FRMACOS MODULADORES

DEL TRANSPORTE INICO

Gabriel Jasinski
Qumica Medicinal - FFyB

Los moduladores de canales

inicos en la lucha darwiniana:
armas biolgicas

Rana dardo venenosa

Phyllobates terribilis (Dendrobatidae)

DL50(iv) 50 g/70 kg
[dosis promedio: 1000 g!]
. Toxina principal: Batracotoxina
Target: Canales de sodio voltaje-dependientes.
La toxina aumenta la permeabilidad y
disminuye la selectividad de los canales, en
forma irreversible. Favorece la hiperpolarizacin neuronal y finalmente bloqueo. Rpida
parlisis. Efecto cardiotxico, liberacin ACh,
destruccin de vesc. Muerte por paro cardio-

INTRODUCCIN A LOS
CANALES INICOS

Introduccin a los Canales

Inicos
Definicin: que reconocen, seleccionan y
controlan el flujo pasivo de iones a travs de las
membranas
celulares,
mediante
poros
transmembrana regulados.
[El flujo pasivo se halla impulsado por la
diferencia de potencial electroqumico entre los
lados de la membrana].
La conductividad de estos canales (regulacin
tipo ON-OFF) resulta sensible a estmulos de
diversa naturaleza (elctricos, qumicos o

Introduccin a los Canales

Inicos
Los canales inicos forman parte integral de las
membranas biolgicas y su distribucin es
amplsima.
Permiten la regulacin de diversos procesos
fisiolgicos fundamentales y son blancos
atractivos para el desarrollo de frmacos.
En este caso, vamos a tratar con canales
voltasensibles (Voltaje-Gatted) ubicados en 3
localizaciones clave:
1- Sys nervioso ( generac., transm. y ctrl de
impulsos).

Topologa bsica de VGChannels

Topologa de canal VGNC

ANESTSICOS LOCALES

El prototipo de los anestsicos

locales: COCANA
Acciones

(1R,2R,3S,5S)-3-(benzoiloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-carboxilato
F. Gaedke
deAislamiento:
metilo [COCANA]

(1855)
Purificacin: A. Niemann
(1859)
ber eine neue
organische Base in den
Cocalbltern ["Kokain"]
Estructura: Willsttter

Farmacolgicas:
.Bloqueo de recaptacin
de DA
.Bloqueo de recaptacin
de NA
.Bloqueo de recaptacin
Aplicacin como
5-HT
anestsico:
.Efecto
anestsico local
von Anrep
(1879) [Uso
.Efecto
vasoconstrictor
experim.]
Koller y Freud (1884) [Uso
clnico]
Primer derivado til:
PROCANA
[Einhorn, 1905,

Un inicio poco promisorio

Los primeros avances

Alfred Einhorn explora la supresin del anillo piperidnico y la
derivatizacin del propio anillo benzico. Descubre que los
benzoatos con un OH fenlico post-hidrlisis son activos.
Desarrollo de las ortocanas.

Dos pasos decisivos: Amilocana y

Procana
[1904] Braun: La efectividad anestsica de la cocana si se
administra conjuntamente con adrenalina y aplicando torniquete.
[1905] Einhorn: Farmacomodulacin del anestsico local,
construccin inspirada en la estructura de la adrenalina:
Obtencin de la Procana.
[Predecesor: Amilocana (1902), 1 anestsico local s/efecto
irritante].

La procana no era una

maravilla
Si bien la procana supona una ventaja a la cocana en cuanto a
disminucin de los efectos txicos del alcaloide, an su potencia
era baja, su efecto breve y daba lugar a la aparicin de
reacciones alrgicas (posiblemente por formacin de cido pAminobenzico como metabolito).
Lo anterior impuls la bsqueda de un derivado de mayor
potencia y estabilidad: el hallazgo de la Tetracana permiti
alcanzar el objetivo anterior, pero a costa de una mayor
toxicidad sistmica.

Un nuevo cabeza de serie:

Lidocana
Durante el estudio del alcaloide Gramina se descubre un ismero
que, inesperadamente, presenta propiedades de anestsico
local: la Isogramina.
Luego de 11 aos de investigacin se llega a un compuesto de
rpida y potente accin anestsica, de mayor t, no irritante y
de baja toxicidad: la LIDOCANA.
A partir de la Lidocana se desarrollan diversos derivados que
continan utilizndose en el campo clnico.

La Bupivacana posee accin prolongada (hasta 8 hs) y menor

REA para Anestsicos

Locales

Accin de Anestsicos
Locales

Formas Neutras vs Formas

Zwitterinicas
amino-amidas y los amino-steres pueden existir bajo

Las
2
formas resonantes: las denominadas "Neutras" y las
"Zwitterinicas".
Las formas zwitterinicas son las que presentan mayor afinidad
por el canal inico (por interacciones electrostticas), de forma
que el carcter electrnico de los sustituyentes (EDGs o EWGs)
ubicados en el anillo aromtico puede modular la interaccin
receptor-ligando.
[Los dadores de e- (EDGs) aumentan la afinidad].

La resistencia a la hidrlisis
metablica

Familias de Anestsicos Locales

Familias de Anestsicos Locales (II)

MODULADORES DE CANALES
DE CALCIO [VGCC Tipo L]

El papel de los canales

VGCC

El rol de los VGCC en procesos Ca2+

dependientes

El rol de los VGCC en procesos Ca2+

dependientes

Topologa bsica de los VGCCs

Los canales VGCC tipo L se hallan formados por 5
subunidades:
1:Subunidad transmembrana que forma el poro del
canal inico.
: Subunidad regulatoria de 1 , ubicacin
intracelular.
: Subunidad regulatoria de 1 , ubicacin
transmembrana.
: Subunidad regulatoria de 1 , transmembrana,
conexin con 2
2: Subunidad
conexin con .

regulatoria

de

1 ,

extracelular,

Modulacin farmacolgica de la
actividad

Como moduladores de la actividad de los

canales VGCC veremos 3 familias de
compuestos:
1. Dihidropiridinas (DHPs) [Ej: Nifedipina]
2. Benzotiazepinas (BTZs) [Ej: Diltiazem]
3. Fenil-Alquil-Aminas (PAAs) [Ej: Verapamilo]
Las DHPs se utilizan principalmente para lograr
relajacin vascular y disminucin de la
resistencia vascular perifrica (efecto
antianginoso y antihipertensivo).
Las BTZs y PAAs se consideran principalmente
como cardio-selectivas y se emplean para

Topologa farmacolgica de los

VGCCs

Topologa farmacolgica de los

VGCCs

1,4-Dihidropiridinas (DHPs)

Mecanismo de accin:
Las DHPs bloquean los canales VGCC Tipo L al fijarse a
stos cuando se hallan en estado inactivo [Inactivated
Closed State (ICS)].
La fijacin se produce principalmente en una regin clave
para el funcionamiento del canal: el loop entre S5 y S6
(fijador de Ca2+ por residuos Glu).
Una explicacin para el efecto preferencial de las DHPs
sobre el msculo liso vascular proviene de su accin
voltajedependiente y el channel-state.
El potencial de reposo transmembrana es ms positivo en
los miocitos vasculares que en los cardacos bajo
condiciones fisiolgicas normales. Esto implica que la
proporcin de canales VGCC que se hallan en estado ICS es
mayor en los miocitos vasculares y de all el mayor efecto
de DHPs

REA de 1,4-Dihidropiridinas (DHPs)

Efecto de la estereoqumica en C4
Diversas 1,4-DHPs presentan un plano de simetra que
pasa por C4 (por ejemplo, Nifedipina). Sin embargo, la
mayora son asimtricas.
Dado lo anterior, se presentan ciertos casos interesantes:
1. Caso Nivaldipina: el enantimero R es 100x ms activo
que el S.
2. Las DHPs con grupos ster distintos en posiciones 3 y 5
son bloquea-doras de canales (los enantimeros difieren
en potencia)
3. En el caso de las DHPs con grupo ster en C3 y grupo
NO2 en C5, los enantimeros R son bloqueadores del
canal mientras que los S son activadores del mismo.
4. Respecto de las DHPs con grupo carboxilo en C3 y
grupo NO en C5: si se reemplaza el grupo fenilo en C4

Efecto de la estereoqumica en C4

Ejemplos de 1,4-DHPs

Diltiazem y Fenilalquilaminas [BTZ,

PAAs]
Mecanismo de accin:
Acceden al poro del canal cuando ste se abre y, una
vez unidos al mismo, facilitan la transicin del canal al
estado inactivo (conforma-cin cerrada) y retardan la
reactivacin de la conductividad. Dado lo anterior,
operan por un mecanismo tipo "use-dependent block".

Uso clnico de antagonistas de

Ca2+

Los antagonistas de Ca2+ se aplican en el tratamiento

clnico de patologas a nivel:
Vascular [Anginas (de esfuerzo, vasoespsticas y en
reposo) hipertensin arterial, hipertensin pulmonar,
vasoespasmo cerebral, migraa, isquemias].
Miocrdico [Isquemias, cardiomiopatas, arritmias].
Msculo esqueltico [Hipertermia maligna].
Los efectos adversos ms comunes incluyen mareos, hipotensin,
dolor de cabeza, edemas perifricos y pulmonares. Estos sntomas
se relacionan con vasodilatacin excesiva (especialmente con DHPs).
En cuanto a interacciones, son notables las que ocurren cuando se
coadministran inhibidores de CYP3A4 (ej: Eritromicina) o inductores
del mismo citocromo (que es el mismo que metaboliza a los
antagonistas de calcio), ya que se altera significativamente la