CANCER DE COLON

Manuel Clemente Andjar

Sesin interna Servicio de Farmacia.

3 marzo 2005.

Epidemiologa
Cancer colorrectal (CCR) 2 causa de muerte por cncer en pases
desarrollados (con ca clon y estabilizacin de los de recto)
Es el tercer tumor ms frecuente en varones (1prstata/2pulmn)
y en mujeres (1mama/2pulmn). Se ha encontrado que en los
varones es ms frecuente la localizacin rectal
La edad de presentacin ms frecuente est entorno a los 62 aos
Espaa: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad:
10-15/100.000 habitantes/ao con tendencia al )
La dieta es fundamental: ingesta de grasas, protenas e HC refinados
+ pobre en fibra favorecen la transformacin neoplsica. Se est
estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E,
antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios
Tratamientos actuales (ciruga, RT y QMT) consiguen controlar la
enfermedad en poco ms del 60 % de los casos

Localizacin del adenocarcinoma de

colon y recto

Epidemiologa

o La deteccin en estado precoz conduce a una supervivencia a

los 5 aos entorno al 85%
o Las perspectivas para alcanzar > tasa de curacin: medidas de
prevencin y diagnstico precoz
Estudio de casos y controles -programa de
diagnstico precoz con sigmoidoscopia- se
encontr una mortalidad del 8% (casos) VS
el 24,2% (controles)

Deteccin de SOH
Sigmoidoscopia flex.

o Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porcin distal

(sigmoidoscopia flexible podra detectarlos)
La American Cancer Society recomienda la prctica de SOH y una
sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 aos con
riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomticos o con
SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETA
o Actualmente se avanza en la identificacin de fact. Genticos implicados
en carcinognesis y los genes responsables de los sndromes familiares de
colon y rectal (15-20%)

Causas
y
factores
de
riesgo
Causas y Factores de riesgo
Ambientales, alcohol y tabaco
Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo.
Enfermedad inflamatoria intestinal
Presencia de plipos adenomatosos
Diagnostico previo de cncer de mama, tero u
ovario.
Historia familiar de cncer de colon.
Factores genticos

CARCINOGNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD
GENTICA

Gen supresor APC

Gen codifica -catenina
gen
p53 paso a carcinoma
Kras (oncogen)
.Supresores
tumorales DCC, DPC4 Genes de
reparacin

2 Tipos de CCR
15% fenotipo error replicacin prdida sist. reparacin (MSI)
Menos diferenciados
Aspecto mucinoso
Infiltracin linftica peritumoral
Lado derecho del colon
10-20% predisposicin gentica
Tumores diploides - va mutadora

85% Inestabilidad cromosmica gentica adquirida

Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53
Bien diferenciados
Localizacin distal
Origen: degeneracin de plipos
Tumores aneuploides de va supresora

Factores genticos
POLIPSICOS
(Tipo I)

Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)

- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)

- Caracterizado por inestabilidad cromosmica
(como el 85% de los esprdicos)

Bajo riesgo malignizacin pero

como cantidad: el riesgo
de CC a los 40 aos

- 2-3 dcada de vida plipos adenomatosos

NO POLIPSICOS
(Tipo II)

Ca Colon hereditario no polipsico (HNPCC)

(Sndrome de Lynch)(5%)

-Endometrial
-Urinario
-Int. del gado

- asociado otros tumores

- predileccin por el lado derecho
- frec.tumores mucinosos poco
diferenciados con probabilidad
de invasin

Se ha relacionado con errores de

replicacin por mutaciones en genes de

reparacin (hMSH-2 60%; hMLH-1
30%; hPMS-2 5%)

Marcador gentico identificable

conocido como inestabilidad de
microsatlites (MSI)

Prevencin

Antioxidantes y calcio
Ensayos controlados de vitamina C y E
y calcio han dado diferentes resultados.

AINES
Estudios controlados han mostrado una
reduccin de la incidencia de cncer en
pacientes que tomaban regularmente
aspirina

Sintomatologa
Dependen del tamao del tumor y la localizacin
Los siguientes pueden indicar Cancer de colon:

- Diarrea, estreimiento. Cambio en los hbitos

intestinales.
- Obstruccin intestinal
- Dolor abdominal o distensin de abdomen
- Presencia de sangre en las heces
- Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos
excluyendo mujeres premenopusicas debera ser
evaluada por colonoscopia).
Prdida de peso sin causa conocida

Screening y Pruebas diagnosticas

Diagnostico para pacientes sin sintomas

- Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos

negativos (no sensible) y falsos positivos (no
especfica). Detecta Hb

- Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan dentro

del alcance de esta tcnica 60 cm)

Diagnstico para pacientes con sntomas

- Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos)

- Colonoscopia

Tests de laboratorio:

- Hemograma (hemoglobina)
- Pruebas de funcin heptica (mts hepticas)
- Antgeno CEA

Mucosa (Tis)

Muscularis
mucosa (Tis)
Submucosa
(T1)
Serosa (T3)
Muscular (T2)

Clasificacin

Estado Penetracin tumoral y afectacin ganglios linfticos

Dukes

A
B
C
D

Cncer limitado a la pared intestinal

Extensin a tejidos extrarrectales
Metstasis en ganglios linfticos locales
Metstasis distales

Astler

A1
B1
B2
C1
C2
D

Cncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)

Penetracin en muscularis mucosa
Penetracin a travs de muscularis propia
B1 con ganglios linfticos afectados
B2 con ganglios linfticos afectados
Metstasis distales

1932

1954

No considera el nmero de ganglios ni el compromiso de

estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para
establecer grupos de pronstico diferentes
Presencia de adenopatas loco
regionales: peor pronstico con
supervivencia entorno al 30-60%

Estadios del cncer colorectal

Clasificacin Internacional TNM (UIAC 1997)
Estado
T0
Tis
T1
T2

No hay evidencia de tumor primitivo

Carcinoma in situ
Tumor limitado que invade la mucosa
Tumor que invade hasta la muscular propia

T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/periclicos

T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros rganos y estructuras (intestino
delgado, vejiga, sacro, ...)
N0 Ausencia de metstasis ganglionares
N1 Metstasis en 1-3 gnglios periclicos
N2 Metstasis en 4 o ms ganglios periclicos/perirectales
M0 No hay metstasis a distancia
M1 Mettasis a distancia

Estado: clasificacin TNM

Estado 0

TIS N0 M0

Estado I

T1 N0 M0

Estado IIA

T3 N 0 M 0

Estado IIB

T4 N 0 M 0

In situ
T2 N0 M0

T 3-4

Estado IIIA T1 N1 M0

T2 N1 M0

Estado IIIB T3 N1 M0

T4 N1 M0

Estado IIIC Cualquier T N2 M0

Estado IV

T 1-2

Cualquier T Cualquier N M1

Ganglios
regionales
+
Mts a
distancia

Pronstico
Sin recurrencia en 5 aos: se considera curada la
enfermedad
Estados I-III Potencialmente curables
Estados IV No se considera curable
Supervivencia a 5 aos
Estado I
Estado II
Estado III
Estado IV

90%
75-85%
40-60%
raramente viven ms de 5 aos
Mediana de supervivencia 1-2 aos

TRATAMIENTO
La Ciruga sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo
50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia
laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectoma (dcha o izda) + ganglios
regionales (colon). Excisin mesorectal total (recto).
La Radioterapia tiene una funcin importante en pacientes con cncer rectal
pero la funcin adyuvante en pacientes con cncer de colon no esta bien
definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institucin indic cierta
funcin en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon
ascendente/descendente).
A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in
selected patients with resected high risk colon cancer(1999).
Este ensayo clnico cerr temprano a causa de captacin insuficiente de
pacientes, y el anlisis de los 222 pacientes no mostr ninguna ventaja en
cuanto a la supervivencia total.
Por lo tanto no tiene hoy en da una funcin estndar en el tratamiento del
cncer de colon

Quimioterapia
Antimetabolitos

5-Fluorouracilo
Capecitabina
Raltitrexed

Camptotecinas

Irinotecan

Der. de platino

Oxaliplatino

Ac. monoclonal

Bevacizumab

Ac. monoclonal

Cetuximab

Actualmente se tiende a la terapia de combinacin: asociacin de frmacos con

distinto mecanismo de accin para eficacia e impedir formacin de resistencias
Combinacin Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuesta
hasta el momento, antes de la aparicin de Cetuximab y Bevacizumab.

Rgimen AIO (cido flico, fluorouracilo (FU-5), irinotecn):

Irinotecn (100 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (500 mg/m2) como infusin de
2 horas el primer da; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bomba
ambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.

Rgimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (200 mg/m2) como infusin de
2 horas los das 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y despus FU-5 (600
mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los das 1 y 2, cada 2 semanas.

Rgimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (400 mg/m2) como
infusin de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el
primer da, y despus FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada
2 semanas.

Rgimen FOLFIRI (cido flico, FU-5, irinotecn):

Irinotecn (180 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (400 mg/m2) como
infusin de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el
primer da, y despus FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada
2 semanas.

Rgimen IFL (o de Saltz) (irinotecn, FU-5, leucovorina):

Irinotecn (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2)
semanales durante 4 de 6 semanas.

Rgimen NCCTG (FU-5, levamisol):

Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por da) los das 1 al 5, y despus semanalmente 28 das ms tarde,
adems de levamisol oral (50 mg) tres veces al da por 3 das, cada 2 semanas.

Rgimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina):

Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) ms leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 das, cada 28 das.

Rgimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina):

Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) ms leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas
consecutivas, cada 8 semanas.

5-Fluorouracilo
Inhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formacin de uracilo a partir de
timidilato y por tanto inhibe la sntesis de DNA celular (antimetabolito)
Su accin es potenciada por Leucovorin (folinato clcico): la presencia de folatos
reducidos en el interior de la clula potencia la unin de 5Fu a la TS: eficacia (y
toxicidad) del 5Fu
Indicaciones: colorrectal, mama, esfago, cabeza y cuello, cervix, renal.
Vas de administracin: Intravenosa, intraarterial
En bolus acta a nivel del RNA
En infusin continua acta sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la exposicin al
fco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada.
Administrar leucovorin en Y por una vas distinta (precipitan)
Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2)
Ajustar segn toxicidad: Si toxicidad moderada: 20% dosis
Si toxicidad grave: 30% dosis
Si buena tolerancia: mantener = o 10%
-Gastrointestinal:mucositis, nuseas y vmitos, anorexia, esofagitis
-Hematolgica: anemia,leucopenia, trombocitopenia
-Dermatolgica: caida de pelo y uas, rash maculopapular (sndrome mano-pie)

CAPECITABINA
Profrmaco va oral
Capecitabina

5-Fluorouracilo
Timidina fosforilasa

-La timidina fosforilasa esta aumentada en las clulas tumorales

(ms segura que 5-Fluorouracilo)
- Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h despus de las comidas
- Tambien se emplea en el tto. del cncer de mama
Posologa: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 das.
Una semana de descanso y repetir ciclo.
Eliminacin renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL
Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min.
Toxicidad similar a 5-Fu pero ms leve.
Profilaxis: antiemtica no necesaria.

RALTITREXET
Anlogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECFICO de la
timidilato sintasa. Impide la formacin de uracilo a partir de timidilato
y por tanto inhibe la sntesis de DNA celular (antimetabolito).
Indicacin: tto de cncer colorrectal refractario a 5-FU
Eliminacin renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal
Dosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanas
Toxicidad
- Gastrointestinal: nuseas y vmitos, diarrea y anorexia. La diarrea
puede ser grave. Alteracin de las transaminasas
- Hematolgica: anemia,leucopenia, trombocitopenia
- Dermatolgica: erupciones cutneas

IRINOTECAN
Inh de la topoisomerasa I: inhibe la replicacin celular por alteracin del DNA, provoca
apoptosis o muerte celular
Tejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).
Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorn y oxaliplatino. Suelen asociarse.
Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo heptico x glucoronidacin
Toxicidad: Gastrointestinal: nuseas , vmitos y Diarrea
Diarrea temprana (<24h):
Efecto colinrgico. Transitoria. Adems presentan rinitis, salivacin, enrojecimiento,
dolor abdominal. Premedicacin: atropina SC
Diarrea tarda (>24h):
Puede ser prolongada e incluso mortal.
Tratamiento: loperamida 4 mg; despus 2 mgc/2h x 12 h
Hematolgica: Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia
Neurolgicas: Disestesias sensoriales con el fro,alteraciones del gusto, afasia

Metabolismo heptico: contraindicado en insuficiencia heptica (BilirrubinaT> 2

mg/dL)

OXALIPLATINO
Derivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la sntesis de DNA.
Diferente en accin a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatino
Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorn y irinotecan. Suelen asociarse.
Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas
Toxicidad:
-Hematolgica: Neutropenia.
Plaquetopenia
-Neurolgicas:- NEUROPATA PERIFRICA
(con dosis acumulativas > 800 mg/m2)
- Disestesias sensoriales con el fro (evitar la exposicin al fro)
A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva

CETUXIMAB
Anticuerpo monoclonal quimrico que acta bloqueando el receptor
del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) el cual esta presente
en la totalidad de los cnceres de cabeza y cuello, en el 70 por
ciento de los de colon y pulmn y sobre un 40-50 por ciento de los
de mama.
Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimiento
semanal 250mg/m2 en 60 min.
Toxicidad: propia de ac. monoclonales

BEVACIZUMAB
Anticuerpo monoclonal murino especfico contra el factor de
crecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto
antiangiognico rpido y directo sobre los tumores colorrectales
humanos.
Posologia: 5 mg/Kg como perfusin intravenosa una vez cada 14 dias
Toxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayos
clnicos aleatorizados

TRATAMIENTO SEGN LOS ESTADIOS

(COLON)
Estado 0-I: ciruga
Estado II: ciruga (QMT

complementaria)
Decisin individualizada; en gral se recomienda QMTsi algn f.riesgo.
Metaanlisis de 1000 pacientes en estadio II demostr que hay una ventaja de 2% en la
supervivencia sin enfermedad a los 5 aos cuando se comparan pacientes tratados a base
de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional
Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999

Estado III: ciruga + QMT compl

Estado IV: QMT paliativa ciruga

(tumor primario si sintomatologa o riesgo de obstruccin... Reseccin mts

hepticas o pulmonares)

Quimioterapia adyuvante
Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de
Oncologa clnica (reunin de 1997):
Tres regmenes para el tratamiento postoperatorio en
pacientes con cancer de colon en estadio III.
NCCTG (FU-5, levamisol) 1 ao.
NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses.
NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses.
Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con
ausencia de quimioterapia.

Quimioterpicos de primera lnea

Irinotecn
IFL, FOLFIRI, AIO

Oxaliplatino
FOLFOX 4, FOLFOX 6

Quimioterpicos de segunda lnea

Condicionados por el tto de primera lnea

Oxaliplatino
FOLFOX 4, FOLFOX 6

Irinotecn
IFL, FOLFIRI, AIO

Siempre junto a FU-5 infusin

(Aunque lo hayan recibido en 1 lnea)
Monoterapia si previamente FU-5 infusin
+ FU-5 infusin si previamente FU-5 bolo

TRATAMIENTO SEGN LOS ESTADIOS

(RECTO)
Estado 0-I: ciruga
Estado II-III:

Ciruga + terapia postoperatoria ( incluye la infusin prolongada de

5-FU durante radiacin plvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de

quimioterapia de mantenimiento con infusin de bolo 5-FU leucovorina).

Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + ciruga ( a las 6-8

semanas de la terapia preoperatoria)

En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontologa

concluy que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes
con carcinoma rectal en estadios II y III.
NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA 264(11):
1444-50, 1990.

Estado IV:

QMT RDT con o sin rescate quirurgico.

Farmacogenmica
Relacin entre base gentica

respuesta a los frmacos

OBJETIVO: predecir la terapia ms efectiva para un determinado pac

Test farmacogenmicos MICROARRAY

Genmica funcional
Obtener un mapa
comprensible de los
polimorfismos distribudos
por todo el organismo

Tecnologa que permite

estudiar simultneamente
la expresin de miles de
genes en un solo experim.

CNCER COLORRECTAL

Localizacin y Frecuencia de Metstasis

Hgado

38-60%

Ganglios linfticos abdominales

39%

Pulmn

38%

Peritoneo

28%

Ovario

18%

Glndulas suprarrenales

14%

Pleura

11%

Huesos

10%

Cerebro

8%

Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.1993;589-594.