ANTIPARKINSONIANOS

Dr. Julin
Chuquizala

SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL

Conjunto de vas y centros que intervienen

en el control motor.
Formado por una serie de conexiones que
se proyectan desde los ganglios basales a
distintas reas del S.N.C.
Ganglios basales:
Estriado (Putamen y Caudado)
Globo Plido
Sustancia Negra
Nucleo subtlamico

FUNCIONES DEL SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL

Participa en la determinacin del tono

muscular.
Responsable del curso automtico de
muchos movimientos bien coordinados.
Hace posible una secuencia armoniosa de
movimientos, en la que cada componente
est ptimamente adaptado a los dems.

ENFERMEDAD DE PARKINSON (PARLISIS AGITANTE)

Tetrda sintomatolgica:
Bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural.
Etiologa:
Enfermedad de Parkinson idioptica
Parkinsonismos secundarios.
Accidentes vasculares; contusiones y lesiones cerebrales;
Antipsicticos (Bloqueantes R-DA)

Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central

Reduccin de la concentracin de dopamina en los ganglios basales
S. Nigra

S. Nigra

N. Estriado

DA
Dopa
Ach
Normal

GABA

N. Estriado
DA

Dopa
Ach
Parkinson

GABA

Patogenia: enfermedad de Parkinson

Podra desempear un papel relevante la formacin de

perxidos y otros productos y radicales de oxidacin que se
generan a partir del metabolismo de la dopamina por la MAO,
fundamentalmente del tipo B.

Un exceso de dichos radicales en la sustancia negra, debido a

una deficiente funcin de los sistemas enzimticos encargados
de su eliminacin, provocara la lesin tisular responsable de la
enfermedad.

Farmacologa de la enfermedad de Parkinson

La lesin fundamental: degeneracin de la va

dopaminrgica nigroestriada.

La hipofuncin dopaminrgica: temblor, la rigidez, la

acinesia y las alteraciones posturales.

Los receptores dopaminrgicos estriatales,

mayoritariamente postsinpticos, pueden estar
aumentados en nmero como mecanismo de
hipersensibilidad compensadora en los casos de
enfermedad de Parkinson no tratados
farmacolgicamente.

SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL
MANIFESTACIONES CLINICAS
Alteraciones del tono muscular:

Rigidez en rueda dentada.

Alteraciones en la motilidad:
Sndromes hipocinticos.
Sndromes hipercinticos.

Sntomas Psquicos: Labilidad

emocional, demencia, estados

compulsivos, etc.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON
FRMACOS ANTIPARKINSONIANOS

En qu se basa la estrategia
teraputica en la enfermedad de
Parkinson?
Fundamentalmente, en la potenciacin de
la actividad dopaminrgica central, ya
sea:
Directa (Levodopa, agonistas y
activadores dopaminrgicos) o
Indirecta (inhibidores de la MAO y de la
COMT).

COMT: catecol methil transferasa: enzima que degrada catecolaminas, dopa

ESTRATEGIA TERAPUTICA:
tirosina

tirosina

LEVODOPA

Degradacin

Dopamina (DA)
DA

MAO-B
DA

AMANTIDINA

SELEGELINA

(Inhibe MAO-B)

Liberacin

Estimula liberacin
Inhibe recaptacin
AGONISTAS

ACH
ANTICOLINRGICOS

L-Dopa
Neurona
lesionada

DA

Recaptacin
Unin

COMT

Degradacin
INHIBIDORES COMT

PARKINSON: TRATAMIENTO
Arsenal teraputico

Levodopa

Anticolinergicos.
Agonistas dopaminrgicos.
IMAO-B: Selegilina. Rasagilina.
ICOMT: entacapone y tolcapone.
Amantadina.

Antiparkinsonianos

Agentes con
actividad
prodopaminrgica

Agentes con
actividad
anticolinrgica

Agentes con actividad prodopaminrgica

Levodopa
Levodopa asociado a inhibidor de
la dopa-descarboxilasa

Levodopa+ benseracida (Madopar)

carbidopa + levodopa (Sinemet)

Agonistas dopaminrgicos

Bromocriptina
Pergolide
Lisurida
Cabergolina

Nuevos agonistas dopaminrgicos

Pramixepol
Ropinirol
Talipexol
Amantadina

Inhibidores de la enzima (IMAO-B)

Selegilina (deprenil)

Inhibidores de la enzima
catecol-O-metil transferasa (COMT)

Tolcapone
Entacapone
Nitecaspone

Agentes con actividad anticolinrgica

Agonistas muscarnicos

Biperideno
Prociclidina
Benztropina
Etopropazina
trihexilfenidil

Antihistamnicos con
propiedades
anticolinrgicas

Difenhidramina
Orfenadrina

antidepresivos

Imipramina
Amitriptilina
Prazodona

L-DOPA: BIOQUMICA Y MTB

L-Hidroxifenilalanina
Absorcin:intestino delgado proximal.
Paso de BHE: mecanismo de transporte
comn con a.a. neutros.
Dopa descarboxilasa la transforma en
dopamina..

L-Dopa (I)
La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en
dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminocido
aromtico-descarboxilasa (LAAD).
Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial
relevancia en los efectos antiparkinsonianos.
En la enfermedad de parkinson, las neuronas
dopaminrgicas que an sobreviven captan la levodopa y
tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, los
niveles de dopamina llegan a normalizarse.

Levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina)
Es el precursor de la DA ya que esta no cruza la BHE.
L-DOPA

DA (Neuronas (LAAD) inespecfica; Noradrenrgicas, serotoninrgicas).

L-DOPA

DA (Hgado en un 95%).
No atraviesa BHE;
E. Adversos perifricos.

Inhibidores perifricos de LAAD (intestino, hgado) carbidopa y benserazida:

Disminuye la cantidad de DA perifrica y los E. Adversos.
Se necesita menos L-DOPA y la t .
LEVODOPA SOLA
100%

30%
Sangre

L-Dopa + IP-LAAD
Encfalo
1 a 3%

10%
100%

60%

Ints.

Sangre

Intestino

70%
Met. en el
tracto GI

27 a 29%
Tejidos.
Perifricos
(toxicidad)

Encfalo

40%

50%

Tejidos.
Met. en el Perifricos
tracto GI
(toxicidad)

L-DOPA: Acciones farmacolgicas

75% DE PACIENTES EXPERIMENTAN MEJORA

Mejora la bradicinesia y mejora la rigidez; en menor medida el temblor.
La levodopa NO frena el curso de la enfermedad
A los 5 aos, en el 50% de los pacientes pierde la eficacia teraputica.

Aumento de DA
Hipotensin postural y supina
Disminuye la actividad Simptica: bradicardia y vasodilatacin.
Estimula receptores Beta cardiacos provoca Taquicardias y
arritmias
Estimula ZQ Bulbo: Nuseas y Vmitos.
Hipfisis: Aumenta Hormona del crecimiento
SNC: Alteraciones psiquitricas (alucinaciones, cuadros psicticos),
discinesias, alteraciones del sueo, (ms frecuentes en ancianos).
Fluctuaciones en la respuesta a L-DOPA (2 o 3 ao de tratamiento)
De un estado motor aceptable a cambios bruscos o bloqueo motor (off-on)

LEVODOPA: Arsenal teraputico combinado

FORMAS DE LIBERACION INMEDIATA:

Sinemet 25/250 (carbidopa/levodopa)

Sinemet plus (25/100: carbidopa/l-dopa)

Madopar 250 (50/250: enseracida/l-dopa)

FORMAS DE LIBERACIN RETARDADA:

Sinemet retard (50/200: carbidopa/l-dopa)

Sinemet plus retard (25/100: carbidopa/l-dopa

PARKINSON:tto
Rasagilina

IMAO-B

Retrasa las necesidades de L-Dopa.

Eficacia teraputica en monoterapia escasa

Posible efecto neuroprotector.

Inhibidores de la MAO-B: selegilina o deprenilo

Inhibicin de la MAO-B, aumenta los niveles de DA.

Retarda la progresin clnica y la sintomatologa incapacitante.
Efecto neuroprotector: Inhibe la oxidacin, al disminuir la formacin de
radicales libres u otros productos de oxidacin txicos.
A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B,
nuseas; sudoracin; midriasis; confusin; alucinaciones; insomnio.
Permite reduccin de la dosis de levodopa entre 10 y 20 %.
La eficacia clnica se reduce 1 2 aos despus.

Inhibidores de la COMT: Entacapona y

tolcapona

Inhiben la degradacin de
catecolaminas a nivel perifrico.

Tolcapona tambin inhibe la

degradacin a nivel cerebral.

PARKINSON: TTO.
Anticolinrgicos

Buena actividad contra la rigidez y el

temblor.
Escasa mejora de la acinesia.
Es conveniente evitar en mayores de 65
aos:
trastornos

vesicales
trastornos intestinales
accin adversa sobre la memoria
confusin
psicosis

PARKINSON: TRATAMIENTO
Amantadina

Mecanismo de accin:
aumenta

sntesis y liberacin de dopamina,

inhibe su recaptacin,
algunas propiedades anticolinrgicas.

Efecto beneficioso sobre la acinesia.

Carece de efectos adversos graves.

Eficacia moderada.

Puede utilizarse en ancianos.

Amantadina
Frmaco antivrico til para prevenir epidemias de influenza, con
moderada actividad antiparkinsoniana.
Esta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de inhibir su
recaptacin en las terminaciones sinpticas; tiene tambin ligeros efectos
antiicolinrgicos.
Se absorbe por va oral con un tmx entre 1 a 4 horas y una semivida de
2-10 horas.

Amantadina

Uso clnico:

Menos potente que la levodopa.

Efecto solo dura pocas semanas

Efectos adversos:

SNC: inquietud, depresin, irritabilidad, insomnio

Contraindicaciones:

Pctes. Con historia de ICC o convulsiones.

PARKINSON: TRATAMIENTO
Agonistas Dopaminrgicos

Bromocriptina (Parlodel)
Lisurida (Dopergn)
Pergolida (Pharken)
Ropinirol (Requip)
Pramipexole (Mirapexin)
Apomorfina
Cabergolina (Sogilen)
Rotigotina (Parches transdrmicos).

LEVODOPOTERAPIA CRONICA
Complicaciones motoras asociadas

.-Fluctuaciones motoras:
deterioro final de dosis "wearing off".
falta de respuesta inicial..
respuesta suboptima..
respuesta retrasada o ausente
Episodios off impredecibles.

2.-Discinesias:
discinesias del periodo "on o pico de dosis.
discinesias bifsicas.
distonas "off".

PARKINSON: TRATAMIENTO
del deterioro fin de dosis

Asociar un AD.
Asociar un ICOMT.
Incrementar la frecuencia de L-dopa.
Redistribucin proteica en la dieta.

E.PARKINSON: TRATAMIENTO DE LAS

DISCINESIAS

Reducir L-Dopa.

Cambiar a formulaciones retard.

Reducir L-Dopa y aadir AD.

Fraccionar L-Dopa.

Agonistas dopaminrgicos
Derivados ergticos: Bromocroptina, pergolida, lisurida, cabergolina

Agonistas de los receptores dopaminrgicos D2:

N Estriado: mejora acinesia (n. estriado).
Eje hipotalamo-hipofisiario: reduccin de la liberacin de prolactina.
Corteza cerebral: fenmenos psicticos.

Activacin noradrengica central: efecto hipotensor.

Bloqueo -adrenoceptores perifricos: hipotensin postural.

La bromocriptina requiere la presencia de dopamina en la

terminacin sinptica.
Intensa metabolizacin heptica:
baja biodisponibilidad (6% para la bromocriptina).
T = 3 horas (bromocriptina). Dificultad para atravesar la
BHC.
Alteraciones psiquitricas ms frecuentes que con
levodopa, (+ Lisurida).

Uso clnico asociado a L-DOPA para disminuir dosis de

L-dopa, retrasar la aparicin de fluctuaciones y paliar
fenmenos de fluctuacion y on - off:

AGONISTAS DE LOS RDA NO ERGTICOS

Los dopaminrgicos ms recientes no derivados

del cornezuelo.
1.
Pramiprexol:
Agonista D3
Eficaz para pakinsonismo moderado
y avanzado, as la dosis de
levodopa.
Posible efecto neuroprotector.
Absorcin, metabolismo y
excrecin.
Ajustar dosis en isuficiencia renal.
2.
Ropinirol:
Agonista D2.
Adems es eficaz como
monoterapia en E.P. leve
Dosis de inicio y a intrvalos

Antimuscarnicos de Accin Central (Anticolinrgicos)

Trihexifenidilo, Biperideno, Benzotropina

El bloqueo de receptores muscarnicos mejora algunos de los sntomas.

El temblor y la rigidez son los ms beneficiados.
No son afectadas la acinesia y la prdida de reflejos posturales.
Anticolinrgicos puros: trihexifenidilo, biperideno, cicrimina y prociclidina.
Anticolinrgicos con actividad antihistaminica:
Benzotropina tambin inhibe la recaptacin de DA, aumentando la DA.
utilidad restringida, pero bien delimitada en parkinsonismo iatrognico
secundario al bloqueo de receptores dopaminrgicos (Antipsicticos)

Efectos adversos:

SNC: somnolencia
torpeza mental,
falta de atencin,
inquietud, etc.
Sequedad
bucal, visin
borrosa, Retencin
urinaria,
taquicardia, etc.

Contraindicaciones:

Hipertrofia
prosttica.
Enfs.
Intestinales
obstructivas.

Enfermedad de Parkinson
Como iniciar terapia
Como manejar sntomas motores
Si

Compromiso capacidad funcional

Ver tabla de consideraciones

Selegilina

Edad
>65

NO

Amantadina

<65

DOC
Si

NO

Levodopa + ID

Levodopa + ID

Monoterapia

Monoterapia o Asociada

Agonistas Dopaminrgicos
Prdida eficacia