Evasin

de la
apoptosis

Evasin de la apoptosis
Ocurre cuando hay una mutacin en
los genes que regulan la apoptosis.
Por ello la apoptosis representa un
barrera que debe superarse para que
aparezca el cncer.
Una variedad de seales, que van
desde el dao del ADN hasta la
perdida de la adhesin de la
membrana basal (anoiquis), pueden
desencadenar la apoptosis.

Vas bioqumicas de la
apoptosis

Va extrnseca
Se inicia cuando
CD95/Fas se une a
se une a CD95/FasL

Adicionalmente la
caspasa 8 puede
romper y activar BID
solo-BH3 activando
la va intrnseca.

Lo que conduce a la
atraccin de la
protena adaptadora
intracelular FADD

tpica caspasa
ejecutora que
rompe el ADN y
otros sustratos para
causar la muerte
celular

La cual recluta
procaspasa 8 para
formar el complejo
seal inductor de
muerte

Se genera caspasa 8
que activa caspasa
3

 Va intrnseca
Se activa por la retirada
de factores de
supervivencia, tensin y
lesin.

BAX y BAK se activan,

forman un poro en la
membrana mitocondrial,
esta libera el citocromo
C y se una APAF1 en el
citosol y activa la
caspasa 9

Conduce a la
permeabilizacin de la
membrana externa
mitocondrial con la
liberacin de citocromo
C

Las protenas solo-BH3

detectan los estmulos
inductores de la muerte
y promueven la
apoptosis neutralizando
a BCL2 y BCL-XL.

Las protenas
proapoptosicas BAX y
BAK promueven la
permeabilizacin
mitocondrial

Cuya accin es inhibida

por BCL2 y BCL-XL

Las caspasas pueden ser inhibidas por protenas inhibidoras de la

apoptosis IAP, algunos tumores inhiben la apoptosis mediante la
regulacin positiva de estas protenas.

Localizaciones en las que se frustra la apoptosis por clulas

cancerosas
En la superficie, por concentraciones reducidas de
CD95/Fas
En el complejo seal inductor de muerte, donde FLIP una
protena con concentracin elevada en tumores, se une a
este e impide la activacin de la caspasa 8
Un cambio en el gen 14q32 yuxtapuesto con el gen
18q21, que causa una sobreexposicin de la protena
BCL2
En el gen p53, donde se pierde su funcin como detector
de la perdida de integridad genmica

Potencial replicativo ilimitado:

telomerasa
La replicacin de las
clulas que no
expresan telomerasa
conduce a telomeros
acortados.

Conduciendo a la
asociacin aleatoria
de extremos de doble
cadena y la formacin
de nuevo de
cromosomas di
cntricos

Las clulas sufren

nmeros ciclos de
puente fusin rotura
que genera
mutaciones

En presencia de
puntos de control
competentes, las
clulas sufren una
parada y entran en
sencencia

En la mitosis se
generan roturas de
doble cadena
aleatorias que activan
las vas de reparacin
del ADN

Si no se reactiva la
telomerasa las clulas
sufren catstrofe
mittica y muerte

En ausencia
de estos
La conservacin
del telomero
Conduciendose
a la
puntos de control, las
formacin
observa
en
todosde
los
vas de
reparacinvirtualmente
del
cromosomas
ADN
se activan
tipos
de canceres, la cual
se debe
dicntricos
inadecuadamente
a una regulacin positiva de la

a una regulacin positiva de la

enzima telomerasa

La re expresin de
telomerasa permite
escapar del puente
fusin rotura
promoviendo la
supervivencia y
ontogenia

Angiogenia
Los tumores requieren aporte de oxigeno y nutrientes,
y eliminacin de los productos de desecho.
Las clulas cancerosas pueden estimular la
angiogenia
Los vasos estn agujerados y dilatados y tienen un
patrn de conexin catico.
Las celulas endoteliales neoformadas estimulan el
crecimiento de celulas tumorales mediante la
secrecin de factores de crecimiento.

Cmo se desarrollan una irrigacin

sangunea los tumores en crecimiento?

Precozmente los tumores durante su

crecimiento no inducen angiogenia .
El interruptor antignico finaliza
Aumento de factores angiognicos
Las proteasas pueden liberar factores de
crecimiento fibroblasticos
Son activadas diversas citocinas
proangiogenicas como VEGF y bFGF.
Estos factores estimulan crean un gradiente
angiogenico que estimula la proliferacion de
celulas endoteliales.

Invasin
y metstasis
Son los marcadores biolgicos de los
tumores malignos
Causa principal de la morbilidad y
mortalidad relacionadas con el cncer.
Los tumores liberan hacia la sangre
millones de clulas tumorales pero
aun as solo se producen pocas
metstasis.
Porque?
Cada paso del proceso esta sometido a
diversos controles, por lo tanto, la clula
escindida puede no sobrevivir en
cualquier punto de la secuencia.
Denominada CASCADA METASTASICA, se
divide en:
Invasin de la matriz extracelular
Diseminacin vascular, alojamiento de las
clulas tumorales y colonizacin

Invasion de la matriz
extracelular
Inicia la cascada metastasica y es un
proceso activo que puede
determinarse en varios pasos:
Cambio en la interacion celula-celula del
tumor
Degradacion de la MEC
Fijacion de nuevos componentes a la
MEC
Migracion de las celulas tumorales

Cambios en la interaccin cel-cel del tumor.

Es resultado de alteraciones en las molculas de adhesin
intracelular, llamada E-caderina que se conecta a B-catenina
para su unin al citoesqueleto. Su regulacin negativa reduce la
capacidad de las clulas de adherirse entre si y facilita la
liberacin del tumor primario y su avance hacia los tejidos
circundantes.
Degradacin de la MEC
Las clulas tumorales pueden secretar enzimas proteolticas por
si mismas o bien inducir a las clulas estromales para que
elaboren proteasas (metaloproteinas de la matriz MMP, la
catepsina D) y degraden la membrana basal y el tejido
conjuntivo intersticial.

Fijacin de nuevos componentes a la MEC

La matriz se modifica de modo de modo que se promueve la
invasion y metstasis. Por ejemplo: la degradacin de la
protenas el colgeno IV y la laminina de la membrana basal por
las proteasas generan nuevos sitos de unin a los receptores de
las clulas tumorales y estimula la migracin.
Migracin de las clulas tumorales (locomocin)
Se impulsan las clulas tumorales a travs de las membranas
basales degradadas y las zonas de protelisis de la matriz. Las
clulas deben fijarse a la matriz en el extremo conductor,
separarse de la matriz en el sistema de arrastre y contraer el
citoesqueleto de actina para propulsarse. Mov generado por
citosinas de la cel. Tumoral.

Diseminacin vascular y alojamiento

de las clulas tumorales.
Las clulas tumorales se agregan en grupos,
favorecido por adhesin homotipica entre las
clulas tumorales.
Y agregacin hetertipica entre clulas tumorales y
clulas sanguneas.
Las clulas tumorales tambin se pueden unir a
factores de coagulacin y activarlos, formando
(mbolos).
La molcula de adhesin CD44 es utilizada por
clulas para migrar a localizaciones selectivas de
tejido linfoide.
La migracin se ve favorecida por de CD44 a
hialuronato, as mismo favorece la diseminacin
metasttica.

Las clulas tumorales expresan mol. De

adhesin cuyos ligandos se expresan en
clulas endoteliales del rgano diana.

Algunos rganos liberan quimiotaxinas

que reclutan las clulas tumorales haca
la zona.

En algunos casos el tejido diana contituye

un ambiente no permisivo para la
metastasis. (Msculo esqueltico).
Las clulas tumorales secretan citocinas,
factores de crecimiento y molculas de la
MEC, que actan sobre las clulas
estromales y hacen la localizacion
metastasica habitable.

Gentica molecular del desarrollo de

metstasis. Hiptesis.
1.- A medida que las mutaciones se acumulan en las clulas y el tumor
se hace heterogneo, un subgrupo de subclones celulares tumorales
desarrolla la combinacin correcta de productos gnicos para completar
todos los pasos implicados en la metstasis.
2.- La metstasis es el resultado de mltiples anomalas que ocurren en
muchas clulas de un tumor primario y estas anomalas dan a las clulas
una predisposicin general para la metstasis.
3.- La variacin gnica de base y la variacin resultante de la expresin
gnica, contribuyen a la generacin de metstasis en la poblacin
humana.
4.- Sugiere que si los tumores derivan de clulas madre tumorales raras,
las metstasis requieren la diseminacin de las propias clulas madre
tumorales.

Un gen supresor de
metstasis se definir
como: Un gen cuya
perdida promueve el
desarrollo de
metstasis sin un
efecto sobre el tumor
primario.

Influyen en las vas de

seal.

Oncogenes de
metstasis: SNAIL y
TWIST.

Estos codifican
factores de
transcripcin cuya
funcin principal es
promover un proceso
llamado transicin
epitelial a
mesenquimatoso, se
ha documentado
principalmente en
canceres de mama.

Inestabilidad genmica: Facilitador de la

malignidad

Sndrome de cncer de colon no

polipsico hereditario. CCNPH.

Xerodermia pigmentaria

Transtornos con defectos de la

reparacin del ADN por recombinacin
homologa

Microambiente estromal y
carcinogenia

Alteraciones Metablicas: El Efecto

Warburg

Desregulacin del Cncer: Genes

Asociados

Los factores de
transcripcin son
socios en las fusiones
gnicas que ocurren
en las clulas
cancerosas

Desempean un papel
esencial en la
autorrenovacin de
clulas madre
hematopoyticas y en la
diferenciacin normal de
clulas linfoides y
mieloides

Deleciones: Son la segunda

anomala estructural ms
prevalente en las clulas
tumorales.
En regiones especficas se
asocia con la perdida de genes
supresores tumorales
particulares

Ms
frecuentes en
los tumores
slidos no
hematopoyti
cos

Delecin de
13q14 del gen
RB con
retinoblastom
a

Delecin de
3p carcinomas
pulmonares

Deleciones en
17p, 5q y 18q
cnceres
colorrectales

Amplificacin
gnica

Cambios
epigenticos

Por reduplicacin y amplificacin de

secuencias de ADN, produce varios
cientos de copias

Cambios reversibles, hereditarios

que no causan mutacin

Presenta cambios cromosmicos que

pueden identificarse
microscpicamente

Algunas porciones estn silenciadas

mediante metilacin del ADN y
modificacin de histona que
compacta la heterocromatina

Dos patrones mutuamente

excluyentes: Diminutos dobles y
regiones de tincin homognea

Impronta genmica por la metilacin

ARNmi y Cncer
Los ARNmi son
pequeos ARN de
cadena simple
que no codifican

Incorporados al
complejo
silenciador,
mediante
reconocimiento
especfico de
reconocimiento
de los ARNm

Sufren cambios
en la expresin de
las clulas
cancerosas y
sufren
amplificaciones y
deleciones en los
loci

Controlan
crecimiento
celular,
diferenciacin y
supervivencia

Actan como
supresor tumoral
si al su diana es
el oncogn, y
como oncogn
cuando su diana
es un supresor
tumoral (BCL2)