AMILOIDOSIS

Milena Sicolo
NEFROLOGIA 2011

Definicin
GENERALIDADES
La amiloidosis es una enfermedad del metabolismo de las

protenas, se caracteriza por el depsito de material autlogo

extracelular, fibrilar, con estructura molecular terciaria en
disposicin B-plegada, responsable de su carcter insoluble y de
su resistencia a la digestin proteoltica.

Esta sustancia presenta un componente constante,

llamado componente P, que deriva de una
glicoproteina plasmtica, de sntesis heptica y que
forma parte de la familia de las pentraxinas (Amiloide
P Srico SAP); constituye entre 5-15% de la masa proteica amiloide,

unindose a las fibrillas con gran afinidad mediante enlaces no covalentes

dependientes del calcio. Se desconoce el papel exacto del componente P en la
patognesis de la amiloidosis, aunque se le atribuye una importante
participacin, facilitando el depsito.

y un componente proteico variable que constituye

la base para la clasificacin patognica de la
amiloidosis; encontrndose tres tipos principales.

Clasificacin
La clasificacin de amiloidosis es la propuesta en 1990 por el Nomonclature
Committe Of The Internacional Society For Amiloydosis (NCISA), donde
indica que los depsitos de amiloide se deben clasificar utilizando la
mayscula A de amiloide, como primera letra de designacin seguida por la
denominacin de la protena.
La amiloidosis se puede clasificar entonces, de acuerdo a dos criterios:
a) por la distribucin de los depsitos amiloides, en formas localizadas o
sistmicas, y
b) por la protena fibrilar constituyente, especfica de cada variedad.
Entre las formas sistmica principales se encuentran: Amiloidosis primaria
(AL), Amiloidosis
secundaria (AA),y Amiloide transtiretina (ATTR),

Clasificacin

Tipos
1
tipo

2
tipo

3
tipo

AL es la forma mas frecuente de A sistmica

tiene una secuencia N-terminal homloga a una

parte de la regin variable de una cadena
ligera de
inmunoglobulina, se denomina AL y se
presenta en
la Amiloidosis primaria (AL) y en la asociada a
Mieloma.(no inmunoglobulina ) denominada
protena
protena AA y se presenta en pacientes con
Amiloidosis Secundaria tiene una secuencia Nterminal especfica (AA).
es una molcula de transtiretina (prealbumina)
que tiene una sola sustitucin de aminocido,
Amiloide transtiretina (ATTR). Es el mayor
constituyente de los depsitos de amiloides a
nivel de los nervios perifricos, produciendo
polineuropatas y/o
miocardiopata amiloidea familiar.

amiloidosis primaria o idioptica

est formada por el depsito de la protena fibrilar AL, de naturaleza
inmunoglobulnica y relacionada con las clulas plasmticas.
Se incluyen dentro de la denominacin de AL, la amiloidosis asociada
al mieloma mltiple o a otras discrasias de las clulas plasmticas
(macroglobulinemia de Waldestrm).
La protena fibrilar AL, a pesar de su heterogeneidad en cuanto a
peso molecular (5.000-23.000 daltons), deriva siempre de cadenas
ligeras de las inmunoglobulinas kappa o lambda, con un carcter
monoclonal.
Los subtipos proteicos lambda VI y kappa I, por su capacidad
amiloidognica intrnseca, son las variedades mas fte.
La relacin de cadenas ligeras kappa/lambda es inversa entre el
mieloma mltiple (2:1) y la amiloidosis AL (1:2), traduciendo una
mayor capacidad amiloidognica de las cadenas ligeras lambda.

La amiloidosis AL representa la variedad mas agresiva de

amiloidosis sistmica, afectando tpicamente al rin,
aparato digestivo, hgado , capsula suprarrenal, corazn,
articulaciones y sistema nervioso central y perifrico.
En los pac con AL se observa un incremento en el numero
de clulas plasmticas en medula sea(> 5%), la presencia
de una banda monoclonal en suero y la presencia de la
protena de bence- jonce en orina, son datos indicativos de
una discrasia monoclonal de cel plasmticas.
La diferencia fundamental con el mieloma mltiple es la
ausencia de lesiones osteolicas en la amiloidosis idioptica

Amiloidosis Secundaria reactiva o adquirida (AA):

Se observa como complicacin de una enfermedad crnica de
base, infecciosa (TBC- Bronquiectasias - Osteomielitis - Lepra
o inflamatoria (Artritis reumatoidea - Iletis granulomatosas etc.
Amiloidosis AA est formada por la protena fibrilar AA ( protena
amiloide A ) con una estructura no inmunoglobulnica
compuesta por 76 aminocidos con PM de 8.500 daltons.
El SAA (precursor serico de la protena AA) es un reactante de
fase aguda, con incrementos marcados en caso de estmulos
inflamatorios o necrosis tisular, mediada a travs de diversas
citoquinas como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral B.
Se demostr, tanto in vitro como in vivo, la transformacin del
SAA en protena AA, por proteolisis enzimtica, fenmeno que
tiene lugar en el macrfago.

AMILOIDOSIS AF:
Se incluyen bajo esta denominacin varias formas
de amiloidosis hereditarias, como la polineuropata
amiloidea familiar ( PAF) y la variedad
predominante cardiomiopatica.
La PAF es la forma mas frecuente, herencia
autosmica dominante.
En la patogenia intervienen dos factores, la
presencia en plasma de formas anmalas de la
protena fibrilar amiloidea con un elevado
potencial amiloidogenico y un defecto en la
degradacin de dicha protena.

Patogenia
Se basa en dos factores:
La existencia de alteraciones en la concentracin y/o estructura
primaria del precursor plasmtico de las fibrillas
Alteraciones en la degradacin o metabolismo del precursor de la
protena amiloide

Existen otros dos factores, poco conocidos,

relacionados con la patognesis de la amiloidosis:
El factor favorecedor de la amiloidosis: sustancia de
naturaleza glicoprotena, obtenida del bazo de ratones
preamiloidoticos y capaz de inducir amiloidosis de forma
acelerada.

El factor degradante del amiloide: factor con

capacidad para disolver la protena fibrilar AA suspendida en
agar, cuya traduccin fisiolgica sea la elastasa leucocitaria,
sintetizada por los neutrfilos, con el fin de eliminar los
depsitos de protena amiloide.

Anat. patolgica- IF- ME

Los depsitos de sustancia amiloide a nivel renal
son predominantemente glomerulares,
De un material amorfo, hialino, inicialmente a
nivel mesangial y posteriormente en el capilar
glomerular.
El patrn de depsito glomerular es variable,
aunque suele ser uniforme pudiendo ser
segmentario, focal o nodular.
La afectacin vascular, de arteriolas y pequeas
arterias, es frecuente en el contexto de la
amiloidosis renal, aunque no suele ser la lesin
predominante, excepto en algunas formas de
amiloidosis AA.
En algunas ocasiones se pueden observan
tambin depsitos tubulares, a nivel de
membrana basal, y depsitos intersticiales.

Amyloidosis. (a) Amyloid deposits in a renal glomerulus

(Hematoxylineosin, 312).

Si se hace pre-tratamiento con permanganato de potasio al tejido el

amiloide AA pierde su afinidad por el el rojo congo, en contraste, el
amiloide AL es resistente; esto puede ayudar a detectar el tipo de
amiloide.

Depsitos Mesangiales y parietales en un caso de amiloidosis sistmica primaria (AL). La

tincin de rojo congo muestra depsitos de color rojizo o naranja intenso; sin embargo, la
verdadera positividad es la birrefringencia (derecha) verde que presenta dicrosmo

Congo red staining. Applegreen birefringence under

polarized light (312).

Immunofluorescence with antik antibody. Note

glomerular and tubular deposits

La demostracin de fibrillas rigidas no ramificadas de 8 a 12 nm

diametro al ME

ME: fibrillas rigidas, no ramificadas, con una longitud variable y

un diametro de 75-100 A

Manifestaciones clnicas de la enfermedad

renal
La afectacin renal predomina en la amiloidosis AL
la mitad de los pacientes tienen manifestaciones renales en la presentacin.
La mayora tienen proteinuria, aproximadamente el 25% tienen el sndrome
nefrtico y otros se presentan con distintos grados de azotemia.
Con el tiempo hasta el 40% desarrollan el sndrome nefrtico.
El anlisis de orina es anodino, pero micro hematuria y cilindros celulares han sido
reportados.
La proteinuria es tpicamente no selectivo y casi el 90% de los pacientes con ms
de 1 g / da protenas en orina tendr una proteinuria monoclonal.
La hipercolesterolemia es menos comn que en otras formas del sndrome
nefrtico.
La cantidad de depsito de amiloide glomerular no se correlaciona bien con el grado
de disfuncin renal.
La hipertensin se encuentra en un 20% a 50%
Muchos tendrn hipotensin ortosttica debido a la neuropata perifrica,
neuropata autonmica.
Los pacientes con afectacin predominantemente vascular pueden tener poca
proteinuria, pero insuficiencia renal por la disminucin del flujo sanguneo renal.

clinica
corazn

insuficiencia cardaca progresiva, debido a miocardiopata restrictiva.

Las paredes ventriculares engrosadas concntricamente con el tamao de la

cavidad normal o reducido. Fey: puede ser normal o ligeramente disminuido, pero con deterioro de los
lmites de llenado ventricular
En el electrocardiograma se encuentra bajo voltaje de complejos.

hgado
La hepatomegalia es comn y puede ocurrir como resultado de la congestin ya sea por insuficiencia
cardaca derecha o la infiltracin del hgado.
Hepatomegalia de la infiltracin de amiloide puede ser masiva, la elevacin de FAL con slo un ligero
aumento de las transaminasas es una caracterstica de la amiloidosis heptica debido a la infiltracin que se
produce en los sinusoides

sistema
nervioso
autnomo

Amiloidosis AL puede conducir a hipotensin ortosttica, la saciedad precoz como resultado del retraso del
vaciamiento gstrico, disfuncin erctil,.
Neuropata sensorial : Dolorosa, bilateral, simtrica distal, que progresa a la neuropata motora

Macroglosia, sndrome del tnel carpiano, ndulos cutneos, la artropata, alopecia,

distrofia ungueal, aumento de la glndula submandibular, prpura periorbitaria y la
disfonia.

Diagnostico de AL
El diagnstico de amilo idosis AL debe ser considerado en pacientes con proteinuria
inexplicable, miocardiopatia, neuropata, o hepatomegalia y en pacientes con mieloma
mltiple con manifestaciones atpicas.

Requiere (1) demostracin de amiloide en el tejido

(2) demostracin de discrasia de clulas plasmticas
1 : se establece mediante biopsia de tejido de un rgano afectado, biopsias de hgado y rin
son positivos en el 90% de los casos .
MO: birrefringencia verde manzana cuando se tien con Rojo Congo y se observa bajo la
microscopio de luz polarizada.
Aspiracin con aguja fina de grasa abdominal es positivo para los depsitos de amiloide en el
70% de los pacientes con amiloidosis AL

Una vez que el diagnstico por biopsia se ha establecido, la confirmacin de la

enfermedad requiere demostrar discracia de cels plasmticas : biopsia de mdula
sea que muestran el predominio de lamda o k o por la presencia de cadena
ligera monoclonal en el suero o la orina por Inmuno electroforesis

Diagnstico de amiloide
tcnicas menos invasivas con el aspirado de la
almohadilla de grasa S (60% -90%), biopsia rectal (50%
-80%), aspirado de mdula sea (30% -50%), la biopsia
de la enca (60%), o La biopsia cutnea (50%)
la gammagrafa , despus de la inyeccin de SAP
radiactiva, puede permitir el diagnstico no invasivo de la
amiloidosis, adems de permitir la cuantificacin del grado
de participacin de los rganos y sistemas y la evaluacin
no invasiva de la la respuesta teraputica al tratamiento.
Esta prueba puede ser positiva, incluso cuando el tejido de
biopsia ha sido negativa y puede ser ms precisa en AA que
en la amiloidosis AL.

TRATAMIENTO
El enfoque teraputico se centra en tres
objetivos
Reduccin de la produccin - sntesis de la
protena precursora de las fibrillas amiloides
Evitar el deposito - polimerizacin de la protena
precursora en fibrillas amiloides
TTO especifico sintomtico de los rganos
afectados.

Tratamiento convencional:
Melfaln oral en dosis baja, en asociacin
con prednisona de manera cclica.

El uso de terapia nica con melfaln

administrada de forma continua parece ser
efectivo para inducir la respuesta hematolgica.

Dosis total de melfaln de 300 mg

DEXA: menos txica (40 mg / d durante 4 d

cada 21 dias induce respuesta en el 35% de los pacientes
sin toxicidad significativa.

La combinacin de melfaln y dexametasona aumenta el %

de pacientes que presentan una respuesta hematologica
favorable.

En general, parece que la combinacin de

talidomida y dexametasona puede ser una opcin
vlida para la refractaria o en recada
Dosis 200 300 mgr/dia
Mal tolerada

Anti- TNF- alfa , en la forma de etanercept, en

pacientes con avanzadas amiloidosis AL produjo
una mejora sintomtica.

AA se centra en el tto del proceso subyacente de la

enfermedad
inflamatoria.
Esto ha incluido
el desbridamiento quirrgico del tejido inflamatorio, el

tratamiento antibitico de los procesos infecciosos, anti-inflamatorios y

agentes inmunosupresores en la artritis reumatoide y enfermedad
inflamatoria intestinal.
La terapia puede llevar a la estabilizacin de la funcin renal, la reduccin
de la proteinuria, y la resolucin parcial de los depsitos de amiloide.
El pronstico puede ser bueno si la enfermedad subyacente puede ser
controlado y no hay depsitos de amiloides extensos. Los agentes
alquilantes se han utilizado para el control de la amiloidosis AA
secundaria a enfermedades reumatolgicas
PERCELAN: utilizado para inhibir la unin entre el sulfato de heparina y
la protena fibrilar amiloide y, por tanto bloquear la fibrilognesis.
Varios terapias experimentales, incluyen el uso de anticuerpos antiamiloide, y el uso de un inhibidor de la unin del componente P amiloide.

La supervivencia de los pacientes con

nefropata terminal amiloide es menor a un 1
ao.
La primera causa de muerte: complicaciones
por amiloide cardaca
Sin embargo, para los pacientes que sobreviven
el primer mes de terapia de reemplazo renal
terminal la tasa de supervivencia es superior al
50% en 2 aos y 30% a los 5 aos.
La experiencia con el trasplante renal es en
gran medida en los pacientes con amiloide AA y
se limita en AL amiloide.

El pronstico depende en gran parte del

tipo, de la extensin de la enfermedad y
del dao crnico producido.

La creatinina srica basal en el diagnstico

y el grado de proteinuria son predictivos de
la progresin a enfermedad renal terminal.