CAPITULO 9:

TOXICOLOGIA AMBIENTAL

TOXICOLOGIA

Ingreso

Transformacin

Excrecin

Estudio de los
mecanismos
a
nivel molecular y
celular de los
procesos
de
produccin
de
daos
y
de
desintoxicacin

Toxicologa
Ambiental

CONCEPTOS BASICOS
Definicin

Objetivo

Txicos

Estudia los
daos
causados al
organismo
por
la
exposicin a
los txicos
que
se
encuentran
en el medio
ambiente.

evaluar los
impactos
que
producen en
la
salud
pblica
la
exposicin
de
la
poblacin a
los txicos
ambientales

Los txicos
son
los
xenobiticos
que
producen
efectos
adversos en
los
organismos
vivos

Dato:
Existe un campo de estudio
diferente, denominado Toxinologa,
que estudia el efecto de las toxinas,
que son las substancias peligrosas
producidas por organismos vivos,
principalmente insectos y reptiles.

CONCEPTOS BASICOS

Medio Ambiente

Medio
Ambiente
medios
de
inters
toxicolgico en el caso del
hombre:
Agua para beber
Agua para irrigacin
Aire inhalado
Suelo agrcola
Alimentos en general
Consumo de bebidas
alcohlicas
Tabaco
Cosmticos
Pesticidas

Exposicin

CONCEPTOS BASICOS

Dosis
suministrada
Exposicin
Mxima
Razonable

Concentracin

Contacto entre
un individuo o
poblacin con
agente
qumico o
fsico

La magnitud de la
exposicin se determina
midiendo o estimando la
cantidad (concentracin)
del agente que est
presente en la superficie
de contacto (pulmones,
intestino, piel, etc.)

CONCEPTOS BASICOS

Fuentes

Receptores

Ruta de
Exposicin
Las
rutas
de
exposicin
consisten
generalmente
de
cuatro elementos:
Fuentes y mecanismos de
emisin de txicos
Medio de retencin y
transporte (o medios en el
caso de que haya
transferencias de un medio a
otro)
Punto de contacto potencial
entre el medio contaminado y
los individuos
Va de ingreso al organismo

CONCEPTOS BASICOS

Respiratoria:
Gases,
Partculas,
Humos, Vapores,
Aerosoles,
Neblinas, Polvos

Drmica:
Por medio de la
piel

Va de
Exposicin

Oral o
digestiva:
Puede
ocurrir
voluntariamente
por
ingesta
directa del txico

CONCEPTOS BASICOS

Blanco
parte
del
organismo
que
recibe el impacto
del
txico
y
presenta
la
respuesta biolgica
correspondiente a
la exposicin.

Blanco

CUANTIFICACIN DE TOXICOS EN EL
ORGANISMO

La respuesta
txica en un
rgano
determinado
depende de
la
exposicin
de ese
rgano al
txico

Estimar la
cantidad de
txico que
realmente
entr al
organismo

Muestreo
biolgico
Marcadores
biolgicos

MUESTREO BIOLGICO

Tipo de
exposicin:

Movilidad y
metabolismo

Facilidad de
muestreo

Exposiciones
intermitentes
Exposiciones
continuas

Depende de
las
propiedades
fsicoqumicas
y bioqumicas
del txico

analizar los
medios de los
que se puedan
obtener las
muestras ms
fcilmente,
invadiendo el
organismo lo
menos posible

El
muestreo
biolgico
o
dosimetra interna
consiste
en
la
determinacin
cuantitativa de la
concentracin
del
txico
o
sus
metabolitos en uno
o
ms
medios
corporales
del
organismo expuesto.

Sistema MIRD (Medical Internal Radiation

Dose).

K= constante de proporcionalidad que dar

la tasa de dosis en unidades deseadas
A=Actividad
m=Masa
E=energa
Lo dosis (D) se expresa en Gy/segundo que
es equivalente a un joule por kilogramo

Este
mtodo
permite calcular la
dosis, D, deposita en
un rgano blanco
desde uno o ms
rganos fuente en el
organismo.

MUESTREO BIOLGICO
El muestreo de cada medio tiene sus ventajas y desventajas y la
seleccin del medio ms adecuado, en cada caso, depender del balance entre
esas ventajas y desventajas. Los medios ms comnmente analizados
son la orina, la sangre y el cabello. A continuacin se describen las
caractersticas principales de los muestreos de estos medios.

MUESTREO BIOLGICO

Orina

El muestreo es muy sencillo, no

requiere de procedimientos invasivos
ni de personal especializado

Sangre

es el medio que mejor refleja la

exposicin de los diferentes rganos
en un momento dado

Cabello

La mayora de los compuestos que se

incorporan al cabello son los que
tienen afinidad por los grupos
sulfhidrilo de la queratina.

Medios de
muestreo
Se pueden seleccionar
otros medios
biolgicos para tomar
muestras, tales como,
aire exhalado (v.g. en
la determinacin de
alcohol etlico),
clulas exfoliadas de
la piel, uas, sudor,
saliva, hueso y leche
materna.

BIOMARCADORES

Marcadores
Cambios
medibles, ya
sean
bioqumicos,
fisiolgicos o
morfolgicos

Uso
Detectar:
Presencia de
exposicin
Consecuencias
Estados
Individuos
sensibles
Decisin de
intervenir

Consideraciones
Sensibilidad
del
biomarcador
Dificultad de
muestreo
Estabilidad del
biomarcador

BIOMARCADORES

Marcadores
internos de dosis

Indican que el txico ha entrado al organismo.

Proporcionan informacin cuantitativa sobre la
exposicin

Marcadores de
respuesta biolgica

Representan estados avanzados del proceso de

dao. Son ms persistentes y a menudo
representan alteraciones genticas.

Marcadores de
enfermedades

Representan el ltimo paso antes de que se

establezca la enfermedad que produce la
exposicin

Marcadores de
susceptibilidad

Se utilizan para identificar a los individuos ms

susceptibles a daos en una poblacin

TOXICODINMICA
Para que un txico ambiental cause un dao, en primer
lugar se debe estar expuesto a l y en segundo lugar el
txico tiene que vencer las defensas del organismo que
tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en
forma
activa.
Las
defensas
consisten
fundamentalmente en mecanismos que restringen la
movilidad y disminuyen el perodo de exposicin del
tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo
poniendo barreras a su desplazamiento hacia
determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a
travs de las membranas celulares y/o facilitando su
excrecin.

TOXICODINMICA
El proceso de transporte y transformaciones
que experimenta el txico desde la superficie
epitelial de contacto hasta llegar a los rganos
en los que se almacenan y en los que causa
lesiones es muy complejo.

ABSORCI
N

DISTRIBUCI
N

METABOLISMO

EXCRECI
N

ADME Las rutas que sigue un txico en

el organismo

ABSORCIN
La absorcin de un txico se define como el proceso
por medio del cual ste atraviesa membranas y
capas de clulas hasta llegar al torrente sanguneo.
El mecanismo de ingreso del txico al organismo
usa los mismos mecanismos de transporte
diseados para movilizar compuestos de estructura
similar.

Vas de Absorcin

Respirator
ia:
Gases,
Partculas,
Humos,
Vapores,
Aerosoles,
Neblinas,
Polvos

Drmica:
Por medio
de la piel

Oral o
digestiva:
Puede
ocurrir
voluntaria
mente por
ingesta
directa del
txico

1. Ingestin
Cuando el txico se ingiere, entra al Tracto Gastro
Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el
estmago y en los intestinos.
El sitio de absorcin depende en parte del estado de
ionizacin del compuesto. Los cidos dbiles es ms
probable que se absorban en el estmago, donde hay
un pH bajo, mientras que las bases dbiles, que estn
menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el
intestino.

La gran rea de absorcin del intestino y los

largos tiempos de residencia, dependiendo de la
movilidad intestinal, permiten que se tengan
absorciones considerables aunque el flux,
cantidad transportada por unidad de rea y de
tiempo, sea pequeo.

2. Inhalacin

La inhalacin es la va de exposicin a gases,

vapores de lquidos voltiles, aerosoles y
partculas suspendidas en el aire. Los sitios
de absorcin son la nariz y los pulmones.
Las substancias ionizadas, que son las de
ms lenta absorcin, normalmente no son
voltiles, por lo que es poco probable que se
encuentren en el aire como vapores o gases,
aunque desde luego pueden llegar hasta los
alvolos si estn absorbidas en las partculas
pequeas de polvo.

 Las molculas de los gases se

absorben en el espacio
alveolar de los pulmones,
disolvindose en la sangre,
hasta
que
las
concentraciones del gas en
ambas fases llegan al
equilibrio
La inhalacin es la ruta de
exposicin para la causa ms
frecuente de muerte por
envenenamiento, que es la
intoxicacin con monxido
de carbono y para una de las
enfermedades profesionales
ms importantes: la silicosis.

Absorcin va Respiratoria

3. Absorcin Cutnea

La permeabilidad a travs de
la piel es muy baja debido a
que est formada, como ya se
vio anteriormente, por varias
capas, algunas de ellas muy
gruesas, y con muy escasa
irrigacin sangunea.
Para que una substancia se
absorba por la piel debe
difundirse a travs del estrato
crneo y las dems capas de la
epidermis, antes de contactar
los vasos capilares sanguneos
y linfticos de la dermis y
pasar al torrente sanguneo.

La velocidad de absorcin depende de varios factores entre los

que se incluyen:
La concentracin del txico.
La magnitud y localizacin en el cuerpo del rea expuesta.
La condicin de la piel. La hidratacin, quemaduras y
ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad.
La velocidad de flujo sanguneo.
Temperatura y humedad ambiental.
La interaccin con otras substancias que puedan modificar
la permeabilidad de la piel.

Absorcin Cutnea

DISTRIBUCIN
Se entiende por distribucin de un txico su
localizacin y concentracin en los diferentes
tejidos.
Cuando se dice que un compuesto se distribuye en
los rganos A, B y C, no se refiere a como el
compuesto se desplaz desde la superficie de
absorcin hasta los rganos A, B y C, sino al hecho
de que el txico aparece en esos rganos con una
concentracin a, b y c respectivamente.

DISTRIBUCIN
Una vez que el txico ha llegado al torrente
sanguneo, se puede transportar a distintos
destinos:
Sus sitios de accin.
Uno o varios almacenes de depsito. Los
almacenes de depsitos son los sitios donde se
puede acumular el compuesto y que no es su
sitio de accin. Ejemplos de almacenes de
depsito son el hgado, los riones, el tejido
adiposo y el tejido seo.
Diversos rganos para su biotransformacin.

DISTRIBUCIN

DISTRIBUCIN
La distribucin depende de:
Del flujo sanguneo.
La velocidad de difusin en las interfaces sangre-tejido,
la cual depende del coeficiente de particin.
La permeabilidad de la membrana y
De la afinidad del tejido por el compuesto.

En el camino hacia el sitio de accin, el compuesto

puede ser:
Captado por las protenas plasmticas.
Transportado hacia determinadas clulas.
Ver restringido su paso por membranas selectivas.
Ser lo suficientemente liposoluble como para ser
almacenado en el tejido graso.

Excrecin
y Metabolismo

Orina
Para que una substancia sea eliminada
por la orina es necesario que sea soluble
en agua.
Los compuestos liposolubles se tienen que
biotransformar en hidrosolubles para
poder ser excretados por esta va.
La excrecin est fuertemente
influenciada por las propiedades
fsicoqumicas del excretando, las bases
dbiles pueden excretarse en la orina
debido al pH de la orina

EXCRECIN

Heces
Consisten de la ingesta no absorbida,
secreciones biliares, secreciones intestinales
y microflora.
Cualquier dosis oral que no se absorbe se
elimina con las heces y no existe la
absorcin 100%.
La flora microbiana puede bioacumular
compuestos y como parte de ella es
eliminada en las heces, esto contribuye a
la excrecin de txicos

EXCRECIN

Bilis
Contribuye a la excrecin de los
metabolitos formados en el hgado.
Algunos iones metlicos, cidos orgnicos,
bases orgnicas y compuestos neutros se
pueden transferir a la bilis por medio de
transporte activo.
La microflora intestinal biotransforma
algunos compuestos que van en la bilis y
los metabolitos resultantes pueden ser
reabsorbidos y llevados de nuevo al
hgado.

EXCRECIN

Aire Exhalado
Para que esto ocurra el compuesto debe
de ser un gas a temperatura corporal.
Los lquidos voltiles estn en equilibrio
con su fase vapor en los alvolos.
La transferencia de la sangre a los
pulmones tiene lugar por difusin pasiva
y es inversamente proporcional a su
velocidad de absorcin.

EXCRECIN

Otros Medios
Leche, constituye una va importante en
el caso de transporte de txicos de la
madre lactante al hijo y del ganado
lechero al hombre.
Sudor y Saliva, se pueden excretar
compuestos liposolubles no disociados que
en el caso del sudor, pueden causar
dermatitis y en caso de la saliva se
vuelven a deglutir y empieza de nuevo el
ciclo de absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin.

EXCRECIN

Metabolismo

METABOLISMO
Para reducir la posibilidad de que una substancia
produzca una respuesta txica, se debe de disminuir la
cantidad de substancia que llega en forma activa al
tejido blanco, as como disminuir el tiempo de
permanencia de sta en su sitio de accin.
Lo anterior se logra disminuyendo la difusibilidad del
txico e incrementando la velocidad de excrecin,
ambos fenmenos se producen cuando se incrementa la
polaridad del xenobitico.

METABOLISMO
Hay dos tipos de biotransformacin:
Detoxificacin : un xenobitico se transforma en una
especie qumica menos txica. Este es un mecanismo natural
de defensa del organismo.
Bioactivacin: un xenobitico puede convertirse en una forma
ms reactiva o txica.

METABOLISMO
El estudio de las reacciones que constituyen la
biotransformacin es de gran importancia, porque nos
permiten entender los mecanismos por medio de los cuales
los tejidos se defienden de los txicos que logran penetrar y
tambin cmo es que en algunas ocasiones sucede lo
contrario y de hecho se incrementa la toxicidad en el interior
del cuerpo. Estas reacciones se agrupan en dos conjuntos a los
cuales se le denominan Biotransformacin Fase I y
Biotransformacin Fase II.

METABOLISMO

Biotransformacin Fase I

Conjunto de reacciones de oxidacin que preparan a los

txicos para que puedan transformarse por las reacciones de
la Fase II.
Esto lo logran transformando los grupos funcionales del
xenobitico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de
la Fase II, o bien introducen grupos nuevos que le dan esta
caracterstica.
Para hacer este trabajo las clulas cuentan con dos sistemas
de enzimas, que tienen la funcin de introducir en el
substrato un tomo de oxgeno proveniente del oxgeno
molecular

METABOLISMO

Biotransformacin Fase I

Mecanismo de Reaccin de la oxidacin del xenobitico

catalizada por citocroma P-450:
A) El xenobitico entra a su sitio activo dentro de la oxigenasa
B) La reductasa transfiere un e- al hierro hemtico reducindolo de un
nivel (III) al (II)
C) La reduccin abre el sitio activo del O2
D) El O2entra a su sitio activo y oxida al xenobitico que est en la
superficie de la enzima transfirindole uno de los tomos de
oxgeno.

METABOLISMO

Biotransformacin Fase I

Biotransformacin De Fase II

Biotransformacin De Fase II
Glucuronidacin: La reaccin consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo
hidroxilo, amino o sulfhidrilo del txico.

Sulfatacin: La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3fosfoadenosil-5-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico.

Aminoacidacin: La reaccin consiste en la formacin de una unin peptdica entre el

grupo amino de un aminocido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobitico.

Glutationizacin: La glutationizacin consiste en la adicin de glutatin (GSH), a

travs de su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn electroflico del xenobitico.

Metilacin: La metilacin juega un papel menor en la biotransformacin de

xenobiticos, excepto en la destoxificacin de arsnico.

Biotransformacin De Fase II

Bioactivacin

Bioactivacin
Como mencionamos anteriormente, la
bioactivacin es el conjunto de reacciones
metablicas que incrementan la toxicidad de los
xenobiticos, o sea que los metabolitos
resultantes de la biotransformacin de la
sustancia absorbida son ms txicos que el
compuesto original.

Bioactivacin
Induccin de Enzimas: Un xenobitico puede inducir una
enzima que bioactiva a otro xenobitico.

Inhibicin de enzimas: La inhibicin tambin puede

incrementar la bioactivacin.

El tejido blanco: contiene las enzimas para bioactivar el

xenobitico y es el sitio activo para la especie txica.

Un tejido no blanco: bioactiva al xenobitico, el cual

experimenta otra bioactivacin en el tejido blanco.

Un tejido no-blanco: bioactiva el xenobitico, el cual tiene

sus efectos en el tejido blanco.

Toxicocintica
Ya hemos visto que el comportamiento del txico en el
organismo est determinado por los procesos de
absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin.
La interaccin dinmica de todos los procesos que
constituyen el ADME, determina el tiempo que
permanecer un agente dentro del organismo despus de
que ste ha sido expuesto a una dosis determinada. Al
estudio de la velocidad de cambio de la concentracin de
las especies txicas dentro del organismo se le conoce
como toxicocintica.

Toxicocintica
El conjunto de ecuaciones
diferenciales simultneas
integran el modelo que
representa el cambio global de la
concentracin del txico. El
modelo se puede usar para
predecir la magnitud de la
respuesta txica en funcin de la
exposicin, utilizando la
informacin generada por el
muestreo biolgico y los
biomarcadores.

RESPUESTA TXICA

Caracterizacin txica
La caracterizacin de los efectos txicos o dainos es esencial en la
evaluacin del peligro potencial impuesto por una substancia qumica.
La toxicidad es la interrupcin de la homeostasis de una clula que
lleva a una alteracin en estado morfolgico o muerte.
La clula puede responder a estmulos externos adaptndose y
llegando a un nuevo estado estacionario. Si el cambio que
experimenta la clula est ms all de su capacidad de adaptacin se
le causa un dao.
Esto no necesariamente lleva a la muerte celular ya que hay muchas
etapas de dao celular que son reversibles

Dao celular
Existen muchos blancos celulares para el dao, pero
generalmente, estos mecanismos convergen y
producen una respuesta celular comn.
El conocimiento de las
manifestaciones de dao
y de los blancos celulares
potenciales

Estimar los efectos adversos

potenciales
Disear alternativas
Sugerir acciones
teraputicas y antagnicas
para bloquear o revertir los
efectos dainos

Dao celular
Los componentes de la clula que en forma selectiva se pueden
convertir en blancos son:

Membrana
plasmtica

Citoesqueleto

Lisosomas

BLANCOS CELULARES
Los daos a la membrana plasmtica, a la produccin de ATP
mitocondrial y al control de los niveles de calcio intracelular son
rutas comunes para la destruccin final de la clula

Dao celular
Si se daa la membrana entran iones sodio y calcio y salen iones
potasio. El agua y los cloruros se redistribuyen de acuerdo al
gradiente electroqumico y hay incremento neto intracelular del
agua.

Independiente de la agresin txica, la membrana plasmtica es

uno de los componentes que primero responde al dao y la prdida
de integridad es el punto final del dao.

Dao celular
En la mayora de las clulas las mitocondrias son responsables
de la sntesis de ATP va la respiracin aerbica. El ATP es la
fuente de energa ms importante de la clula
La produccin de ATP por las mitocondrias requiere de
oxgeno para funcionar, as que una de las rutas para daar
el proceso es la hipoxia (baja concentracin de oxgeno).
El principal agente que priva a la clula de oxgeno es el
monxido de carbono el cual se liga a la hemoglobina
inhibiendo la unin de sta con el oxgeno.

Muerte celular
El punto al cual la clula no se puede recuperar de las
lesiones es difcil de definir.
Los dos fenmenos que consistentemente estn asociados a
lesiones irreversibles son la incapacidad de revertir la
disfuncin mitocondrial y las distorsiones profundas de la
funciones de la membrana.

Muerte celular
Existen dos mecanismos principales de muerte
celular:

Apopto
sis
Evento celular

natural el cual
tambin puede
ser inducido por
condiciones
patolgicas

Necrosis
El resultado final es
la ruptura de la
membrana celular
y el derrame del
contenido celular
en el espacio
intersticial.

Respuesta de los tejidos a la

prdida de clulas
Si la lesin produce que se pierdan clulas por necrosis o
apoptosis, el resultado final depende principalmente del tipo
de clulas que se han lesionado.
Las clulas vecinas pueden ser capaces de responder con
regeneracin produciendo clulas iguales a las perdidas o
bien slo las reemplazan por tejido no funcional.
Clulas
lbiles

Se estn dividiendo continuamente y en

su ciclo celular no existe el estado de
reposo.

Clulas
permanentes

Estn prcticamente en reposo y tienen

una velocidad de replicacin muy baja

Genotoxidad
Los neoplasmas o tumores, independientemente del origen
celular, se deben a la falta de respuesta al control celular
normal
Las clulas neoplsicas se dice que estn transformadas y
continan replicndose sin obedecer las seales reguladoras
que controlan el crecimiento celular normal
Un tumor se dice que es benigno cuando permanece
localizado en su sitio de origen y no tiene capacidad de
infiltrarse invadiendo tejidos locales o formar metstasis en
sitios distantes
A los tumores malignos se les llama cncer y es el trmino que
se usa para designar al tejido neoplsico capaz de invadir los
tejidos vecinos

FACTORES QUE AFECTAN LA TOXICIDAD

La magnitud de la respuesta de un organismo a una respuesta
txica depende de la exposicin y factores relacionados al
organismo expuesto como son medio ambiente y de la
sustancia misma.

1) Influencia del medio.

Los estudios epidemiolgicos han demostrado la
importancia de este factor aunque todava se discute
el porqu de las diferencias observadas.

2) Interacciones qumicas

La toxicidad de una substancia se puede incrementar

o disminuir por la exposicin simultnea o
consecutiva con otra substancia. Los efectos
combinados pueden ser aditivos, sinrgicos,
potenciantes o antagnicos.

3) Influencia del organismo receptor

Como vimos en la primera parte, la respuesta txica puede variar
de un organismo a otro, aunque sean de la misma especie, raza o
sexo y tambin vimos que las respuestas de organismos de
diferentes especies pueden ser similares a dosis similares y que
estas similitudes y diferencias podan explicarse con estudios de
metabolismo comparado.

4) Estado biolgico
El embarazo es un estado fisiolgico durante el cual
hay grandes cambios en las actividades de las
hormonas sexuales y esto tiene un gran influencia sobre
los efectos txicos de las substancias en la madre
gestante y el feto en desarrollo
Edad. Se ha demostrado que los neonatos y los animales muy jvenes,
en general, son ms susceptibles a los txicos lo que se atribuye a
deficiencias en varias enzimas de destoxificacin.
Estado Hormonal. El desbalance en hormonas sexuales altera la
susceptibilidad a txicos.
El hipertiroidismo, hiperinsulinismo, adrenalotoma, y la estimulacin
del eje pituitaria-adrenales se ha demostrado en ratas, que modifican
el efecto de ciertos txicos. Los efectos de estas hormonas sobre la
toxicidad, estn menos estudiados y entendidos que el de las
hormonas sexuales.

Obesidad. La obesidad se define como el exceso de tejido graso en

comparacin con los valores normales para la edad y sexo. La mayora
de los obesos, adems de tener incrementada la cantidad de grasa,
tambin tienen incrementada la masa de tejido magro con respecto a los
individuos de peso normal de la misma edad, altura y sexo. La obesidad
es lo suficientemente comn como para constituir un serio problema
mdico y de salud pblica.

Estado de Salud. El hgado es el rgano principal en la

biotransformacin de txicos. Los padecimientos hepticos tienen un
gran efecto sobre la destoxificacin. La hepatitis crnica y aguda, la
cirrosis heptica y la necrosis heptica disminuyen la capacidad de
biotransformacin, normalmente entorpeciendo la oxidacin,
acetilacin, glucuronidacin e inhibiendo varias estearasas.