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PIRIDINAS

Piridinas
La piridina y sus derivados sencillos son lquidos
estables y relativamente poco reactivos, tienen
olores penetrantes y algo desagradables
Se utilizan como bases y como disolventes

La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en


agua
La piridina se aisl por primera vez de huesos pirolizados (tambin el pirrol)
El nombre deriva del griego: pyr fuego + idina terminacin usada para
las bases aromticas: fenetidina, toluidina, etc.
La piridina y sus alquilderivados ms sencillos se han
tiempo del alquitrn. En los ltimos aos esta fuente
procesos sintticos. A escala comercial se obtiene
gaseosa de crotonaldehdo, formaldehdo, amonaco,
un catalizador de slice-almina (Rto.=60-70%)

obtenido durante mucho


ha sido desplazada por
por interaccin en fase
vapor y aire utilizando

Piridinas
El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biolgicos:
NAD+ (coenzima): dinucletido de nicotina y adenina, interviene en procesos de
oxidacin-reduccin; la NICOTINAMIDA o el CIDO NICOTNICO intervienen en
su biosntesis
CONH2

COOH

CONH2

O O
O P
-O
O
P
O
O

Nicotinamida
(Niacina)

cido nicotnico

CH2OH
CH2OH

HO

O
HO

N+

OH

O
HO

Piridoxina: Vitamina B6

NH2

N
N

OH

H3C

NAD+

CH3

Nicotina: Alcaloide altamente txico

Piridinas
Muchos derivados sintticos de piridina son agentes teraputicos:
O

H
N

NH2

Cl

HN

Isoniazida:
agente antituberculoso

Epibatidina: analgsico
N

O
N

N
H

O
S

N
N

NH2
Sulfapiridina:
sulfonamida antibacteriana

Nemertilina: antitumoral

Piridinas

CO2 Bu
CO2Et

EtO2C
H3C

N
H

Cl

CH3

Lacidipina

CO2Et

MeO2C
H3C

Antihipertensivos

N
H

NH2

Amlodipino

Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:


SO2CH3
+
H3C N

+
N CH3
2 Cl

Paraquat: herbicida

Cl
Cl

Cl
N

Cl

Davicil: fungicida

Piridinas

REACTIVIDAD
E+
Nu-

Ms susceptible a ataque por NuMenos susceptible a SEAr

E+

Nu-

E+
Nu-

Piridinas

REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRFILOS


ADICIN AL NITRGENO:

Cuando una piridina reacciona como base (o como nuclefilo)


con un E+ se forman cationes piridinio:

N
..

E+

N+
E

Piridinas

1.- PROTONACIN
La piridina forma sales cristalinas (generalmente higroscpicas) con muchos cidos
prticos:
+ H X
N
..

N+
H

En disolucin acuosa pKa (piridina)=5.2 base ms dbil que aminas alifticas


(pKa = 9-11)
En fase gaseosa la basicidad de la piridina es anloga a la de las aminas alifticas
indica una mayor solvatacin de los cationes amonio alifticos que de los
cationes piridinio

Piridinas
Los sustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad:
Me
Me
Me

pKa 5.97

5.68

6.02

Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativos


opuestos, las variaciones en la basicidad son ms complejas:
OMe

pK a

3.3

OMe

6.6

Piridinas

2.- NITRACIN
Se produce con sales de nitronio. Uno de las ms utilizadas es el tetrafluoroborato
de nitronio:

+
H3C

N
..

CH3

+
NO2

BF4

Et2O / t.a. H C
3

Tetrafluoroborato de
1-nitro-2,6-dimetilpiridinio
+N

CH3

NO2

BF4

AGENTE NITRANTE
NO CIDO

CH3-CN, t.a.

NO2

+
H3C

CH3

Piridinas

3.- AMINACIN
La introduccin de un N (positivo ) en el nitrgeno bsico de las piridinas se
puede relizar con:

HOSA: O-sulfato de hidroxilamina

H2N O S OH
O

Me
O

MSH: O-mesitilnsulfonato de hidroxilamina

H2N O S

Me

BUENOS GRUPOS SALIENTES -O

O
S OH
O

+
N
..

H2N OSO3H

Me

-O S

Me

Me

O
Me

HI
K2CO3
90C

N+

- NH

IN+
NH2

68%

Yoduro de N-aminopiridinio

Piridinas

4.- OXIDACIN
Las piridinas (igual que las aminas 3arias) reaccionan suavemente con percidos dando
N-xidos:

+
N
..

CH3-COOH / H2O2

65C

N+

-O

95%

N-Oxido de piridina

Piridinas

5.- SULFONACIN
Cuando la piridina reacciona con el SO3 se obtiene el N-sulfonato de piridinio
(zwiterinico y cristalino) que se hidroliza con H 2O y calor

+
N
..

O
O S

CH2Cl2

H2O

+N

t.a.

+N

O S O
O-

90%

HSO4-

Este compuesto, conocido como Complejo trixido de azufre-piridina (SO3py)


es un agente sulfonante suave:
O
+
N S O-

..

N
H

O
100C

N
H

SO

90%

HCl
+N
H

N
H

SO3H

Piridinas

6.- HALOGENACIN
Las piridinas reccionan con halgenos dando compuestos slidos cristalinos
solubles en disolventes orgnicos.

Br2

CCl4

N
..

N+

- Br2

70%

La formulacin ms correcta para estos compuestos es como hbrido de resonancia:

N+

N
..

Br

Br

- Br

Br

Br

- Br

N+

Piridinas
Estas sales son distintas del perbromuro de piridinio que se obtiene por tratamiento
del hidrobromuro de la piridina con Br2 y que no contiene enlace N-Br:

+
N
..

Br2

BrH
N+
H

Br

N+
H

Br3

Br

-Br

Br

Br

Br

- Br

Br

Br

- Br

Perbromuro de piridinio
CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIAL
Fuente de Br2 (cuando se necesita en
pequea cantidad

Piridinas

7.- ACILACIN
Los haluros de cidos carboxlicos y de cidos arilsulfnicos reaccionan rpidamente
con las piridinas generando sales de N-acil- y N-arilsulfonil- piridinio en disolucin
que, a veces, se aslan como slidos cristalinos:

- X N+
O S O
Ar

O
Ar

S X
O

SALES DE
N-ARILSULFONILPIRIDINIO

N
..

O
R C
X

+N X C
O
R
SALES DE
N-ACILPIRIDINIO

Piridinas

Estos compuestos se utilizan para preparar:


steres y sulfonatos a partir de alcoholes
Amidas y sulfonamidas a partir de aminas
SULFONATOS

O
Ar

S OR'
O
O

Ar

S NH-R'
O

SULFONAMIDAS

STERES

R'

R'

R'

OH

NH2

- X N+
O S O
Ar

+N X R'
C
O
R

OH

NH
.. 2

O
R C
O R'
O
R C
N R'
H
AMIDAS

Piridinas

Ejemplo:
H3C

H3C

CH3

CH3

..

+ Ph
N
..

DMAP

C
Cl

R OH
..
CH3CN, 4C
NaBPh4

Ph C

+N

Ph B4

95%

+
Ph

H3C

+N
H

O R
CH3

Ph4B-

Piridinas

8.- ALQUILACIN
Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fcilmente con piridinas generando
sales de N-alquilpiridinio:

SN
CH3OSO3-

N+
CH3

SN

O
H3C O S O CH3

N
..

H3C

+N

CH3

Un aumento en la sustitucin en torno al N impide la reaccin de S N y potencia


la E (eliminacin) La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy til en
procesos de eliminacin:
CH3

H3C

N
..

+ base

CH3

- nuclefilo

Piridinas
Con el acetilndicarboxilato de dimetilo (DMAD), primero se produce una
N-alquilacin y el zwiterin que se forma se adiciona como nuclefilo a otra
molcula de DMAD. El producto resultante cicla, va Adicin Nuclefila
intramolecular y se tautomeriza al producto ms estable (el ms conjugado):
CO2Me
N
..

+N
Et2O, t.a.

MeO2C C C CO2Me

MeO2C

_
CO2Me

+N

C
CO2Me

MeO2C

CO2Me
CO2Me

CO2Me

H
N
MeO2C

30%

CO2Me
CO2Me
CO2Me

~H

N
MeO2C

CO2Me
CO2Me
CO2Me

Piridinas

SUSTITUCIN EN EL CARBONO
La entrada del E+ en una posicin carbonada se puede producir a travs de:
Una baja concentracin de piridina libre presente en el equilibrio
PIRIDINA PIRIDINIO
El catin piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio)
+

E+

PIRIDINA

N
..

LENTA:

PIRIDINIO

+N
E

+
H
N
..

N
concentracin de py libre
..
densidad electrnica de
os Carbonos de la py
Complejos

MUY LENTA:
Barrera energtica para el
ntermedio dicatinico

+N
E

E
N+
E

Piridinas
Y

+ E

+ E

H Y

Energa

E
H
Y

Complejo
H

EY

+
N

Coordenada de reaccin

HY

Piridinas

La reaccin de la piridina con E+ es un proceso poco favorecido; con E+ dbiles


no se va a producir:
Alquilacin (R+) y acilacin (RCO+) de Friedel-Crafts
Reaccin con iones diazonio (R-N2+) y con cido nitroso (NO+) y
Reaccin de Mannich (R-CH2=N+Me2, iones iminio)
Cuando la piridina reacciona con un E+ lo hace en
La velocidad de sustitucin en las distintas posiciones se puede evaluar:
estudiando la estabilidad de los complejos intermedios y admitiendo
que estas estabilidades reflejan las energas relativas de los estados de
transicin que conducen a ellos

Piridinas

+
N
+

E+

H
E

H E

H
E

H
E

H E

H E

+
N

H
E

H
E

H
E

+
N
+

El complejo resultante de ataque en es ms estable al no poseer carga + en el N

Piridinas

1.- INTERCAMBIO H-D


Con DCl-D2O se logra un intercambio selectivo en posicin -:

N
..

D Cl
D2O

_
+N
D

D Cl

_
Cl

+N

D
ILURO

El proceso no transcurre por adicin electroflica (como en el benceno) sino a travs


de un iluro intermedio que se forma por desprotonacin del catin 1 H-piridinio

Piridinas

2.- NITRACIN
La piridina, en condiciones drsticas, conduce a 3-nitropiridina con un rendimiento
muy malo:
NO2

HNO3c / H2SO4
N

300C, 24h

6%

Cuando existen dos o ms grupos metilo (activantes) en un anillo de piridina, la


nitracin se produce ms fcilmente:
La colidina (2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.

Piridinas
La nitracin de la colidina transcurre a travs de un piridinio intermedio:
Me

Me

Me

NO2

HNO3
Me

N
..
Me

oleum, 100C
Me

Me

N+
H

Me

Me

oleum, 100C
Me I

Me

Me-I
NO2

HNO3
N+

Me

Me

Me

Me
_

Me

N+
Me
_
Me I

70%

90%

Piridinas
Nueva nitracin de la piridina con N2O5 va una transposicin sigmatrpica (1,5):
N2O5
N
..

O2N O NO2

(Ranes y col. 1999)

N+
NO2

NO3

O
Na+

(*)

NaHSO3
O

OH

H NO2

OH

O
N

OH

NO2

* Transposicin sigmatrpica 1,5


**Eliminacin del nuclefilo

(**)
NO2

75%

Transposicin sigmatrpica. Migracin de


un enlace a lo largo de una cadena de
polieno con movimiento de enlaces

H H
D
H
H

H H
D
H

Piridinas

3.- SULFONACIN
La piridina con H2SO4 c.c., o con oleum, solo origina el cido 3-piridina sulfnico con
bajo rendimiento despus de largos tiempos de reaccin y a temperaturas elevadas
(~320C).
Cuando se adiciona HgSO4 en cantidades catalticas, la sulfonacin se produce con
facilidad:
SO3H
N

Rto.

H2SO4c.c.
oleum

SO3H

H2SO4c.c.
N

HgSO4

70%

Piridinas
La sulfonacin de la 2,6-di-terc-butilpiridina se produce fcilmente con SO3 /
SO2 (lq.) a -10C debido al impedimento estrico que existe para que el SO 3 se
adicione al nitrgeno:
SO3H
H3C
H3C

+N
CH3

SO3

CH3

H3C

CH
CH3 3

H3C

N
CH3

CH3
CH3
CH3

SO3 / SO2
-10C

H3C
H3C

N
CH3

CH3
CH
CH3 3

70%
H
+

H3C
H3C

N
CH3

SO3
CH3

CH
CH3 3

Piridinas

4.- HALOGENACIN
La piridina con Br2 / oleum (SO3) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento:

Br Br
60%oleum

Br
+N

86%

SO3

Con H2SO4 del 95% la bromacin no se produce probablemente la bromacin


transcurre a travs del N-sulfonato de piridinio
La cloracin se produce con Cl2 a 200C y en presencia de AlCl3 a 100C:
Cl

Cl2 / AlCl3
N

100C

33%

Piridinas

5.- SUSTITUCIONES ELECTROFLICAS EN PIRIDINAS


ACTIVADAS
Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad
con E+ hasta anularla. Con halgenos se puede producir reaccin
siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el
equilibrio
Los sustituyententes electrodonadores: -NH2, -OH e incluso -R
aumentan la reactividad
La SEAr se produce
(incluso a travs del intermedio dicatinico)

Ejemplos:

*
N

Br2/AcOH

*
NH

Piridil-2-amina

Br

*
NH
2

NO2

Br
HNO3 / H2SO4
t.a.

NH2

Piridinas

Con activantes en posicin 3- la SEAr se produce en la posicin 2-:


*
NH
2

OH

REACCIN DE MANNICH

OH

H C
H

Me
:N H
Me

H2O, 100C

N
H3C

CH3

Base de Mannich

Cl

OH

HNO3
H2SO4

70%

NH2

Cl2 / AlCl3

NO2

Me
HO
CH2 N
Me

Me
H2C N +
Me
+
H2C N

Me
Me

Piridinas

6.- RECCIONES CON OXIDANTES


El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidacin ( benceno). Es ms resistente
en medio cido, en medio alcalino se oxida ms rpidamente que el benceno
En condiciones enrgicas (KMnO4 acuoso, neutro, T en tubo cerrado) conduce
a CO2
Se pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo
Me

COOH

O2, 4 atm
DMF, t.a.

70%

El SeO2 oxida selectivamente las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- :


Et

SeO2
N

Me

piridina
110C

Muy txico (solo a escala


de laboratorio)

Et
N

COOH

76%

Piridinas

REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEFILOS


Caractersticas de piridina y anlogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)

Las reacciones de SN transcurren en dos pasos:


Adicin del Nuclefilo
Eliminacin de una entidad cargada negativamente

Y
G

Y
G

Complejo de Meisenheimer
Las velocidades de sustitucin en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las
estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades
relativas reflejan las energas relativas de los ET que conducen a ellos

Piridinas
Estas reacciones transcurren fcilmente en posiciones - y - debido a:

Ser las ms deficientes en electrones


La capacidad del nitrgeno para acomodar la carga negativa:

analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la S N se produce en no


existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N menos favorecida la SN en
Y

N
_

G
_

Y
N

N
G

Y
_

N
G

Y
Y

Y
_

N
_

Piridinas
Generalmente la posicin - est ms favorecida para la incorporacin del nuclefilo por el
efecto -I del N

Estas reacciones de SN se producen con ms facilidad cuando G es electroatractor y buen


grupo saliente

N
_

G
_

Y
N

N
G

Y
_

N
G

Y
Y

Y
_

N
_

Piridinas

1.- SUSTITUCIN NUCLEFILA CON DESPLAZAMIENTO DE


HIDRURO
En estos procesos, el ltimo paso de la reaccin es la salida de un H - (muy mal
grupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor
_
del hidruro
H

Nu

H
Nu

Diferencia con los procesos de SEAr:


E
N

+
+
N

E
H

Aceptor de H-

Nu

H+
Aceptor de H+

Los procesos de SN con desplazamiento de hidruro que mejor se producen


tienen lugar con NUCLEFILOS MUY REACTIVOS

Piridinas

1.1.- Alquilacin y arilacin


Alquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinas
litiadas en el nitrgeno que se convierten en piridinas sustituidas por prdida de LiH
originada por calor, oxidacin, etc

Ph

O2

Li

N
..

N
Li

A veces se aisla el intermedio litiado

H
Ph

80%

Ph

Ph-CH3, 100C

60%

Se produce en -, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos


Cuando las las posiciones 2 - y 6- estn libres se puede lograr disustitucin con exceso de
R(Ar)-Li

Las sales de piridinio dan mejor esta reaccin que las piridinas ( reaccionan con RMgX)

Piridinas

1.2.- Aminacin
Tiene lugar con amiduro sdico desprendindose H 2 y conduce a piridilaminas
( se denomina reaccin de Chichibabin ).
La transferencia del H- y la produccin de H2 implica, probablemente, la interaccin
de la aminopiridina que se va formando con el intermedio aninico actuando la primera
CH
como cido:
3

NH2 Na+
N

CH3

100C

N
_

Na+

NH2

H
H2

75%

NH2

HN
Na+

Piridinas

1.3.- Hidroxilacin
El OH- es un nuclefilo ms dbil que el in NH2- y solo reacciona con la piridina a
muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona con muy bajo rendimiento:
NaOH
N

H
N
_

OH

Na+

OH

Bajo Rto.
Este proceso est ms favorecido en:
Quinolinas e Isoquinolinas menor perdida de aromaticidad
Sales de piridinio son ms -deficientes

Piridinas

2.- SUSTITUCIN NUCLEFILA CON DESPLAZAMIENTO DE


BUENOS GRUPOS SALIENTES
Cuando el Nu- sustituye a un tomo o grupo que es un buen grupo saliente
(= buen nuclefugo), la SN ocurre con facilidad
Los halgenos en - y en - de las piridinas se sustituyen con Nu- variados mediante
un proceso de ADICIN-ELIMINACIN facilitado por el efecto electroatractor
del halgeno y su capacidad como grupo saliente
_
X

Nu
N

LENTA

Nu
N
_

RPIDA

Nu

El X ms electronegativo es el F se favorece la adicin del Nuclefilo; aunque el


F - sea mal saliente, la sustitucin va muy bien en fluoropiridinas

Piridinas
Ejemplos:

Ph SH
Et3N:
Cl 100C

S-Ph

+
CH3OH CH3O Na

93%

Cl
Na +

95%

O-CH3

O-CH3

NH2

Br
Br
N

S-Ph

N
_

Cl

_
+
Et3NH, Cl

Br

NH3 acuoso
160C

65%

CH3
N

CH3

PhLi / Et2O
-10C

t.a.

82%

Ph

Piridinas

3.- SUSTITUCIONES va ELIMINACIN-ADICIN


La reaccin de 3- 4-bromopiridina con una amina secundaria en un medio bsico

fuerte: Na+NH2- / tBuO-Na+ conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas.


Se trata de una reaccin de eliminacin-adicin a travs de un intermedio anlogo
al bencino, no es una SNAr:
H
Br

..

t
Na+ NH2 / BuO Na +

THF / 40C

Br
H
N

N
N

H
N

+
N

:
90%

Piridinas

En piridinas:

MENOS ESTABLE
N

Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:


OR

OR
Br

Br

Piridinas

4.- REACCIN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS


(LITIACIN)
Se pueden preparar las tres piridinas litiadas (-, - y -) por intercambio de

halgeno con un alquil-litio (nBuLi) en ter como disolvente y a baja temperatura


para evitar la SN.
Las litiopiridinas as obtenidas permiten introducir E + carbonados en el anillo
piridnico:
H
_
Br

Li

nBu-Li

Et2O, -78C

+
O Li

O
Ph

OH

H2O

C6H5

Ph

C N
Ph

Ph
_

N Li+
N

C6H5

HCl / H2O

O
N

61%

80%

Piridinas
Bases fuertes y menos nuclefilas permiten llevar a cabo litiaciones directas
en piridinas a bajas temperaturas (cuidado con alquilpiridinas!). H C
3

BASES FUERTES
POCO NUCLEFILAS

H3C
H3C

N
_

Li +

_
+
Li N

CH3
CH3

CH3
CH3

H3C

LiTMP: Tetrametilpiperiduro de litio

LDA: Diisopropilamiduro de litio

La litiacin transcurre en - y en - y dependiendo del disolvente predomina en


una u otra posicin:
Disolventes no polares (ter-hexano): Disolventes polares: -

BF3
N

CH3

CH3

0C

LiTMP / -78C
Et2O

Ph C
H

N+
BF3

CH3

Li

H2O
N

Ph
OH

85%

Piridinas

5.- SUSTITUCIN POR RADICALES CARBONADOS


Con diversos radicales, las piridinas experimentan sustitucin homoltica de
H por R
La sustitucin se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporcin
exacta de aductos depende del mtodo de generacin de los R se observa
una alta selectividad por la sustitucin en - con radicales nuclefilos en
medio cido
O

Ph

Ph C

Ph

O OH
N

Ph

Ph
AcOH

+
N

Ph

54

82

32

:
18

(3- + 4-)

14

Piridinas

6.- DIMERIZACIN
Con Na Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar una
dimerizacin oxidativa
Con Ni se obtiene 2,2-bipiridina
Con Na se obtiene 4,4-bipiridina
En ambos procesos la reaccin implica la formacin de un anin-radical por cesin
de 1e- del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerizacin 2,2- parece que
se favorece por quelacin a la superficie del metal:

N
_
N

Ni Raney
Na / THF

e-

.H

H H

N
Na

N
_

O2

Ni

Na+ N

H
H

N Na+
2 NaH

Piridinas

7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORES


Las piridinas se reducen ms fcilmente que los derivados bencnicos
Reduccin cataltica.- Conduce a piperidinas a T ambiente y p atmosfrica:
H2 / Pt
N

AcOH, t.a., p.atm.

N
H

Hidruros Metlicos.- Con NaBH4 no hay reaccin. Con LiAlH4 se adiciona 1 equiv.
de H- y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas tiles como agentes
reductores selectivos:

LiAlH4

24h, t.a.

N
N
H
H

Al

H
H
H

N
Li

Piridinas
Con Na / EtOH.- Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina:
Na
N

EtOH

OTROS PRODUCTOS

N
H
Producto Mayoritario

Con Na / NH3(liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:


H H
Na / NH3 (liq.)
N

EtOH

N
H

HIDROXIPIRIDINAS

Hidroxipiridinas
Estos compuestos presentan TAUTOMERA: el H puede cambiar de posicin
entre el O y el N
En condiciones normales, los ismeros y existen como piridonas
(forma carbonlica) y el tautmero hidroxlico solo se detecta, en
cantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polares
o en fase gaseosa

OH

..

N
H

OH

..

+N
H
O

+N
H

Hidroxipiridinas
El ismero est en forma hidroxlica:
OH

H
H

No aromtico

En equilibrio con su tautmero


del disolvente)
_

OH

zwitwrinico (la relacin entre ambos depende


_

+N
H

+N
H

+N
H

+N
H

Hidroxipiridinas

REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINAS


1.- PROTONACIN
La 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un p Ka tpico de una piridina (5.2);
las piridonas son menos bsicas y se protonan en el oxgeno ( amidas)
pKa = 3.3
O
OH
N

pKa = 5.2

..

N
H

pKa = 0.8

..

N
H

Hidroxipiridinas

2.- SUSTITUCIN ELECTRFILA


Se produce ms fcilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto
a la funcin oxigenada:
_

..

+N
H

..

H
OH
..

+N
H

+N
H

+
OH

+
OH

+
OH
_

N
O

..

N
H

+N
H

+N
H

+N
H

Hidroxipiridinas
Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar
En disoluciones dbilmente cidas, la SE procede va la piridona libre, pero en medios

fuertemente cidos la reaccin transcurre a travs del intermedio protonado con la


misma regioselectividad:

Cl2 / H2O
N
H

t.a.

Cl

Cl

80%
N
H

OH

O
NO2

HNO3 / H2SO4
..
N
H

100C

+N
H

38%

N
H

La SE en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el


producto de sustitucin en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)
OH
Br2
HCl
NaOH(10%)
N
N

OH

40%
Br

Hidroxipiridinas
+
OH
OH

OH

CH2O, Me2NH
HCl, H2O
100C

OH

N
N

CH2

H3C

H3C

N
N

CH3

H3C

CH3

CH3

70%

3.- DESPROTONACIN
Las piridonas no sustituidas en el nitrgeno son cidos (pKa 11) que por desprotonacin
originan aniones ambidentados. Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se
alquilan en el N (N-sustitucin):

+
H3C

N
H

(CH3)2SO4

_
+
Na CH3O
CH3OH

+
Na
H3C

N _ O

H3C

N
CH3

74%

Hidroxipiridinas
O

+
N
H

OEt
BrCH2 CH
OEt

KOH (85%)
EtOH
130C, 7h

60%
N
OEt
OEt

Con las sales de plata predomina la O-alquilacin y con diazoalcanos se obtienen mezclas en
funcin del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la O-metilacin:

COOH

N
H

_
O

+
H3C N N
+
H3C N N

_ +
H2C N N
O

N
_

COOCH3

CH3

Hidroxipiridinas

4.- SUSTITUCIN DEL OXGENO


La conversin del C=O de las piridonas en un buen grupo saliente juega un papel importante
en la qumica de estos compuestos. Con oxicloruro de fsforo (POCl3) y/o pentacloruro de
fsforo (PCl5), las piridonas se transforman en cloropiridinas a travs de un clorofosfato
intermedio:

POCl3

..

N
H

O
Cl
O P Cl
Cl

PCl5

+N
H

O
_
Cl

P Cl
Cl

P Cl
Cl Cl

N
H

+
85%

ClH

PO2Cl

Cl
Hidrogenolisis

AMINOPIRIDINAS

Aminopiridinas
En estos compuestos tambin se puede presentar el fenmeno de la tautomera
Existen en la forma amino-. El equilibrio en los ismeros se desplaza en
sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:

..

NH2

+
NH2

N
_

N
H

NH2

..

+
NH2

NH

N
_

N
H

..

+
NH2

NH2

NH

_
N

NH

H
H

Aminopiridinas

REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINAS
1.- PROTONACIN
Son ms bsicas que la piridina y forman sales cristalinas por protonacin en
el N piridnico
..
NH2
N
..

pKa = 7.2

..
NH2

..
NH2

N
..

N
..

pKa = 6.6

pKa = 9.1

Los ismeros - y - son ms bsicos

Aminopiridinas
Son monobsicas pues la deslocalizacin
evita la adicin de un segundo protn.

de la carga entre ambos nitrgenos

H+
N

NH2

..

+N

..

NH2

+
NH2

NH2
+ NH2

NH2
H+

+N

Esta deslocalizacin no es posible en el ismero - que en medio fuertemente


cido puede formar un dicatin:
NH2
N

..

NH2

H+
+N
H

+
NH3

cido fuerte

pKa = -1.5

+N
H

Aminopiridinas

2.- ALQUILACIN
La alquilacin a temperatura ambiente es irreversible y conduce al producto de
control cintico por ataque al nitrgeno ms nuclefilo, el N piridnico:
..
NH2

H3C

N
_

..
NH2

+
NH2

+
NH2

..
N

+N
CH3

CH3

_
I

Rto. cuantitativo

Cuando se utiliza un medio bsico fuerte, la alquilacin se produce en el N amnico


a travs del anin correspondiente:

N
H

CH3

a) NH2Na

b) PhCH2Br

CH3

CH3
N

N
Ph

CH3

72%

Aminopiridinas

3.- ACILACIN
La acilacin conduce al producto de reaccin en el -NH2 en un proceso reversible
con control termodinmico.
En la acetilacin de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,
probablemente, a una desprotonacin de la sal de N-acetilpiridinio inicialmente
formada seguida de una acilacin en el grupo amino y una prdida posterior del
grupo acetilo unido al nitrgeno piridnico al elaborar la reaccin en un medio
acuoso:
O
H3C C
H
NH2

Ac2O
Et3N

_
AcO

O
NH

H3C C
O

CH3

HN

CH3

+N

_
AcO

- AcOH
..
N

+N
H3C

H3C

H3C

O
H2O

NH

50%

Aminopiridinas

4.- SUSTITUCIN ELECTRFILA


Se produce ms fcilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto
al grupo amino
Los ismeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posicin :

*
N

NO2

HNO3 c.c. / H2SO4 c.c.


50-100C

NH2

O2N

+
N

NH2

20%

NH2

60%

Estudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reaccin


tiene lugar va las sales correspondientes.
La bromacin tambin transcurre en y en la 2-aminopiridina el producto
bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:

NH2

Br2
AcOH
20C

Br
NaOH

90%
N

NH2

Las -aminopiridinas experimentan preferentemente adicin de E + en posicin 2-

Aminopiridinas

5.- REACCIONES EN EL N EXOCCLICO

Las aminopiridinas reaccionan con cido nitroso dando lugar a sales de diazonio.
Las que corresponden a los ismeros - y - se hidrolizan fcilmente a piridonas.
Si se acta cuidadosamente se pueden lograr productos de
sustitucin del N2 (tipo Sandmeyer) y de copulacin
(por ejemplo con fenoles):
..
OH

+
N2

NH2

HO

NaNO2
N

HCl 0.5N, 0C
Diazotacin

NaNO2 HBF4
0C

Copulacin (SEAr)

0C pocos minutos

95%
N

OH

N
H

56%
N

ALQUILPIRIDINAS

Alquilpiridinas
CARACTERSTICA PRINCIPAL : desprotonacin de los grupos alquilo en el C
adyacente al anillo (C)
Medidas de pKa y de intercambio H/D indican que el orden de acidez en las tres
metilpiridinas ismeras es: - - JUSTIFICACIN: estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonacin
_

Base
N

CH3

CH
_ 2

_
CH2

CH3

N
_
CH2

_
CH2

CH3
Base
N

CH2

CH2

N
_

N
CH2

CH2
_

CH2

CH2

Base
N

CH2

CH2
_
N

Alquilpiridinas
En situaciones competitivas (--), el carbanin que se produzca de forma
mayoritaria depender de las condiciones de reaccin (contrain, disolvente).
Generalmente:
amiduros metlicos desprotonan en alquil-litios desprotonan en

Met+ NH2
R

R-Li

Los aniones as generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy


diversas reacciones con electrfilos:
PhLi
N

CH3

O
N

CH2

N
_

CH2

O
Ph C
OEt

Ph

Alquilpiridinas

CH2 Na
NaNH2

nPro-O-NO2

NH3 liq.

58%

Ph-Li
N

NO2

CH3

CH3

Li

CO2

HCl, EtOH
N

OEt

37%
CH3
N

CH3

Bu-Li

Ph

CH3

S S Ph
N

SPh

Alquilpiridinas

ADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINAS

O
CH2(COOEt)2
N

Na OEt / EtOH

CO2Et

33%

N
+

Na

CO2Et

OEt
_
O

EtOH

OEt

CO2Et

N
_
+
Na

CO2Et

_
+

Na

CO2Et
CO2Et

Alquilpiridinas

H
N
..

AcOH
R

CH3O Na
CH3OH
reflujo

N
R
-

CH3O

OMe

OMe
N

R
89%

OMe

ALDEHDOS, CETONAS
CIDOS Y STERES
PIRIDNICOS

Aldehdos, Cetonas, cidos y steres piridnicos


Su reactividad es anloga a la de los correspondientes compuestos bencnicos
pues el grupo C=O no interacciona mesomricamente con el N piridnico
Los cidos piridinacarboxlicos existen en forma zwitwrinica (en disolucin
_
COO
acuosa) y son ligeramente ms cidos que el cido benzoico :
_
COO

_
COO

+N
H

cido

picolnico

+N

+N

nicotnico

isonicotnico

Los cidos picolnicos se descarboxilan con relativa facilidad (de forma anloga
lo hacen sus sales cuaternarias). La reaccin transcurre a travs de un iluro
intermedio que puede ser atrapado por un aldehdo (reaccin de Hammick):
O

Ph C
O

+N

H+
b) H2O / base

_
+N
H

H
b) H2O / base N
H

70%

Ph
H OH

SALES CUATERNARIAS
DE PIRIDINIO

Sales cuaternarias de piridinio

DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZAR


Reaccionan peor con electrfilos
Reaccionan mejor con nuclefilos
Nu
Z

_ +N

Nu
H

sin carga

Los H de las cadenas laterales son ms cidos


...............
Z

_ +N
R

CH3

_ +N
R

CH2

N
R

CH2

sin carga

Sales cuaternarias de piridinio

REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO


1.- OXIDACIN
Con ferricianuros alcalinos e hidrxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:
Ataque nuclefilo del OH- a la posicin - del piridinio (la ms deficitaria)
La pseudobase obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridona
NaOH
_+ N
Z CH
3

K3Fe(CN)6
H2O

Fe2+

Fe3+
..
N
CH3

OH
H

[O]
+N
_
Z CH3

OH

N
CH3

67%

ADICIN

Favorecido respecto
a piridinas

ELIMINACIN DE HDesfavorecido respecto


a piridinas

Sales cuaternarias de piridinio

2.- REDUCCIN
La hidrogenacin cataltica conduce a piperidinas:
H2 / Pt
EtOH
p.a., t.a.

+N
CH3

N
CH3

95%

Con Li /NH3 (liq.) se reducen a dihidropiridinas:


Li / NH3 (liq.)
+N
CH3

EtOH
-33C

86%

CH3

Con NaBH4 el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el doble


enlace entre las posiciones 3- y 4-. Tambin se obtiene, aunque en menor
proporcin, el producto de reduccin total. Estos procesos transcurren
mediante adiciones sucesivas de hidruros y de protones:

Sales cuaternarias de piridinio


H
H
PRODUCTO
MINORITARIO

H
H

H
_ +N
[H ]
CH3

CH3

NaBH4

CH3

_
[H ]

N
CH3

+
H

CH3

H
+

+N

EtOH
t.a.

N
CH3

+
_
[H ]

+N

CH3

CH3

H
PRODUCTO
MAYORITARIO

N
CH3

+N

_
[H ]

Sales cuaternarias de piridinio

3.- ADICIN DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS


Los reactivos organometlicos se adicionan con facilidad a las sales de
N-alquil, N-aril, N-acil y N-alcoxicarbonilpiridinas.
Lo hacen preferentemente en posicin - originando 1,2-dihidropiridinas que
se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos por oxidacin generan la
correspondiente sal de piridinio -sustituida:
CH3

Oxidante

R-Li
+N
CH3 X

CH3

CH3
R

..

+N

CH3

CH3

R
_
Y

Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de


piridinio:
CH3
CH3
CH3
BrMg
_ +N
I CH
3

AgNO3

CH3

..

Et2O, reflujo

70%

CH3

Et
H

Ag

Et
+N
_
CH3 NO
3

Sales cuaternarias de piridinio


Cuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclas
Las sales de N-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometlicos en C-4
en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinilorganometlicos la selectividad es alta en C-2:
H
H

81%
PhO

N
O

MgBr

MgBr
THF

Et2O, 5% CuI, -20C

+N
PhO

PhO

50%
O

4.- OTRAS ADICINES DE NUCLEOFILOS


Existen muchos ejemplos, tienen lugar en 2- (control cintico) y/o en 4(control termodinmico) dependiendo de los reactivos y de las condiciones.

Sales cuaternarias de piridinio


El nuclefilo puede no tener carga formal negativa:
H
H

..

+N
Ph

N
H

THF

Ph

Ph
N

+N
H

SEAr

H
53% + trazas
ismero 2-

Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene


mayoritariamente el producto de control termodinmico:
CO2Me
NO2
+N
_
I CH3

CO2Me
NaOCH3 / CH3OH

MeO2C
H

N
CH3

CO2Me
NO2

Sales cuaternarias de piridinio

PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILO


Experimentan fcilmente la prdida de un protn en un C al anillo piridnico al ser
tratados con una base
Base
+N
R

+N

CH3

CH2

CH2

ANHIDROBASE
forma resonante SIN
separacin de carga

La dihidropiridina generada reacciona con E+ presentes en el medio. Ejemplos:


Ph
CH3

CH3

Ph

I-Me
N

CH2

N
_+
I CH3

EtOH

OH

Ph
H

H
NH

Ph

..

N
CH3

+N
CH3

N
90%
_+
I CH3

Sales cuaternarias de piridinio


O
CH3
CH3COO
CH3

CH3

CH2

(CH3CO)2O
CH3COOH

O
CH3

Ph
H

..

O
Ph

Ph

+N
H3C

CH3COO
O

+N

_
H3C

H3C

CH3COO

Ph

64%
N

Sales cuaternarias de piridinio


Se pueden producir ciclaciones que implican a la posicin - de sustituyentes en C-2:

CO2Et

N
..

Piridin-2-ilacetato
de etilo

..

CO2Et

N
O
CO2Et

+ Br

+N

CO2Et

+N

O
CO2Et

H H

Bromopiruvato
de etilo

CO2Et
H

CO2Et
_
Br

CO2Et

..

CO2Et

+N
H

EtO2C OH

CO2Et
CO2Et

CO2Et

95%
CO2Et

Sntesis de piridina

Sntesis de piridina de Hantzsch


En este proceso se combinan dos equivalentes de un compuesto 1,3-dicarbonlico, unaldehdo y una molcula que contenga
nitrgeno, comoamoniaco oacetato de amonio, para dar una 1,4-dihidropiridina. Este precursor, tambin conocido como
intermedio de Hantzsch, se transforma en el producto aromtico mediante una posterior etapa deoxidacin contricloruro de hierro
onitrito de sodio cuya fuerza directora es la aromatizacin que tiene lugar.

Mecanismo de reaccin

Mecanismo de reaccin

El grupo R suele ser un grupo atractor de electrones( -OMe, -NR2) aunque tambin puede ser una cadena carbonada, generalmente metilo o etilo.

Sntesis de piridina

Sntesis de piridina de Chichibabin


es un mtodo para sintetizar anillos depiridina. En su forma general, la reaccin puede ser
descripta como unareaccin de condensacinentrealdehdos,cetonasocompuestos
Carbonilos ,-Insaturadoso cualquier combinacin de los anteriores, enamonacoo en
otrosderivados del amonaco

Mecanismo de reaccin

Mecanismo de reaccin

Mecanismo de reaccin