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Dr.

Julio Granados Arriola


Dra. Adriana Torres Machorro
Departamento de Trasplantes
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y
Nutricin Salvador Zubirn

Azatioprina
Ciclosporina
Tacrolimus
Micofenolatos
Inhibidores del mTOR
Corticoesteroides
Induccin con anticuerpos monoclonales
ATGAM y timoglobulina
Alemtuzumab
Belatacept

Anlogo de purinas
Absorcin y posterior metabolismo no enzimtico en
eritrocitos a 6-MP
6-MP se convierte:
A 6-tioguanina por la enzima HFRT*
A compuestos inactivos como 6-MMP por enzima TPMT& en
intestino
A 6-TU por xantina oxidasa en hgado

6-TG ejerce la actividad inmunosupresora


Las ltimas dos vias disminuyen formacin de nucletidos
activos, la toxicidad y actividad inmunosupresora.
*HFRT-Hifoxantina fosforribosil transferasa
&
TPMT-Tiopurina metiltransferasa

Absorcin: Gastrointestinal
T srica= 0.2-0.5 h, T biolgica de 24 hr
30% unido a protenas
45% excretado en orina

Variabilidad interpaciente amplia


Hasta 50x el rea bajo la curva ajustada para
la dosis

La variabilidad llevo al descubrimiento en 1980 de:

Polimorfismo genetico heredado de manera autosmica


codominante
Esto origina la variabilidad de la actividad de la enzima TPMT
(6MP-6MMP)

El gen TMPT:

6p22.3
34kb
Tres mutaciones:

Alelo TMPT*1
Alelo TMPT*2
G238C disminuye 100x su actividad
Alelo TMPT*3 A codon 154 G469A
La coexistencia de las ltimas mutaciones produce ausencia de
actividad enzimatica

Alelo TMPT*3B G460A disminuye 9x actividad catablica


Alelo TMPT*3C A718G dismininuye 1.4 x actividad enzimatica

Esta baja actividad enzimtica se traduce en la


disminucin de conversin de 6MP a 6MMP y
aumenta 6TG.

Por lo tanto se da origen a tres grupos de pacientes,


de acuerdo a la actividad enzimtica.

Los pacientes con alta actividad pueden no


alcanzar niveles suficientes para inmunosupresin.

Los pacientes con actividad intermedia o baja


aumenta la mielotoxicidad por incremento del
porcentaje de 6MP a 6TG.

En Xq26
Mas frecuentes en condiciones de aumento
de proliferacin de clulas T (como un rgano
trasplantado-rechazo)
Condiciona resistencia a la accin de AZA.

Esto resalta la importancia de la


INDIVIDUALIZACIN DEL MANEJO.

6MP se incorpora al ADN


Bloquea via de novo de sntesis de purinas
Accin antiproliferativa consecuente
Relativa especificidad para la inhibicin de
proliferacin linfocitaria
La conversin a 6TG a travs de HFRT de
probablemente la actividad inmunosupresora
6TG bloquea activacin de Rac1
dependiente de coestimulacin de CD28

La estimulacin de CD28, activa a vav ,


produciendo reemplazamiento de Rac1 unido
a GDP por GTP.

Rac 1 conlleva a la activacin de vas como


MEEK/IkB/NF-kB
STAT3

Ambas elevan bcl-xL que provee seal


ANTIAPOPTOTICA

6TG bloquea lo anterior e INDUCE


APOPTOSIS (via mitocondrial)

Macrlido aislado del hongo:


Streptomyces tsukubaens

Ingesta en ayuno
Metabolismo heptico por citocromo P450 3A4
Excrecin por bilis
T= 8-11 horas
Concentraciones estables en 3-4 das

Las formulaciones clsicas se pueden


intercambiar con las de liberacin prolongada
logrando recibir la misma dosis en una sola
toma.

Unin a protena intracelular FKBP- 12 (FK


binding protein)
Forman un complejo e inhiben selectivamente a
la calcineurina
La calcineurina es una fosfatasa que
desfosforila ciertas protenas nucleares
reguladoras:
FNTA (Factor nuclear de linfocitos T activados)
Al inhibirse esto, no se expresan:
IL-2
IL-2R
Protooncogenes H-ras y C-myc

Promueven expresin de:


TGF B que tambin inhibe IL-2
Promueve fibrosis intersticial (nefrotoxicidad)

El bloqueo de IL-2 disminuye la


generacin de linfocitos T citotxicos

Inhibicin de la calcineurina

Inmunosupresor natural
Aislado de Tolypocladium inflatum Gams
Es un compuesto cclico de las esporas
Compuesto de 11 aa, algunos N metilados
Accin inmunosupresora por aa 1, 2, 3 y 11.
Altamente hidroffico
Interfiere con la activacin del linfocito T,
inhibiendo la proliferacin de las clulas T
que han sido estimuladas por el aloantgeno.

Influenciadas por edad, grupo tnico,


variabilidad de tracto gastrointestinal
(produccin biliar, ingesta de algunos
medicamentos), comorbilidades (DM) y
fibrosis qustica.

Variabilidad alta, biodisponibilidad de 1%89%

Formula actual, microemulsionada:

Mezcla con agua


No necesita ayuno ni sales biliares para absorcin
Mayor biodisponibilidad (2x)
Menor variacin intraindividual
Menor variacin interindividual
Tiempo menor para concentracin mxima
Dosis menor 10-20% que la ciclosporina estndar.

Se utiliza como:
Profilaxis para rechazo de trasplante alognico
Esquema inicial de inmunosupresin asociada a
otros frmacos inmunodepresores,
antimetabolitos y esteroides.

En Mxico, dosis bajas son suficientes para


efecto inmunosupresor.

Inhibicin de la calcineurina igual que


Tacrolimus, difiere protena.

El Micofenolato de mofetilo (MMF) es un


ster del cido micofenlico (MPA)
Formulacin intravenosa en polvo liofilizado
o en tabletas de liberacin entrica
Administracin indiferente con alimentos

Administracin oral, conversin a MPA en:

Estmago
Intestino delgado
Sangre
Hgado
Tejidos

90% de dosis es regularmente absorbida


Biodisponibilidad de 80.7 a 95%
Distribucin en sangre total de 99.99%, solo el
0.01% en elementos celulares
Unido a albmina de 97-99%

Metabolismo en tracto GI, hgado y rin a travs


de la accin de uridinadifosfatoglucuronosiltransferasas (UGT).

UGTA9 y UGT2B7 tienen alta expresin heptica


y renal.

Su metabolito principal MPAG es inactivo.

Otros metabolitos menores como el 7-O-glucosdeo


y la acilglucorondeo pueden inducir dao tisular
directo. (hipersensibilidad)

Eliminacin: 87% en orina y el resto en heces.

Inhibicin de la sntesis de cido nuclico por MPA


Inhibicin de forma selectiva, reversible y no competitiva de la
enzima IMPDH (inosina monofosfato deshidrogenasa)

Enzima limitante en la via de novo de la sntesis de purinas

Esto reduce significativamente la produccin de GMP


(guanosina monofosfato)

La diferencia en la concentracin intracelular de


guanina y adenosina activa a travs de sensores de
nutrientes, vas citoplasmticas y nucleares que inhiben
el ciclo celular en la transicin de la fase G1 a S.

Esto induce apoptosis y previene el rompimiento o la


mutacin cromosmica.

Es cinco veces mas potente sobre isoforma IMPDH tipo II


que se expresa nicamente en lonfocitos T y B
activados.

La reduccin en la concentracion citoplasmatica de


guanosina reduce la sntesis de:

Molculas de adhesin
Glucoprotenas
Expresin de integrinas y selectinas: CD25, CD11a CD54.

MPA inhibe la creacin de clulas T citotxicas, induce


apoptosis de clulas T activadas y reduce el desarrollo de
anticuerpos.

Tambin inhibe la proliferacin de msculo liso vascular.

Adems, previene el desarrollo de lesiones asociadas a


prdida crnica de injerto.

90% circula unido a dos tipos de protenas


Albumina
Transcortina (a2 globulina)
Esta ltima permite una mayor liberacin en tejidos
con una respuesta inflamatoria desencadenada.

Los anlogos sintticos se unen menos a la


transcortina y por ello tienen a producir mas
efectos secundarios.

Entrada celular por difusin


Combinacin con receptores citoplasmticos
Transporte nuclear
Regulacin de la transcripcin

Consecuente:

Disminucin de la respuesta de clulas T citotxicas


Proliferacin de Th y T supresoras
Inhibicin de la transcripcion de varias citocinas
IL1, IL2, IL6, TNF a e INF

LO MAS IMPORTANTE ES LA INHIBICION DE LA ACCION


DE LAS CITOCINAS

Caractersticas