Controle de apoptose e

proliferao pela p53: Lies da

Drosophila
Bertrand Mollereau
Dali Ma

INTRODUO
O que a p53?

Protena supressora de tumor

produto do gene supressor tumoral
TP53
Qual sua funo?
Regular ciclo celular
gene anjo da guarda

Dmp53
Dmp53 homloga p53

nico membro da famlia p53 em moscas

Promove diviso celular em proliferao induzida

por apoptose.

Regulao da proliferao induzida

por apoptose (AiP)
Resposta a danos ou leses no tecido em
desenvolvimento,
clulas
apoptticas
promovem
proliferao celular nos tecidos adjacentes para reparar e
regenerar.

Proliferao compensatria

 Dmp53 absolutamente indispensvel para a

induo de mitgenos e proliferao celular

durante AiP.

TP53 mutada em 50% cnceres humanos

P53 pode regular AiP em clulas cancergenas

que retm p53 do tipo wild? Como?

Dmp53 regula AiP por mecanismos

que envolvem ativao mittica
Como um nico gene Dmp53 pode regular 2

processos aparentemente incompatveis?

apoptose

proliferao

Multiplicidade
de alvos de
transcrio

Transcritos Dmp53
Drosophila h 4 transcritos

Expresso de 2 isoformas

Dp53

DNp53

DNp53 foi a primeira isoforma clonada.

Dp53

DNp53

Baixa expresso Wg

Potente expresso Wg

Fraca proliferao

Superproliferao

DNp53 ativa seus prprios alvos de transcrio indicando que a

principal isoforma da p53 controlando AiP nas moscas. (Dichtel-Dajoy
et al., 2013)
expresso ectpica de DNp53 foi suficiente para induzir a
expresso de Notch (N) e a proliferao induzida por DNp53
depende do nvel de expresso de N.
Variando os nveis da protena Dmp53 regula a transcrio do gene N.
Estudos cruzando dados de p53 e Notch podem ser muito relevantes
no controle do crescimento de clulas cancergenas. (Yugana et al,
2007; Lefort et al., 2007)

 No claro como N, Wg, Dpp e Hh contribuem

para os diferentes paradigmas de AiP.

Programas distintos de AiP so ativados
dependendo do estado celular.
Cascatas apoptticas distintas podem induzir o
programa de AiP, que por sua vez ativa sinais
mitognicos especficos no tecido para promover
proliferao e regenerao tecidual.

DNp53 induz expresso mitognica e proliferao

mesmo quando apoptose inibida em mutantes
droncs.

DNp53 atua em sentido

pode
oposto a via apopttica
proliferao
para induzir secreo de
Mitgenos e proliferao
Celular.

DNp53
promover
independente da
apoptose.

AiP em processos fisiolgicos

Por que o programa AiP s induzido em

resposta a leso celular, mas no na apoptose do

desenvolvimento?
Quais
so os mecanismos celulares e
moleculares que diferenciam a apoptose do
desenvolvimento e umaSinais
apoptose
induzida
por
desencadeantes

leso?

Ativao mitognica induzida pela Dmp53

s observada quando AiP induzida
seguindo uma resposta a leso, criando um
contexto celular inexistente na apoptose do
desenvolvimento
A extenso da ativao de cada um dos
componentes das vias apoptticas
provavelmente diferente na resposta a
leso x morte celular do desenvolvimento

Papel da Dmp53 na coordenao do

crescimento a nvel de rgos
Alm de coordenar AiP na resposta a leso;

Dmp53 tambm coordena o crescimento a nvel

de rgos e possvelmente a nvel sistmico na
presena de estresse genotoxico ou ambiental.
Sugere-se que Dmp53 dirige um mecanismo
ainda desconhecido que independente da
apoptose para coordenar o crescimento de
rgos.

 Leses de difrentes tipos levam a respostas da

Dmp53 diferentes.
Dmp53 parece possuir capacidade de diferenciar
dano de diferentes naturezas.
As isoformas so ativadas por diferentes tipos de
estresse celular, ento uma predominantemente
estimula proliferao e a outra controle de
crescimento dependendo do contexto.

Se
um
organismo
em
desenvolvimento submetido a
danos severos, como por exemplo,
irradiao difusa; o desenvolvimento
como um todo atrasado para
permitir o reparo e a regenerao do
rgo.

 Como Dmp53 controla a coordenao entre

regenerao e sistema de crescimento ainda

est em aberto.
Dilp8 (peptdeo secretado como sinalizador) o
responsvel por coordenar o timing de
crescimento e desenvolvimento de rgos.
Dmp53 interage
geneticamente com
Dilp8 nesse processo??

Papel da Dmp53 na competio

celular
A competio celular um fenmeno que ocorre

quando 2 populaes de clulas de diferentes

condicionamentosse encontram, e as clulas
mais condicionadas, denominadas clulas
vencedoras rapidamente se expandem as
custas das clulas perdedoras.
Dmp53
apresenta
diferentes
controles
metablicos dependendo do contexto celular.
Clulas no competidoras
com dMyc uniforme
SUPRESSOR TUMORAL

Clulas heterogneas onde

Myc seletivamente avidado
AUXILIA POTENCIAL
ONCOGNICO

A competio celular algo comum na

expenso de clulas cancergenas no
detrimento das clulas vizinhas
saudveis.
Evidenciando assim, a cooperao entre
um oncogene e um gene de supresso
tumoral para conferir o status de clulas
vencedorasas clulas cancergenas.

Dmp53 e a via Hippo

Via Hippo controla o tamanho dos rgos em

animais atravs da regulao da proliferao

celular e apoptose. Leva esse nome devido a um
de seus componentes-chave de sinalizao- a
protena kinase Hippo (Hpo). Mutaes no gene
levam a um super-crescimento dos tecidos ou um
fentipo de hipoptamo.
Os
complexos hippo kinases limitam a
proliferao celular e permitem apoptose durante
o crescimento de clulas e tecidos.

 Estudos demonstraram que a via Hippo interage

com a Dmp53 para controlar a ativao da

apoptose.
Dmp53 pode coordenar tamanho de rgos e
crescimento sistmico em um contexto de
estresse.
Pode a Dmp53 atuar junto com os componentes da via Hippo
para controlar e coordenar crescimento tecidual?

A via Hippo possui importncia na AiP no modelo clssico de

dano induzido por IR?

Concluses
Alm de ser a guardi do genoma, p53 participa

da regulao de complexos processos

fisiolgicos e de desenvolvimento;
Um dos papis da Dmp53 controlar AiP e morte
celular programada ao mesmo tempo no mesmo
tecido;
Estudos em Drosophilas so pioneiros na
identificao das funes fisiolgicas da p53,
incluindo descobertas recentes sobre o papel da
Dmp53 no controle do tamanho de rgos,
crescimento sistmico e competio celular na
presena de estresse;
Uma das funes primordiais da p53 a origem
da resposta genotxica por estresse.