE LA NECROSIS. REPARACIN TISULAR UN TEJIDO ES UN CONJUNTO DE CLULAS CON LAS MISMAS CARACTERSTICAS Y FUNCIONES. EJ.: TEJIDO HEPTICO, MUSCULAR, SEO. LA REPARACIN DEL TEJIDO INCLUYE LA APOPTOSIS (MUERTE PROGRAMADA DE LAS CLULAS DAADAS), SU REEMPLAZO POR NUEVAS CLULAS Y NUEVA MATRIZ EXTRACELULAR Y LA INFLAMACIN DE LA ZONA. REPARACIN TISULAR LA REGENERACIN CELULAR DEL TEJIDO LESIONADO SE PRODUCE POR: MITOSIS (MULTIPLICACIN CELULAR) Y MIGRACIN CELULAR. REPARACIN TISULAR LA MITOSIS SE PRODUCE POR EL SIGUIENTE MECANISMO: Clula daada Clula quieta Clula en mitosis Macrfago Factor de estimulacin REPARACIN TISULAR LA REPARACIN ANMALA SE PRODUCE CUANDO: EL DAO TISULAR SUPERA LOS MECANISMOS DE REPARACIN, LA LESIN ES IMPOSIBLE DE REPARAR (ENLACE COVALENTE) LA REPARACIN CONTRIBUYE A LA TOXICIDAD. REPARACIN TISULAR LA REPARACIN ANMALA SE MANIFIESTA EN: FIBROSIS: DEPSITO EXCESIVO DE MATRIZ EXTRACELULAR DE COMPOSICIN ANORMAL O, CARCINOGNESIS : FALLA REPARACIN ADN (MUTACIN), FALLA APOPTOSIS O FALLA EN TRMINO DE PROLIFERACIN CELULAR. Maat