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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

DRA. SILVIA VILA ARROYO

ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS (AINES)
El trmino AINES engloba a un amplio grupo

de frmacos que poseen accin

analgsica,
antiinflamatoria
y antitrmica,
adems de otros efectos.

Son un grupo variado y qumicamente

heterogneos de frmacos

Reducen los sntomas de

inflamacin,
dolor
Fiebre 1

Todos ejercen sus efectos por accin de la


inhibicin de la enzima ciclooxigenasa.2

Los antiinflamatorios naturales, segregados por el


propio organismo, son los derivados de los corticoides,
sustancias de origen esteroideo de potente accin
antiinflamatoria, pero que cursan con importantes
efectos secundarios.3
En oposicin a los corticoides, el trmino "no
esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su
estructura qumica no esteroidea y la menor cantidad
de efectos secundarios.
Como analgsicos se caracterizan por no pertenecer a
la clase de los narcticos y actuar bloqueando la
sntesis de prostaglandinas.4

Los antiinflamatorios no esteroideos:


Inhiben la actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX1)
La ciclooxigenasa-2 (COX-2)
Sntesis de prostaglandinas y tromboxanos.
La inhibicin de la COX-2 conlleva a la accin
antiinflamatoria, analgsica y antipirtica de los
AINEs,
Los que inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de
causar hemorragias digestivas y lceras, en especial
la aspirina.1
Se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos
para la COX-2.

El AINE prototipo es la aspirina


cidos orgnicos,
cido proplico
Ibuprofeno y naproxen),

cido actico
indometacina)

cidos enlicos
piroxicam

Todos competidores con el cido araquidnico por el

sitio activo de la ciclooxigenasa.


El acetaminofen se incluye entre los AINEs, a pesar
de su poca accin antiinflamatoria.5

HISTORIA
Sauce blanco de cuya

corteza se extraa una


panacea que disminua
la fiebre: la salicina.

Hipcrates (460 - 377 a. C.) us por primera vez

corteza de sauce,6
Celso en el ao 30 a. C. describi los signos de la
inflamacin y tambin us corteza de sauce para
mitigarlos.
En 1761 el reverendo Edmund Stone escribi a la
Royal Society Britnica sus observaciones en
pacientes febriles tratados con pociones de corteza
de sauce.5
El ingrediente activo de la corteza del tronco de
sauce es un glucsido amargo llamado salicina,2
aislado por primera vez en forma pura por Leroux en
1829 y quien tambin describi su efecto
antipirtico.5

Por hidrlisis, la salicina libera glucosa y alcohol

saliclico que puede ser convertido en cido saliclico


o Salicilato, tanto in vivo como por manipulacin
qumica.6
Este cido result ms efectivo que la salicilina del
tronco del sauce y adicional a su capacidad de
reducir la fiebre, tambin es antiinflamatorio y
analgsico.
En 1869 Adolph Wilhelm Hermann Kolbe consigui
sintetizar Salicilato el cual desafortunadamente
result demasiado corrosivo para la mucosa del
estmago.6 La reaccin usada para sintetizar el
cido aromtico a partir de un fenol en presencia de
CO2 se conoce como Reaccin de Kolbe-Schmitt:7

Entre 1893 y 1897 el qumico alemn

Felix Hoffmann, de la Compaa


Bayer, inici una nueva etapa en la
farmacologa al convertir el cido
saliclico en cido acetilsaliclico, al
que Heinrich Dreser llam aspirina.5
En el Siglo XX, desde la dcada del
50, surgi el resto de los
AntiInflamatorios No Esteroideos
(AINEs).

Uno de los primeros avisos


comerciales de la Aspirina
Bayer en los Estados
Unidos, publicado en The
New York Times en 1917.

En la dcada del 70 se inici una etapa fundamental en la

comprensin de los AINE,


Se describieron los roles de las prostaglandinas
(prostaglandinas) sobre la fiebre, dolor, contracciones
uterinas, circulacin sangunea, secrecin y proteccin
gstrica.
En 1971, el farmaclogo britnico John Robert Vane public
sus observaciones acerca del efecto inhibitorio que la
aspirina y la indometacina ejercan sobre la enzima
ciclooxigenasa (COX) y la disminucin subsiguiente en la
produccin de las prostaglandinas, englobndose por aos
la explicacin de los efectos teraputicos y las reacciones
adversas en el mismo concepto farmacodinmico
antiprostaglandnico.8 Por su trabajo con prostaglandinas,
Vane recibi el Premio Nobel en Fisiologa o Medicina en
1982.9

En 1990 Philip Needleman y Weilin Xie en 1991 con

nuevas tcnicas ex vivo y utilizando


lipopolisacridos bacterianos, describieron la sntesis
de novo de una protena COX.
Se identific la COX inducida como una isoforma
distinta a la descrita por Vane y codificada por un
gen diferente al que llam COX-2.10
Este descubrimiento modific en los ltimos aos los
conocimientos, explicndose que las acciones
antiinflamatorias surgieran de la inhibicin COX-2
(inducible), mientras que los efectos adversos estn
relacionados con la inhibicin de la COX-1.

El consumo de AINE en el mundo se estima

en torno a 216 millones de dosis al da, con


una media de consumo de 100 comprimidos
de aspirina por persona y ao en EE.UU.11

Clasificacin qumica
Con el advenimiento de los inhibidores de la

ciclooxigenasa (Coxib) o inhibidores selectivos de la


COX-2, la tendencia actual en las clasificaciones es
a agruparlos segn su capacidad en una
determinada concentracin y utilizando mtodos in
vitro de inhibir el 50% de la COX-2 en comparacin
con la concentracin necesaria para inhibir el 50% de
la COX-1.
Las variaciones que se han visto en los datos
reportados en los ltimos aos se relacionan con los
diversos mtodos experimentales de investigacin
utilizados para hallar resultados que ubiquen a un
AINE en valores que indiquen su selectividad COX.12

De ah que resumiendo todos los datos obtenidos se ha

intentado agrupar a los AINE segn:


Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1
El porcentaje de inhibicin de COX-1 cuando se inhibe el 80%
de la COX-2, que correspondera
La concentracin necesaria de un AINE para lograr efectos
teraputicos relevantes
Los AINEs, entonces, se pueden agrupar de acuerdo con su
mecanismo de accin en inhibidores no selectivos de la
ciclooxigenasa e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.13
De otras clasificaciones posibles para los AINE, quizs la ms
utilizada sea la que se basa en su estructura molecular. En
funcin a la estructura qumica bsica sobre la que se
desarrolla cada frmaco, estos pueden ser:

Clasificacin de los AINEs[5]

Salicilatos

Derivados indolacticos

Derivados ariloacticos

cidos enlicos

cido acetilsaliclico

Acemetacina

Aceclofenaco

Oxicanes:

Pirazolonas:

Clonixinato de lisina

Glucametacina

Diclofenaco

Droxicam

Fenilbutazona

Benorilato

Indometacina

Etodolaco

Meloxicam

Mofebutazona

Diflunisal

Proglumetacina

Fentiazaco

Piroxicam

Oxifenbutazona

Salicilamida

Oxametacina

Ketorolaco

Tenoxicam

Clofezona

Etersalato

Sulindac

Bufexamaco

Oxaprocina

Kebuzona

Salsalato o cido
saliclico

Tolmetin

Lonazolaco

Metamizol (Dipirona)

Difenpiramida

Alclofenaco

Feprazona

Zomepiraco

Nifenazona
Suxibuzona
Aminofenazona

Aspirina

Sulindac

Etodolaco

Piroxicam

Fenilbutazona

Derivados Arilpropinicos

Fenematos

Otros

Butibufeno
Fenoprofeno
Fenbufeno
Flurbiprofeno
Benoxaprofeno
Suprofeno
Ibuprofeno
Ibuproxam

Ketoprofeno
Dexketoprofeno
Pirprofeno
Indoprofeno
Naproxeno
Oxaprozina
Tiaprofeno
Dexibuprofeno
Fenoprofeno
Flunoxaprofeno
Alminoprofeno

cido meclofenmico
cido mefenmico
cido flufenmico
cido tolfenmico
cido niflmico
Etofenamato (tpico)

Varios
Nabumetona
Glucosamina
Diacerena
Nimesulida
Proquazona
Azapropazona
Benzidamina (tpico)
Orgotena
Feprazona
Morniflumato
Tenidap
Glucosaminoglicano, polisulfato

(S)-Ibuprofeno

Naproxeno

cido mefenmico

Nimesulida

Coxibes:
Celecoxib
Rofecoxib
Parecoxib
Valdecoxib
Etoricoxib
Para-aminofenol:
Paracetamol
(Acetaminofen)

Valdecoxib

1. CLASIFICACION

1.1. cidos:
Salicilatos.......

Enlicos:

cido acetilsaliclico (AAS)

Pirazolonas.................. Metamizol
Pirazolidindionas....Fenilbutazona
Oxicams...Piroxicam y meloxicam

Actico:

Indolactico...............dometacina
Pirrolactico............... Ketorolaco
Fenilactico................Diclofenaco
Piranoindoactico........ Etodolaco

Propinico......................Naproxeno,
ibuprofeno
Antranlico...... cido mefenmico
Nicotnico......................... Clonixina

1.2. No cidos:
Sulfoanilidas.................. Nimesulida
Alcanonas................... Nabumetona
Paraaminofenoles....... Paracetamol

1.3. COXIB

(Inhibidores selectivos de COX-2)


Sulfonamidas

Celecoxib
Parecoxib
Lumiracoxib
Etoricoxib
Rofecoxib (retirado)
Valdecoxib (retirado)

2. ACCIONES FARMACOLGICAS

2.1. Accin analgsica

Alivian el dolor asociado a la inflamacin o a


la lesin de un tejido al disminuir la produccin
de prostanoides que sensibilizan los
nociceptores a mediadores como la
bradicinina. Son eficaces en dolores de
intensidad leve o moderada. En combinacin
con opioides alivian el dolor postoperatorio y
pueden reducir su dosis.

2. 2. Accin antitrmica

Tienen efecto antipirtico por inhibicin de la

produccin de prostaglandinas en el
hipotlamo e interferencia y los mecanismos
de regulacin de la temperatura.
Efecto antipirtico adicional por mecanismos
desconocidos.

2.3. Accin antiinflamatoria


Reducen los componentes de la respuesta
inflamatoria en los que los productos de la
COX desempean un papel importante como
es: la vasodilatacin, el edema y el dolor.
Todos son analgsicos y antipirticos, algunos
(indometacina, piroxicam) son muy
antiinflamatorios, la mayora son
moderamente antiinflamtorios (ibuprofeno,
nabumetona) y algunos (paracetamol) tienen
un efecto antiinflamatorio mnimo.

2.4. Accin antiagregante plaquetaria

Tiene especial inters en el caso del AAS por


su efecto inhibidor irreversible de la COX de
las plaquetas.
Es de utilidad en la prevencin de accidentes
tromboemblicos coronarios y cerebrales.

2.5. Accin uricosrica

Es consecuencia de la inhibicin del


transporte de cido rico desde la luz del
tbulo renal hasta el espacio intersticial. Slo
se aprecia con algunos AINEs a dosis altas,
como la fenilbutazona, sulfinpirazona o los
salicilatos.

3. MECANISMO DE ACCION

Todos sus efectos se relacionan con la inhibicin de

la ciclooxigenasa (COX) y con ello la inhibicin de la


produccin de prostaglandinas.
El AAS es el nico que produce una inhibicin
irreversible de la COX-1.
El efecto antiinflamatorio est claramente
relacionado con la inhibicin de la COX-2 y muchos
de los efectos indeseables con la inhibicin de la
COX-1.

3.1. Relativamente selectivos para COX-1

Acido acetil saliclico (166),


Indometacina (60),
Sulindaco (100),
Piroxicam (250),
Tolmetn (175)

3.2. Menos selectivos para COX-1

Ibuprofeno (15),
Paracetamol (7,5)

3.3. Equipotentes sobre ambas enzimas


Naproxeno (0.6), Flurbiprofeno (1.3),
Diclofenaco (0.7),
Nabumetona (1.4)
3.4. Ms selectivos para COX-2:
Nimesulida (0.018),
Celecoxib, (0.0028)
Rofecoxib (0.001)

(Entre parntesis relacin de concentraciones

inhibitoria 50 para COX-1 y COX-2)

4. EFECTOS ADVERSOS
4.1. Gastrointestinales
Frecuentes los efectos menores: pirosis, dispepsia,
gastritis, dolor.
Ms graves la lceras y la hemorragia digestiva. La
aspirina y la indometacina son los ms ulcerognicos y
paracetamol el que menos. La profilaxis de los
individuos de alto riesgo se hace con un anlogo de la
PGE2 (misoprostol) y con un inhibidor de la bomba de
protones (omeprazol) o un antihistamnico H2
(cimetidina).

4.2. Efectos renales


Reduccin de la funcin renal.
Retencin de agua, sodio y potasio.
Toxicidad renal crnica: nefropata analgsica.
4.3. Reacciones de hipersensibilidad
4.3.1. Reacciones cutneas leves (erupciones,
urticaria, fotosensibilidad).
4.3.2. Reacciones cutneas graves- eritema
multiforme, dermatitis exfoliativa, sndrome de
Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica(valdecoxib)

4.3.3. Angiodema y shock anafilctico


(fundamentalmente con pirazolonas).
4.3.4. Rinorrea, vasodilatacin facial y asma bronquial

4.4. Reacciones hematolgicas


4.4.1. Agranulocitosis con pirazolonas (fenilbutazona)
y escasas con la dipirona.
4.4.2. Anemia aplsica con pirazolonas, indometacina
y diclofenaco
4.4.3. Anemia hemoltica con cido mefenmico y en
menor grado con AAS o ibuprofeno.

4.5. Alteraciones hepticas

Fundamentalmente con paracetamol

4.5. Incremento del riesgo cardiovascular

Con los inhibidores selectivos de COX-2

4.4. Recomendaciones de la AEM sobre el uso de COXIB (2005)

4.4.1. Contraindicados en pacientes con patologa coronaria isqumica


o cerebrovascular y en pacientes con arteriopata perifrica.
4.4.2. Usarlos con precaucin en pacientes con factores de riesgo de
enfermedad coronaria (hipertensin, diabetes, hipercolesterolemia,
tabaquismo).
Etoricoxib est contraindicado en pacientes hipertensos.

4.4.3 Prescribir la dosis mas baja durante el periodo de tiempo ms

breve posible
4.4.4 Alerta a las reacciones cutneas. Deben interrumpirse ante la
primera manifestacin de reaccin cutnea adversa.

5. INDICACIONES CLINICAS
5.1. Analgesia moderada a nivel perifrico
5.2. Antipirticos
5.3. Antirreumticos (artritis reumatoide, fiebre
reumtica, osteoartritis, espondilitis)
5.4. Antiagregantes
5.5. Antigotosos (indometacina, fenilbutazona,
piroxicam)
5.6. Resfriados (por su accin antitrmica y
analgsica)
5.7. Cierre del conducto arterioso (indometacina)
5.8. Dermatologa (AAS es queratoltico)

Farmacocintica
Se ha demostrado una relacin entre la

concentracin del medicamento en el plasma


sanguneo y la respuesta antiinflamatoria en
pacientes que toman AINES

artritis reumatoide
dolor postoperatorio.

FARMACOCINTICA
En la administracin de AINEs, se han

observado diferencias farmacocinticas entre


un paciente y otro a la misma dosis.[14] [12]
Existe tambin una relacin directa entre la
dosis administrada y el riesgo de perforacin
o sangrado en el tracto gastrointestinal
superior.[15]

FARMACOCINTICA
Con la excepcin de los Coxib,[16] y los para-

aminofenoles como el acetaminofen,[12]


Los AINES son cidos orgnicos dbiles con
un pKa menor a 5
Permanecen disociados a un Ph, 2 unidades
por encima de su pKa.

FARMACOCINTICA
Algunos como el diclofenaco, el ibuprofeno,

el naproxen y la indometacina son cidos


carboxlicos, mientras que otros como la
fenilbutazona son cidos enlicos.[16] La
nabumetona es una cetona administrada
como un profrmaco que luego es
metabolizado a su forma activa cida.[17]

FARMACOCINTICA
La va de eleccin para la administracin de

algunos AINEs en el tratamiento del dolor


agudo, es la intravenosa dado que permite
un rpido comienzo de accin siendo
conveniente una dosis de carga que
depender del frmaco para llegar a la
ventana teraputica rpidamente con efectos
secundarios minimos.[18]
Por va oral, poseen una rpida y buena
absorcin.

FARMACOCINTICA
Presentan una elevada unin a protenas

plasmticas y una buena distribucin por


difusin pasiva pH dependiente, as como
gran liposolubilidad.[19]

FARMACOCINTICA
La vida media de los AINE es muy variable

por lo que se los divide en tres grupos:[20]


Vida media corta (<6 h): aspirina,
diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno,
ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno
Vida media intermedia (entre 6 y 10 h):
diflunisal, fenbufen, carprofeno
Vida media larga (>10 h): nabumetona,
naproxeno, fenilbutazona, piroxicam y
sulindac

FARMACOCINTICA
Los AINEs se metabolizan por va heptica,

presentando efecto de primer paso. O


directamente a la glucuronidacin. La
mayora son metabolizados por la familia
enzimtica del citocromo P450 CYP3A como
el CYP3A4 o CYP2C como el CYP2C19 o
CYP2C9, del citocromo P450 heptico.[17]

FARMACOCINTICA
Tienen buena biodisponibilidad (las

excepciones notables son el diclofenaco:


54% y la aspirina: 70%), la unin proteica es
reversible y extensa por lo que los volmenes
de distribucin son muy pequeos, su
excrecin es fundamentalmente renal y, en
su mayora, en forma de metabolitos.

FARMACOCINTICA
La velocidad de absorcin de AINEs tiende a

verse reducida con los alimentos, aunque en


la mayora de los casos se recomienda su
administracin con alimentos o anticidos
para minimizar el efecto negativo sobre la
mucosa gstrica, sobre todo en tratamientos
prolongados.[20]

FARMACOCINTICA
A pesar de que tarda ms en absorberse el

medicamento con comida, el total absorbido


no disminuye.
Debido a que la unin proteica es saturable,
a medida que la dosis aumenta,

La concentracin plasmtica del naproxeno,


salicilato, fenilbutazona y posiblemente el
ibuprofeno aumentan de manera no
proporcional a como iban en aumento a dosis
bajas.

FARMACOCINTICA
cido acetilsaliclico

(gris y rojo) unido a


una molcula de
ciclooxigenasa 2
inactivando los sitios
activos de la
enzima.

Salicilatos
cido acetilsaliclico

La aspirina y otros salicilatos se absorben

bien y rpidamente en estmago y duodeno,


con la interaccin de la presencia de
alimentos en el estmago o el pH.
La absorcin por el recto suele ser ms lenta
que la va oral, y es incompleta y no fiable.

Salicilatos
La aspirina suele venir en presentaciones

recubiertas de una capa entrica o en


frmulas de liberacin lenta para reducir la
irritacin gstrica clsica de las
presentaciones solubles.[21]
La biodisponibilidad es muy elevada y se
unen a las protenas plasmticas en un 8090% (sobre todo a la albmina), con lo que
se distribuyen en todos los tejidos corporales
y lquidos transcelulares.

Salicilatos
Son transportados activamente al lquido

cefalorraqudeo y cruzan fcilmente la


barrera placentaria.[22]
Los salicilatos se metabolizan en el retculo
endoplsmico y las mitocondrias del hgado,
produciendo cido salicilrico, glucurnido de
ter (fenlico) y glucurnido de ster
(acilo).[21]

Salicilatos

Dosis antiinflamatoria recomendada

Frmaco

Dosis

Aspirina

1200-1500 mg tid

Salicilatos
El tratamiento prolongado produce cierto

grado de induccin heptica, que tiende a


reducir los niveles plasmticos del frmaco.
Se excretan por la orina como cido saliclico
libre (10%), cido salicilrico (75%),
glucurnido de ter/ster (10%/5%) o cido
gentsico (menos del 1%).[23] En la orina
alcalina puede eliminarse como cido
saliclico libre ms de 30% del frmaco
ingerido.[24]

Salicilatos
La vida media de eliminacin de la aspirina

es de 15-20 minutos, la del salicilato es de 23 horas (en dosis bajas) y de 12 horas a las
dosis antiinflamatorias usuales.[25]

Paraaminofenoles
Paracetamol
Dosis antipirtica recomendada
Frmaco
Dosis

1
2

Paracetamol

325500 mg c/6h

Dosis analgsica recomendada


Frmaco
Dosis
Paracetamol
2 a 4 gr/da
Metamizol
<3 g/da

Paraaminofenoles
El acetaminofen se absorbe de manera

rpida y casi completa a travs del tubo


digestivo, teniendo una biodisponibilidad
cercana al 100% (entre 75-90% en el caso de
otros para-aminofenoles). La velocidad de
absorcin depende fundamentalmente de la
velocidad de vaciamiento gstrico.

Paraaminofenoles
Se alcanza una concentracin mxima

plasmtica en 30-90 minutos.


Se absorbe bien por va rectal, aunque ms
lentamente que en el tubo digestivo alto.
Su fijacin a protenas plasmticas es
variable, pero a concentraciones txicas se
fijan un 20-50%.
El 95% del frmaco se metaboliza en el
hgado conjugado con cido glucurnico
(60%) o sulfrico (35%).

Paraaminofenoles
Su vida media es de 2-2.5 horas, aunque es

mayor en recin nacidos y en pacientes con


insuficiencia heptica. Despus de una dosis
teraputica es posible identificar en orina 90100% del frmaco en las primeras 24 horas,
principalmente conjugado con cistena y
cido mercaptrico y una minora excretada
en forma libre.[12]

Derivados pirazlicos
Metamizol
Dosis antiinflamatoria recomendada
Frmaco
Dosis
300 mg/da[26]
1
Fenilbutazona
300-600 mg/da[27]
2
Oxifenbutazona
El metamizol (dipirona) se absorbe bien por

va oral, alcanzando una concentracin


mxima en 1-1.5 horas.

Derivados pirazlicos
Se hidroliza a 4-metilaminoantipirina y 4-

aminoantipirina (ambos activos), y 4formilaminoantipirina (que es inactivo).


La vida media de los metabolitos activos es
de 2.5-4 horas, valores que aumentan con la
edad del paciente.
La propifenazona se absorbe bien por va
oral y alcanza una concentracin mxima en
0.5-1 hora y tiene una semivida de 1-1.5
horas.

Derivados pirazlicos
La fenilbutazona se absorbe rpido y por

completo a travs del tracto gastrointestinal.


El 98% del frmaco se une a protenas
plasmticas. Tiene una vida media de 50-65
horas. Uno de sus metabolitos, la
oxifenbutazona, posee tambin actividad
antirreumtica, se une ampliamente a las
protenas plasmticas y tiene una vida media
de varios das.

Derivados del cido


propinico
Naproxeno e

Ibuprofeno
Ibuprofeno (figura
de bolitas), un
derivado del cido
propinico, unido a
una molcula de
ciclooxigenasa 1.

Derivados del cido


propinico
Todos se absorben de forma bastante

completa por va oral.


Los alimentos reducen la velocidad de
absorcin, pero no la cantidad absorbida.
La absorcin por va rectal es lenta e
irregular.
Se unen intensamente a la albmina
(alrededor del 99%) a las concentraciones
plasmticas habituales.

Derivados del cido


propinico
En la cirrosis heptica, artritis reumatoide y

en ancianos aumenta la fraccin libre del


frmaco.
Difunden bien y pasan al lquido sinovial,
donde alcanzan concentraciones del 50-70%
con respecto a las del plasma sanguneo.
En administracin crnica, estas
concentraciones son ms estables que las
plasmticas.

Derivados del cido


propinico
Atraviesan la placenta y alcanzan

concentraciones muy bajas en la leche


materna (naproxeno: 1%).
Su metabolismo es intenso y variado, de
forma que la excrecin renal activa es
mnima (<1%).
Entre los procesos metabolizadores destacan
la hidroxilacin, la desmetilacin y la
conjugacin (principalmente con cido
glucurnico).

Derivados del cido


propinico
Las semividas de eliminacin oscilan entre 2

y 4 horas, excepto para el flurbiprofeno (5.5


horas) y el naproxeno (13-14 horas). El
piquetoprofeno se emplea slo por va tpica.
Existen presentaciones formuladas para
retardar la liberacin del ketoprofeno para
que se administre una vez al da en vez de
dos o tres.

Oxicams
Dosis antiinflamatoria recomendada[17]
Frmaco
Dosis

1
2

Meloxicam
Piroxicam

7,5-15 mg c/da
10-20 mg/da

Tenoxicam

20-40 mg/dosis nica/da

Oxicams
Tras administrar por va oral los oxicams,

piroxicam, el ms ampliamente usado, y


tenoxicam se absorben completamente,
Alcanzando una concentracin mxima
plasmtica en 2-4 horas.[28]
Los anticidos y alimentos no modifican la
rapidez ni la magnitud de su absorcin.
Sufre una importante recirculacin
enteroheptica, lo que le da una semivida
prolongada (50 horas aproximadamente,
aunque vara mucho de persona a persona).

Oxicams
Se unen de manera extensa a las protenas

plasmticas (99%) por lo que tienen un


volumen de distribucin muy pequeo y una
depuracin plasmtica igual de baja.
El piroxicam se distribuye al lquido sinovial,
donde alcanza el 50% de la concentracin
plasmtica, aproximadamente (aunque
despus de 7-12 das, las concentraciones
son aproximadamente iguales en el plasma
sanguneo y lquido sinovial).

Oxicams
La principal transformacin metablica es la

hidroxilacin, mediada por citocromo P450, y


la glucuronidacin, de forma que slo el 510% se excreta por orina y heces sin
metabolizar.[28]
Con el fin de reducir la irritacin
gastrointestinal causada por el piroxicam, se
han sintetizado prodrogas como el
ampiroxicam, droxicam y el pivoxicam.[28]

Derivados del cido actico


Indometacina

Indometacina (de

color verde y
amarillo) unida a las
dos subunidades de
una molcula de
ciclooxigenasa
bloqueando su sitio
activo.

Derivados del cido actico


La indometacina se absorbe de manera

rpida (tmx = 2 horas) y casi completa (90%


en 4 horas) por va oral.
Por va rectal la absorcin es igualmente
rpida, pero la concentracin mxima
alcanzada es inferior, por lo que algunas de
sus reacciones adversas (cefaleas o
aturdimiento) pueden desaparecer al emplear
esta va.

Derivados del cido actico


Se distribuye por todo el organismo y en el

lquido sinovial alcanza concentraciones


similares a las del plasma sanguneo en 5
horas.
Se une a las protenas plasmticas en un
90%.
La indometacina est sujeta a un
considerable reciclaje biliar, lo que prolonga
su vida media efectiva.[20]

Derivados del cido actico


Se metaboliza por O-desmetilacin (50%), N-

desacilacin y conjugacin con cido


glucurnico (10%). El 10-20% se elimina sin
metabolizar por secrecin tubular activa,
secrecin que puede ser inhibida por
probenecid. Su vida media es variable (1-6
horas), tal vez debido a las diferencias en la
circulacin enteroheptica de las personas.

Inhibidores de la COX-2
1
2
3

Dosis antiinflamatoria recomendada[17]


Frmaco
Dosis
Celecoxib
100-200 mg/12h
Rofecoxib
Retirada autorizacin UE
Valdecoxib
Retirada autorizacin UE

Despus de ingeridos los inhibidores

selectivos de la COX-2, como el celecoxib o el


rofecoxib se absorben con facilidad y se liga
casi en su totalidad a protenas plasmticas
(97,4%) y una amplia distribucin tisular.[29]

Inhibidores de la COX-2
Su metabolismo se lleva a cabo por las

reductasas citoslicas del hgado,


fundamentalmente P450 2C9, que producen
tres metabolitos inactivos: un alcohol
primario, el cido carboxlico correspondiente
y el conjugado glucurnido.
Gran parte del frmaco es excretado por
orina en forma de metabolitos, y el 14% es
excretado por heces, sin cambios.
Su vida media es de unas 11-17 horas.

Inhibidores de la COX-2
Se han notificado casos de interacciones con

medicamentos metabolizados por la misma


enzima del citocromo P450, incluyendo
rifampicina, metotrexato y warfarina.[30]

Derivados del cido antranlico


Dosis antiinflamatoria recomendada[17]
1

Frmaco

Dosis

Meclofenamato

100 mg c/6h

2
c. mefenmico
250 mg c/6h
Se alcanzan concentraciones mximas plasmticas en
0.5-2 horas despus de ingerir una dosis de
meclofenamato, y en 2-4 horas despus de ingerir cido
mefenmico.
Ambos poseen vidas medias similares (2-4 horas).
El cido mefenmico es metabolizado en el hgado por
el complejo CYP2C9.[31]

Derivados del cido antranlico


La mitad de la dosis de cido mefenmico se

excreta por orina, principalmente en forma de


metabolito 3-hidroximetilo conjugado o como
metabolito 3-carboxilo y sus conjugados.
El 20% del producto es expulsado por las
heces, sobre todo como metabolito 3carboxilo no conjugado.[31]

Otros
La nimesulida se absorbe de forma rpida y

casi completa por va oral, por va rectal su


biodisponibilidad es de 70%.
Se fija a las protenas plasmticas en un
99%.
Sufre intensa metabolizacin, principalmente
a 4-hidroxi-nimesulida, eliminndose por
orina en un 70% y heces en un 20%.
Su vida media est entre 1.5-5 horas.

Quiralidad
Estructura de la

molcula (S)ibuprofeno, uno de


los ismeros del
AINE ibuprofeno.[32]

Quiralidad
La mayora de los AINEs, especialmente los

derivados del cido propinico, son


molculas que tienen un centro de asimetra

Pueden existir en dos ismeros pticos o


enantimerosel diclofenaco es una notable
excepcin.[33]

Quiralidad

Para algunos de estos casos, existen enzimas


isomerasas en el organismo que convierten al
enantimero inactivo a su forma opuesta
activa.

Por ejemplo, el ibuprofeno y el ketoprofeno


existen en preparaciones compuestas slo por el
enantimero activo: el dexibuprofeno y
dexketoprofeno respectivamente, que son los
enantimeros de configuracin (-S).
Por su parte, el naproxeno siempre ha sido
preparado en su froma enantimera inactiva.

Quiralidad

Ambos enantimeros del sulindaco son activos y


tienen efectos antiinflamatorios equiparables.
El resto de los AINEs con quiralidad vienen en
presentaciones mixtas de enantimeros, es decir,
la misma cantidad del enantimero -R que del S.[20]

Farmacodinmica
En los ltimos aos ha habido un

considerable progreso en dilucidar el


mecanismo por el cual los antiinflamatorios
no esteroideos causan sus efectos.
A pesar de la gran diferencia qumica de
estos medicamentos, todos comparten
acciones teraputicas y efectos secundarios
muy similares.

Farmacodinmica
Mecanismos de accin

Ciclooxigenasa y Ciclooxigenasa 1
La accin principal de todos los AINEs es la

inhibicin de la ciclooxigenasa,
Una enzima que convierte el cido
araquidnico en endoperxidos cclicos, los
cuales se transforman en prostaglandinas y
en tromboxanos mediadores de la
inflamacin y factores biolgicos locales, no
circulantes llamados autacoides, incluyendo
los eicosanoides.[5]

Farmacodinmica
Mecanismos de accin

La inhibicin de la sntesis de

prostaglandinas y tromboxanos por los AINEs


sera responsable de su actividad teraputica
y de los varios efectos txicos de este grupo
de frmacos.

Farmacodinmica
Mecanismos de accin

Esta inhibicin puede ocurrir por distintos

mecanismos:[2]
Inhibicin irreversible, como en el caso de la
aspirina
Inhibicin competitiva, como en el caso del
ibuprofeno
Inhibicin reversible no competitiva, como el
paracetamol

Farmacodinmica
Mecanismos de accin

La funcin de la COX-1

es unir dos molculas


de oxgeno al cido
araquidnico, para dar
origen a las
prostaglandinas

Farmacodinmica
Mecanismos de accin

Al inhibir a la ciclooxigenasa y la

subsecuente sntesis de prostaglandinas, se


reduce la liberacin de sustancias y
mediadores inflamatorios, previnindose la
activacin de los nociceptores terminales.
De modo que los AINEs alivian el dolor
asociado con la inflamacin.[14]

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandin

Farmacodinmica
Mecanismos de accin

Los AINE actuales no pueden inhibir la va de

la lipooxigenasa por lo que continan


formndose leucotrienos y otros mediadores
activos, lo que explica la limitacin de stos
frmacos para controlar los procesos en los
que intervengan numerosos mediadores.

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandin

Farmacodinmica
Mecanismos de accin

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas,

La ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la
mayora de los tejidos que sintetizan
prostaglandinas como el rin, la mucosa del
estmago, duodeno y plaquetas
La ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los
tejidos donde se monta una respuesta
inflamatoria como el cerebro, pulmn,
pncreas, placenta y ovarios.[13]
Existen estudios que parecen demostrar que
la actividad analgsica de los AINE se realiza

La inhibicin sobre la actividad enzimtica de

las isoformas de las ciclooxigenasas


depende del frmaco en cuestin.

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandin

Farmacodinmica
Mecanismos de accin

Se propone que el gen c-Fos, que se expresa


durante el proceso nociceptivo es reprimido
por el ketoprofeno,[35] la indometacina[36] y
nuevos AINEs como el lornoxicam,[37] con lo
que disminuye el dolor y la inflamacin.
Por ltimo, el hecho de que los AINE no
produzcan sueo, ni alteren el humor, ni
provoquen alteraciones en la conciencia hace
postular que su sitio de accin sea el
hipotlamo.

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandin

Farmacodinmica
Otros mecanismos de accin sugeridos para

los AINE son:


Interferencia con la activacin de
neutrfilos: Los AINE inhiben la capacidad
de adherencia de las clulas sanguneas
blancas, especialmente neutrfilos; con la
consecuente inhibicin de la quimiotaxis y de
la agregacin de neutrfilos[38]

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandin

Farmacodinmica
Estimulacin de la va xido ntrico-GMPc:

Se ha demostrado que a nivel del nociceptor


existe un equilibrio entre el simptico (AMPc)
y el parasimptico (GMPc)[39] [40]

Cuando un estmulo nocivo provoca la


liberacin de bradicinina, sta estimula la
liberacin de prostaglandinaE2 y aminas
simpticas, las cuales provocan aumento del
AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo
el dolor.

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandin

Farmacodinmica

Los AINE estimulan la liberacin de xido


ntrico y determinan un incremento de GMPc,
con lo cual se reestablece el equilibrio
AMPc/GMPc a nivel del nociceptor

Bloqueo de las citocinas: los AINE inhiben

indirectamente la liberacin de citocinas a


travs de su accin sobre el factor de
necrosis tumoral alfa[41]

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandin

Farmacodinmica
Disminucin en la expresin de canales

inicos sensibles a cido (ASICs):

Estudios recientes demuestran la existencia


de canales sensibles al pH que emiten
seales de dolor a pH cido.
La administracin de AINE reduce el dolor
inducido por bajo pH al evitar la acidosis que
acompaa a un proceso inflamatorio, adems
de inhibir directamente a los ASICs.

Farmacodinmica
Disminucin en la expresin de canales

inicos sensibles a cido (ASICs):

Esta accin analgsica se ejerce en el SNC


por medio de dos mecanismos:
La inhibicin de formacin de prostaglandina
disminuye el procesamiento de los mensajes
del dolor[14]
A nivel medular interfiere con los receptores
de la sustancia P y a nivel supramedular
activara vas supraespinales inhibitorias de
nocicepcin[14]

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandin

Farmacodinmica
Disminucin en la expresin de canales

inicos sensibles a cido (ASICs):

El objetivo de la nueva generacin de AINE es


la bsqueda de inhibidores selectivos de la
COX-2 para evitar los efectos adversos de la
inhibicin de COX-1.
La mayora de los AINE disponibles en el
mercado inhiben de manera no selectiva a las
ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la
COX-1; con excepciones de nabumetona,
nimesulida y meloxicam con selectividad por
COX-2, aunque no absoluta.

La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandin

Farmacodinmica
Disminucin en la expresin de canales

inicos sensibles a cido (ASICs):

Los primeros AINE considerados inhibidores


selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y
rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve
disminuida por la inhibicin de la enzima en
tejidos donde es constitutiva, interfiriendo as
en el funcionamiento renal, la ovulacin y las
acciones vasculares;
Pero el beneficio de suprimir las lesiones
gastrointestinales representa un incentivo
importante para su difusin.