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Inflamacin

Maridelma Villanueva vila

FISIOPATOLOGA
Integracin de
secuencias moleculares
incitadas por el dao
tisular

Penetracin de
microbios o

La presencia de
material extrao
exgeno o endgeno

Reclutamiento,
instruccin y envo de
clulas

Eliminacin de
microbios, cuerpos
extraos y de clulas
infectadas y/o daadas

Creacin de barreras
para evitar las
metstasis microbianas

Reparacin del tejido


lesionado por la
agresin o por la
respuesta del husped

Respuesta a favor de la
supervivencia.
Infecciones graves (deficiencias
genticas)
Inhibicin mdica de la
inflamacin:
Causar y mantener inflamacin
(vacunas)
Provocar inflamacin

Rasguo

Confinamiento y muerte de las


bacterias

La respuesta celular a
la agresin

Protenas de choque trmico


Hsp

HSP de gran
masa molecular:

HSP de masa
molecular
pequea:
Funciones

100 kDa
HSP90: 99-81
HSP70: 80-65
HSP60: 64-55
HSP40: 54-35

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Condiciones normales, diversos


tipos de estrs ambiental o
endgeno.
Chaperonas o carabinas
Protenas desnaturalizadas
HMC

Protenas de choque trmico


HMGB1 (High mobility group box-1)
Citoquinas proinflamatorias
respuesta a protenas desplegadas
(unfoldedprotein response, UPR).
Normal: ceban receptores especficos en el
retculo endoplsmico a los que silencian
Condiciones de estrs genes
proinflamatorios

La respuesta celular a
la agresin

Neuropptidos
Sustancia P
Neuroquininas

Mastocitos
Triptasas

PAR2 y EPR1
CGRP (Calcitonin gene related product) y de
sustancia P

Receptores arteriolares
Vasodilatacin (rubor y calor)

CGRP

Sustancia
P

Receptores venulares
Incremento de la
permeabilidad venular
Extravasacin
Edema o tumor inflamatorio.

Efectos
Induccin de secrecin de citoquinas
proinflamatorias
Molculas de adhesin

HSP60
Selectina-E, ICAM-1 (Intercellular adhesion
molecule-1) y VCAM-1 (Vascular cell adhesion
molecule-1)
IL-6 , IL-12, IL-15
TNF- y oxdo ntrico
CD14

Fagocitos profesionales

C5a

IL-8

LTB4

PAF
ROS

MEDIADORES
Clulas centinelas macrfagos y
mastocitos.
Neuropptidos Mastocitos perivasculares
Histamina, triptasa, ecoisandoides
[vasodilatacin genera calor y rubor]
Triptasas: desenmascaran secuencias de
GPCR45

Citoquinas
Protenas o glicoprotenas
Grupo diverso de protenas solubles que
actan como reguladores humorales a
concentraciones nano- o picomolares
Pueden comportarse tambin comportarse
como hormonas.

Citoquinas de
tipo 1
IL-2, IFN-
(Interfern), IL-12 o
TNF-)

Citoquinas de
tipo 2
IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10, IL-13

TNF

Macrfagos activados
17 kDa
Calor, rubor, tumor y dolor
Extravasacin masiva de lquido intravascular
Amplifica y prolonga la respuesta inflamatoria
como IL-1 y HMGB1
Esencial para la completa expresin
inflamatoria; por el contrario, la autolimitacin
del proceso inflamatorio se caracteriza por una
atenuacin de la actividad del TNF.

La respuesta del organismo

Fase aguda (Acute phase response,


APR)
Acontecimientos fisiolgicos
Fiebre, cambios en la permeabilidad
vascular y cambios en los perfiles
metablicos de varios rganos

Neutralizar el agente agresor


Controlar el proceso inflamatorio
Promover el proceso de reparacin
Proceso homeosttico dinmico
Inflamacin recurrente o crnica
arteriosclerosis o patologas secundarias a
amiloidosis reactiva

Hgado
Monocitos
Clulas endoteliales
Fibroblastos
Adipositos.

Factores positivos
IL-1, IL-6, IL-11, TNF-,
factor inhibidor
leucmico (Leukemia
inhibitory factor, LIF),
factor de crecimiento
transformante
(Transforming growth
factor-, TGF-), factor
neurotrpico ciliar
(Ciliary neurotrophic
factor, CNTF), interfern
(IFN-), oncostatina M,
cido retinoico o
glucocorticoides

Factores negativos
Acido okadaico o
insulina, como factores
negativos

NF-B, C/EBP
(CCAAT/enhancer
binding protein beta),
AP-1 y factor APR

Receptor de
glucocorticoides y
factores de
transcripcin
hepatoespecficos

factores nucleares
hepatocticos (Hepatic
nuclear factor, HNF)

Acortamiento de la vida
media de los mARNs
(ARN mensajeros) de
ApoAI (Apolipoprotena
A1) y de albmina,

Estabilizacin de los
mARNs de las protenas
APR inducidas, por
citoquinas y
glucocorticoides

Protenas APR

Neutralizan a losComponente
agentes inflamatorios
Ayudan a minimizar
la extensin
amiloide
sricodel
A dao tisular
Participan en (Serum
la reparacin
y regeneracin
tisular.
amyloid
A
Destruccin de los
agentes SAA)
infecciosos
protein,
Eliminacin de cuerpos extraos y de restos
celulares
Complemento srico
Protena C reactiva
Fibringeno (cicatrizacin)
(C-reactive
protein,
Protenas acopladoras de metales (quelan)

CRP)

La protena C-reactiva
Liga el polisacrido C del Pneumococcus
Estructura anular (donuts) pentamrica
Acta como una opsonina para las
bacterias, parsitos y complejos
inmunolgicos
Va clsica del complemento srico
snRNPs

Protena amiloide A srica


amiloides
Depsitos
Familia de
protenas polimrficas
que
se acumulan
codificadas
poren
multitud Tuberculosis,
de genes enlupus
bazo, rin o hgado
eritematoso o artritis
diversas especies de mamferos
reumatoide
amiloidosis reactiva o
Pequeas
apolipoprotenas
secundaria Se asocian rpidamente durante la APR con
lipoprotenas de densidad elevada (HighAmiloide3,
A derivado,
density lipoprotein
HDL3)
probablemente por
Inhibe la fiebreproteolisis,
y la sntesis
del de PGE2 en el
hipotlamo precursor SSA

fosfolipasa A2 (PLA2)
Hidroliza fosfolpidos generando cido
araquidnico, y cataliza el paso limitante en
la formacin de eicosanoides

Hgado
Principal rgano de aclaramiento de
frmacos de la circulacin y expresa
numerosas enzimas metabolizadoras de
frmacos
Incluido el citocromo P450 (CYP), flavinamonooxigenasa (FMO)
modelos animales de enfermedad
infecto/inflamatoria

Autorregulacin del proceso

Lipoxigenasas

Se acoplan a receptores cuya seal bloquea


el influjo de neutrfilos.
Leucotrienos
Ciclopentanonas (Cyclopentanone
prostaglandin, CyPGs:
PGF2g
PGA1
PGD2

Productos microbianos y citoquinas


ciclooxigenasa 2 (COX2) por los macrfagos
Prostaglandina E2

Mecanismos contrarreguladores

sTNFR
Antagonista del receptor de IL-1
IL-10 y el TGF-
Glucocorticoides adrenales
Adrenalina
Hormona estimulante melanoctica-
(Melanocyte stimulating hormone, -MSH)

reflejo antiinflamatorio colinrgico


La acetilcolina, principal neurotransmisor
parasimptico, desactiva a los macrfagos
a ella expuestos.

reflejo antiinflamatorio
Localizado, rpido y discreto.
Respuestas antiinflamatorias humorales
sistmicas
Locus caeruleus
Liberacin incrementada de ACTH
(Adrenocorticotropic hormone)
Dolor
Incremento de adrenalina y noradrenalina

Microorganismos e inmunidad

El principal desencadenante de la inflamacin


es
el
reconocimiento
de
productos
microbianos por receptores del sistema
inmunolgico innato.
restriccin
reconocimiento de patrones moleculares
asociados a patgenos (PAMP)
receptores de reconocimiento de patrones
(PRR)
LPS y TRL4

TLR
20 copias en tndem del motivo LRR.
TLR1, TLR2 y TLR4 membrana celular
productos bacterianos
TLR3, TLR7 y TLR9 sistemas
membranares intracelulares Estructuras
nucleotdicas

TIRAP / Mal

Dependiente
de MyD88
Rpida
TLR activado

TRAM
Independiente
de MyD88
Lenta

Activacin del adaptador MyD88


[MyD88IRAK4-IRAK1TRAF6]

TRAF6 (a)
UEV y UBC

TAK1-TAB1TAB2

TAK1

activacin de
NF-B

Actuar sobre el
complejo IKK

AP-1

Actuar en va
JNK/ p38.

TLR4

Sepsis

Los microorganismos que nos invaden


son meros espectadores[] Es nuestra
respuesta a su presencia lo que
desencadena la enfermedad. Nuestro
arsenal para combatir a las bacterias es
tan poderoso y dispone de tantos
mecanismos de defensa, que estamos
ms expuestos a sus efectos
devastadores que a los propios
microbios

American College of Chest Physicians (ACCP) y


la Society of Critical Care Medicine (SCCM)
Respuesta inflamatoria sistmica?
Complejos hallazgos que resultan de la activacin
de una respuesta inmunolgica innata,
independientemente de la causa que la
provoque, y aunque se discute si los ligandos
endgenos utilizan los mismos TLR que los
ligandos bacterianos.

Temperatura corporal
>38 C o <36 C

Frecuencia cardiaca
>90 lpm

Hiperventilacin
evidenciada por una
frecuencia respiratoria
>20 rpm

PaCO2 <32 mm Hg

Recuento leucocitario
perifrico de >12,000
clulas L/dl o <4,000
L/dl

Sepsis/SIRS
Casusa ms frecuente de shock vasodilatador,
Va final comn de las situaciones de shock
hipovolmico o cardiognico cuando las causas
originales no son solucionadas con prontitud
shock irreversible
Concentraciones plasmticas
Concentraciones marcadamente elevadas de
catecolaminas y activado el sistema reninaangiotensina (incapacidad del msculo liso
arteriolar para contraerse)

1. Activacin de los canales de


potasio dependientes de ATP
(canales KATP) en la membrana
plasmtica de los miocitos de la
pared vascular
2. Activacin de la forma inducible de
la xido ntrico sintasa (iNOS,
inducible NO synthase)
3. Dficit de vasopresina

canales KATP
Hiperpolariza la membrana e impide la entrada
de calcio a la clula.
Los canales son activados fisiolgicamente
Disminucin de la concentracin intracelular de
ATP
Aumento de concentraciones citoslicas de
hidrogeniones o de lactato

En condiciones fisiolgicas de reposo


permanecen cerrados, y sus inhibidores no
causan vasodilatacin

xido ntrico
Hipotensin y a la resistencia a los frmacos
vasopresores que ocurren en el shock
vasopljico.
Produccin incrementada de NO, resultado de
la expresin de la iNOS (constante)
NF-B provocada por IL-1, IL-6, TNF-, INF-
y adenosina.
ACCIN: Activacin de la fosfatasa de la
cadena ligera de miosina y, tambin, por
activar canales de potasio dependientes de
calcio

vasopresina
La conservacin de agua.
Hormona secretada bajo control osmtico
Involucrada en la homeostasis
cardiovascular, secretndose bajo control
barorreflejo y provocando vasoconstriccin
La contribucin de la vasopresina al tono
vascular es mnima

tormenta citoqunica
Las clulas CD4 T estn programadas para
secretar citoquinas con dos perfiles distintos
y antagnicos
Anergia: estado de indiferencia al antgeno.
Pacientes en shock sptico/SIRS tienen
niveles reducidos de clulas T circulantes

La causa ltima de la muerte en pacientes


con sepsis/SIRS es el fracaso orgnico
mltiple