AGENTES

ANTIDIABTICOS ORALES

Dr. Jos Gerardo Gonzlez Gonzlez.

Depto. Medicina Interna
Fac. Medicina, U.A.N.L.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

NDICE
1. Introduccin.
2. Agentes antidiabticos orales.

Clasificacin.
Biguanidas.
Tiazolidinedionas
Inhib. Alfa glucosidasas.
Meglitinidas
Sulfonilureas

Tratamientos combinados.
Cuando utilizarlos?
Conclusiones.
Bibliografa.

INTRODUCCIN

AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM 2

PROYECCIN GLOBAL

Nmero (millones)

300
250

333

200

280

150
177

100
50
0

McCarthy and Zimmet. 1997

H King et al. 1998

IDF Diabetes Atlas 2003

120

150

1997 2000 2010

AO

2025
Asia,poblacinlatinaenlosEE.UU.y
Amrica del Sur tendrn los mayores
aumentos...

DIABETES MELLITUS TIPO 2

PREVALENCIA POR ESTADOS
13.8

TAMP

13.3

COAH

13.2

NL

13.1

DGO

12.7

VER

12.7

DF

12.3

12.5

12.4

YUC

Mxico
ENSA 2000

12.0

TAB

11.8

BCS

11.7

SIN

11.5

GRO

11.3

PUE
Q. ROO

10.7

NAY

10.7
10.7

COL
MOR

10.5

JAL

10.5
10.3

SON

10.3

BC
TLAX

9.9

MEX

9.9
9.9

CAMP

9.7

CHIS

9.5

MICH

9.4

QRO

8.9

OAX

8.6

CHIH

8.5

ZAC

8.3

GTO

8.3

AGS

8.2

SLP

Fuente: CNVE/ SSA/ ENSA 2000. Informacin preliminar

ENSA 2000:
10.9 %

10

12

14

16

MORTALIDAD EN MXICO
AO 2001
Mujeres

Diabetes mellitus

2
3

Efermedades isqumicas del corazn

Enfermedad cerebrovascular
Hombres

1
2
3

Efermedades isqumicas del corazn

Diabetes mellitus
Cirrosis y otras enfermedades crnicas del
hgado
Salud Pblica de Mxico. 2002;44:565-81.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INTRODUCCIN

15 millones de pacientes con DM en EUA.

DM tipo 1 : 10 - 15%.
- Tratamiento con insulina.

DM tipo 2: 85 - 90%.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INTRODUCCIN

Tratamiento en DM 2:
Dieta sola:
20.1%
Insulina sola:
16.4%
Antidiabeticos orales:
52.5%
Antidiabticos + Insulina: 11.0%

Diabetes Care 2004; 27: 17 - 20

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INTRODUCCIN

1980 -2004: Estudios en DM2.

UKPDS. (United Kingdom Prospective Diabetes Study)
HOT. (Hypertension Optimal Treatment)
HPS. (Heart Protection Study)
Steno.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INTRODUCCIN

CONTROL ESTRICTO DE LA GLUCOSA,

PRESIN ARTERIAL Y LPIDOS

DISMINUCIN DE COMPLICACIONES
MICRO- Y MACROVASCULARES DM 2

50 %

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INTRODUCCIN
Cada disminucin en 1% en la HbA1c
conduce a una reduccin de un 30% en
las complicaciones microvasculares
DM 2.

NEJM 1993; 329:977-986

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INTRODUCCIN
Control glucmico y metablico total en los
ltimos 10 aos ha empeorado:
Hb A1c < 7% en 35.8% vs. 44.5% hace 10 aos.

Uno de cada tres pacientes con DM 2 tiene

un buen control glucmico.

JAMA 2004; 291: 335-342

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INTRODUCCIN
40.4% tenan una TA > 140/90 mmHg.
51.8% tenan un colesterol total > 200 mg/dl.
Solo 7.3% de los pacientes con DM 2 tenan
una HbA1c < 7%, TA < 130/80 mmHg y un
colesterol total < 200 mg/dl.

JAMA 2004; 291: 335-342

DIABETES MELLITUS
METAS TERAPUTICAS
Aliviar sntomas.
Mejorar calidad de vida.
Prevenir complicaciones agudas.
Prevenir complicaciones crnicas:
Macrovasculares.
Microvasculares.

DIABETES MELLITUS 2
METAS TERAPUTICAS
Control de factores de riesgo de
aterosclerosis:
Hipertensin arterial.
Tabaquismo.

Obesidad.
Dislipidemias.

RECOMENDACIONES
ADULTOS CON DM 2
Gluc. preprandial
Gluc. posprandial
HbA1C

90-130 mg/dl
< 180 mg/dl
< 7.0%

Presin sangunea

130 / 80 mmHg

Lpidos
LDL
Triglicridos
HDL

< 100 mg/dl

< 150 mg/dl
> 40 mg/dl
Diabetes Care, Volume 26, Supplement 1, 2003

DIABETES MELLITUS 2
INTRODUCCIN

Dieta

Ejercicio
Antidiabticos orales

Insulina

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

MECANISMOS PATOGNICOS MAYORES

Resistencia a la insulina.
Deficiencia en la secrecin de insulina.

CLASIFICACIN

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

CLASIFICACIN

Reduccin en resistencia a la insulina.

Biguanidas.
Tiazolidinedionas.

Secretagogos de insulina.
Sulfonilureas
Meglitinidas

Retraso en la digestin y absorcin de

CHOs.
Acarbosa y miglitol.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

ANTIDIABETICOS ORALES

Biguanidas.
Tiazolidinedionas.
Inhibidores de alfa glucosidasas.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

HIPOGLUCEMIANTES

Sulfonilureas
Meglitinidas.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

REDUCCIN EN RESISTENCIA A INSULINA

Biguanidas:
Metformina.

Tiazolidinedionas:
Pioglitazona.
Roxiglitazona.

BIGUANIDAS
METFORMINA

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

METFORMINA
Introducida en Francia en 1959.
Biguanida ms ampliamente utilizada
en el mundo.
CH3

NH2
N C NH C NH2

CH3

NH2

Estructura qumica del metformin

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

METFORMINA
Mecanismo de accin:
Disminucin en la absorcin de glucosa.

Disminucin en la gluconeognesis heptica.

Aumento en la glucolisis anaerbica.
Aumento en la captacin tisular de glucosa.

Aumento en la unin de la insulina al receptor.

Aumento en la accin de la insulina post-receptor.

DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

METFORMINA

Mecanismo de accin:
No estimulan la produccin o secrecin
de insulina.
Disminuyen niveles de insulina plasmtica.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

METFORMINA

Efectos:
la glucemia en ayuno.
la glucemia post-prandial.
las cifras de HbA1c.
los niveles de insulina plasmtica.
los triglicridos.
el colesterol total.
el colesterol LDL y VLDL.
de peso.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

METFORMINA
INDICACIONES:
Droga de primer eleccin en DM tipo 2.

Monoterapia.
En combinacin con tiazolidinedionas.
En combinacin con sulfonilureas.
Despus de falla secundaria a sulfonilureas.
En combinacin con insulina.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES
METFORMINA
CONTRAINDICACIONES

Insuficiencia renal crnica

Enfermedad heptica
Acidosis metablica aguda o crnica
Edad >80 aos
Insuficiencia cardiaca congestiva
Embarazo y lactancia

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

METFORMINA

Efectos colaterales:
Ocurren en 5 - 20% de los pacientes.
Anorexia, nusea, vmitos, diarrea,
discomfort abdominal.
Acidosis lctica.

TIAZOLIDINEDIONAS
GLITAZONAS
ROXIGLITAZONA

PIOGLITAZONA

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

TIAZOLIDINEDIONAS

MECANISMO DE ACCIN:
Unin al receptor proliferador peroxisomal
activado (PPAR gama), cambiando la
expresin de genes dependientes de
insulina en el hgado.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

TIAZOLIDINEDIONAS

Actan primariamente en tej. adiposo.

Disminuyen cidos grasos libres plasmticos.
Disminuyen secrecin de TNF.

Incrementan la secrecin de adiponectina.

MEJORA EN ACCIN DE LA INSULINA

EN MSCULO, TEJ. ADIPOSO E HGADO.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

TIAZOLIDINEDIONAS
Mecanismo de accin.

No tienen un efecto estimulatorio sobre la

secrecin de insulina.

No producen hipoglucemia.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

TIAZOLIDINEDIONAS
Efectos sobre los lpidos:

de triglicridos.
de cidos grasos libres.
de HDL-colesterol.
de LDL -colesterol (< 10%).
No cambio en Apo B.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

TIAZOLIDINEDIONAS

Efectos adversos:

Ganancia de peso:
Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras
Troglitazona: 1.3 libras .
Anemia.
Edema.
Falla heptica.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

TIAZOLIDINEDIONAS

Contraindicaciones:

Embarazo.

Lactancia.

Pediatra.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS
Ventajas:
No causan hipoglucemia.
Mejora en componentes del sind. metablico

Lpidos.
Funcin endotelial.
Presin arterial.
Estado procoagulante e inflamacin.

Reduccin de peso (metformina).

Reduccin de IAM (metformina).
Reduccin de mortalidad cardiovasc (metformina).
Lancet 1998; 352:854-865

INHIB. ALFA GLUCOSIDASAS

ACARBOSA

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
GENERALIDADES. 1982.- Interferir en la digestin de los
carbohidratos en el tracto gastrointestinal podra
ser til en el tratamiento de la Diabetes Mellitus.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Eventos fisiolgicos al ingerir alimentos:
Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar
almidones)
Duodeno.- Actividad amilasa pancretica
(producir oligosacridos)
Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unin
de oligosacridos al cepillo intestinal).

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

DIGESTIN DE AZCARES

CHOs complejos

Oligosacridos

LIPASA PANCRETICA

Oligosacridos
GLUCOSIDASAS

Monosacridos

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

MECANISMO DE ACCIN:
Inhibidores competitivos de las alfaglucosidasas en el borde en cepillo de
los enterocitos.

Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

Efectos:
Disminucin en la digestin de los CHOs

Disminucin en la absorcin de los CHOs

(oligosacridos-disacridos)
Disminucin de hiperglucemia postprandial
Retraso de hiperglucemia postprandial
Disminucin de hiperinsulinemia postprandial

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

Consecuencias:

de hiperglucemia postprandial.

de hiperinsulinemia postprandial.

de hiperglucemia de ayuno.

de Hb A1c.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

Efectos colaterales:
Gastrointestinales:
Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal
Elevacin de PFHs

SECRETAGOGOS
DE INSULINA
MEGLITINIDAS

SULFONILUREAS

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SECRETAGOGOS DE INSULINA
Meglitinidas:
Repaglinida.
Nateglinida.

Sulfonilureas:
Tolbutamida, Clorpropamida.
Glibenclamida.
Glipizida.
Glimepirida.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SECRETAGOGOS DE INSULINA

La historia natural del desarrollo de la DM

2 es a una prdida progresiva en la
funcin de las clulas beta.
Este evento no es alterado por dieta,
metformina, sulfonilureas e insulina
(UKPDS). Tiazolidinedionas (TRIPOD) ?

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SECRETAGOGOS DE INSULINA

PRDIDA PROGRESIVA EN LA FUNCIN

DE LAS CLULAS BETA
Causada por una prdida en la habilidad de
la glucosa para producir el cierre de canales
de potasio dependientes de ATP en la
membrana plasmtica de las clulas beta.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SECRETAGOGOS DE INSULINA

MECANISMO DE ACCIN:
En forma directa aumentan el cierre
estimulado por la glucosa de los canales
de potasio dependientes de ATP.

MEGLITIDINAS
REPANGLINIDA

NATEGLINIDA

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

MEGLITINIDAS

MECANISMO DE ACCIN
Incrementan la secrecin de insulina
mediada por alimentos en la fase temprana.
Mejora en glucemia en ayuno.
Mejora en glucemia postprandial.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

MEGLITINIDAS
Simular el perfil de liberacin de insulina con

respecto al estimulado por la glucosa

fisiolgicamente ( fase 1).
Diseada para ser tomada solo cuando el
paciente va a comer.
Vida media corta con baja probabilidad de
producir hipoglucemia.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

MEGLITINIDAS

Producen un cierre de los canales de

potasio ATP dependientes lo cual conduce
a aumento en el calcio intracelular y a la
secrecin de insulina.
Instalacin de accin mas rpida y vida
media mas corta que las sulfonilureas.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

MEGLITINIDAS
Indicaciones:
Diabetes mellitus tipo 2.
Monoterapia.

En combinacin con:
Metformin.

Tiazolidinedionas

SULFONILUREAS

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SULFONILUREAS

Aumentan la secrecin de insulina en

ayuno.
Aumentan la secrecin de insulina en
la fase tarda mediada por alimentos.
NO estimulan la biosntesis de insulina.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SULFONILUREAS
Primera generacin:

Carbutamida.
Tolbutamida.
Clorpropamida.
Acetohexamida.
Glucodiacina.
Tolazamida.

Segunda generacin:

Glibenclamida.
Glipizida.
Glibomurida.
Gliclazida.
Glimepirida.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SULFONILUREAS

Eficacia. 20 - 30% DM tipo 2 tienen falla primaria.

Adherencia a la dieta

Disminucin severa en la funcin de la clula

beta pancretica

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SULFONILUREAS

Falla secundaria:
5-10 % por ao.
50 - 75% en buen control a 10 aos.

Causas:
Paciente no bien seleccionado
Dieta
Clula exhausta
Medicamento (tiazidas, Bloqueadores)

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SULFONILUREAS

Indicadores de xito:
Mayor de 40 aos
DM tipo 2 de < 5 aos
Peso corporal entre 110-160% del ideal

Glucemia en ayuno 180 mg/dl

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SULFONILUREAS

Contraindicaciones:

Alergia a las sulfas

Diabetes mellitus tipo 1
Embarazo y lactancia
Insuficiencia renal crnica
( Dep creat 30 ml/min.)
Estrs, infeccin, IAM, ACV

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SULFONILUREAS

Efectos colaterales.

Ocurren en 2% de los pacientes

Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso.
Hemato: Anemia hemoltica, aplasia medular.
Gastro: Nusea, vmito, colestasis, Alt. de PFHs.
Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia,
hipoglucemia.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SULFONILUREAS

Hipoglucemia. Efecto colateral ms comn asociado a sulfonilureas.

20% de los pacientes tratados tendrn al menos un
episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento.
FACTORES DE RIESGO
Mayor de 60 aos.
Disminucin del aclaramiento renal.
Malnutricin.
Polifarmacia.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

SECRETAGOGOS DE INSULINA
SULFONILUREAS
DOSIS
GLUC. BASAL

1 2 /da
50 60 mg/dl

REPAGLINIDA

NATEGLINIDA

antes alimentos

antes alimentos

50 60 mg/dl

20 mg/dl

GLUC. PC

efecto ligero

efecto moderado

gran efecto

INSULINA

F. tarda

F. temprana/tarda

10 min 4 hr.

PESO

1 3 kg

1.0 kg.

1.0 kg

1.5%

1.5%

0.8%

Cara

Cara

HbA1c
COSTO

Econmicas

TRATAMIENTOS
COMBINADOS

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

EFECTO EN REDUCCIN DE HBA1C
(BASADO EN ESTUDIOS CLNICOS)

Sulfonilureas/glinidas

1.5 a 2.0 %

Metformina

1.5 a 2.0 %

Glitazonas

1.5 a 2.0 %

Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 %

Insulina
%

2.0 a 4.0

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

TRATAMIENTOS COMBINADOS

Biguanidas + Tiazolidinedionas.
Biguanidas + Meglitinidas.
Biguanidas + Sulfonilureas.
Tiazolidinedionas + Meglitinidas.
Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.
Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas.
Biguanidas + Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.

CUNDO UTILIZARLOS?

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

CUNDO UTILIZARLOS ?
Al momento del diagnstico o antes de 5 aos:
Biguanidas o TZDs
Despus de 5 aos:
Biguanidas o TZDs + Secretagogos

Para mejorar glucemia postprandial:

Inhib. Glucosidasas Meglitinidas

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

CUNDO UTILIZARLOS ?
Al diagnstico

Biguanida
/+
TZDs

3 - 5 aos

Biguanida /+TZDs
+
Meglitinidas
Deriv. fenilalanina

7- 10 aos

+ 12 aos

Biguanida /+ TZDs
Biguanida
+
+
Sulfonilureas
Insulina nocturna
+
Meglitinidas
Deriv. fenilalanina

Inhibidores de alfa glucosidasas

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

CONCLUSIONES

La DM 2 es una enf. con una alta incidencia,

prevalencia, morbilidad y mortalidad.
De todas las opciones teraputicas
farmacolgicas en la DM 2, los antidiabticos
orales son los ms utilizados.
Mltiples estudios cientficos han
demostrado la eficacia del control glucmico
para prevenir las complicaciones micro- y
macrovasculares de la DM 2.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

CONCLUSIONES

A pesar de ms herramientas tx. en la DM 2,

el control metablico ha empeorado.
En las metas de tx. en la DM 2, adems de
la glucemia es muy importante el control de
los factores de riesgo cardiovascular.
Los principales mecanismos patognicos en
DM 2 son la resistencia a la insulina y una
deficiente secrecin de insulina.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

CONCLUSIONES

Para mejorar la resistencia a la insulina:

Biguanidas
Tiazolidinedionas - Glitazonas

Para mejorar la secrecin de insulina:

Meglitinidas.
Sulfonilureas.

Para disminuir la absorcin de disacridos:

Inhib. alfa glucosidasas.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

CONCLUSIONES

Las biguanidas son el medicamento de primer

eleccin en el tratamiento de la DM 2.
Al fallar las biguanidas puede aadirse:
1.Tiazolidinediona
2.Meglitinida.
3.Sulfonilurea.
4.Inhib. alfa glucosidasas.

AGENTES ANTIDIABTICOS ORALES

BIBLIOGRAFA
1. Lebovitz HE. Oral antidiabetic agents:2004. Medical Clinic of
North Am. July 2004; Vol: 88, Num 4.
1. Harrigan RA. Oral agents for the tratment of type 2 diabetes
mellitus: pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of
Emergency Medicine. July 2001; Vol. 38: Num 1. pag. 68 78.
1. Luna B. Oral agents in the management of type 2 diabetes
mellitus. American Family Physician. May 2001; Vol. 63: Num 9.
pag. 1747 1756 y 1759 - 1780