Drogas Antifngicas

Tratamiento Antifngico
Funcin de membrana:
Polienos

Anfotericina B
Nistatina

Snteis de ergoesterol:
Azlicos
Fluconazol
Ketoconazol
Itraconazol
Voriconazol
Nuevos triazlicos
(Posaconazol,
Ravuconazol)

Sntesis de la pared celular:

Equinocandinas
Pneumocandinas

Anfotericina B desoxicolato
Producida por Streptomyces nodosus
Mec. de accin: unin a ergosterol de membrana
celular fngica, aumento de permeabilidad de K,
prdida de viabilidad celular
Antifngico de mayor espectro (no activo frente a
C.lusitaneae)
Limitaciones: administracin EV, toxicidad aguda y a
largo plazo
Farmacocintica:

poco conocida
unin a protenas 95%
almacenamiento heptico
liberacin lenta a plasma
excrecin biliar y renal
poco pasaje a LCR y humor acuoso

Anfotericina B
Efectos adversos

Asociados a infusin:

fiebre
nauseas
vmitos
disnea

Asociados a dosis acumulada:

insuficiencia renal (por de R vascular renal, con
precarga de SS o pentoxifilina)
acidosis tubular renal
hipokalemia
anemia normoctica normocrmica
flebitis

Liposomas

Bicapa de fosfolpidos de una o varias capas

Porcin hidroflica e hidrofbica
Anfotericina B en bicapa
Suero:
HDL remueve bicapa
Opsoninas presentan liposomas a SRE,
liposomas destruidos por fosfolipasas
liberan Anfotericina B
Cuanto mas pequeos mayor vida media
Se concentran en SRE

Tratamiento con anfotericinas

liposomales - Indicaciones
Pacientes que no responden a Anf B desoxicolato
(AnfBd).
Nefrotoxicidad por AnfBd.
Pacientes con nefrotoxicidad previa que requieren
AnfB.
Pacientes que reciben otras drogas nefrotxicas y
requieren altas dosis de AnfB.
Tratamiento emprico de pacientes NTP febriles que
no responden a tratamiento antibitico.

Anfotericina B combinadas con

lpidos: caractersticas
Permiten administrar dosis mas elevadas (3 a 5
mg/kg)
Menos efectos adversos durante la infusin y a largo
plazo
Problema: costos Anfotericina B
Tipos

Anfotericina B dispersin coloidal (ABCD)

AnfB + Colesteril sulfato (1:1)
Estructura tipo disco, no verdadero liposoma
Mayor tasa de reacciones durante la infusin
Anfotericina B en complejo lipdico (ABLC)
Dos fosfolpidos (DMPC y DMPG)
Compuesto de gran tamao (> 100 nm)
Primera AnfB con lpidos desarrollada

Anfotericina B liposomal
Anfotericina B liposomal:
Pequeas vesculas unilamelares (< 10 nm)
Bicapa de fosfolpidos

Fluconazol
Mec. de accin: (-) CytP450 fngica, (-) de
demetilacin de C14, (-) biosntesis de
ergosterol
Administracin: oral o EV
Farmacocintica:
absorcin:
concentraciones luego de administracin oral o EV
biodisponibilidad: > 80%

distribucin:
concentracin en tejidos y fluidos corporales (LCR:
50% a 100% de concentraciones plasmticas)

eliminacin:
renal (filtracin glomerular): 80%

Itraconazol
Mec.de accin: inhibicin de 14 demetilacin de lanosterol
por unin a citocromo P-450 y disminucin de ergosterol de
membrana fngica
Administracin oral: suspensin oral (en ayunas) o cpsulas
(absorcin con comidas).
Se deben dosar niveles sricos que aseguren una
concentracin > a 0.5 g/mL
Metabolismo heptico (CYP 3A4) , eliminacin en materia
fecal
Con clearance 10 ml/min o en dilisis 1/2 dosis
Dosis: variable, entre 100 y 400 mg/da (caps) o 2.5 mg/kg c/12
hs (susp).

Voriconazol
Estructura similar a Fluconazol, mas potente, mayor
espectro (Aspergillus, otros hongos filamentosos
como Fusarium spp, levaduras incluyendo Candida
no albicans, NO Zygomycetes)
Administracin oral y endovenosa
Metabolizado por enzima CYP450
Va EV, contiene ciclodextrina que es eliminada por
rin (NO con ClCr < 50ml/min)
Va oral segura en falla renal
Alteraciones visuales transitorias en 30% (cambio en
colores, fotofobia).

Posaconazol
Amplio espectro de actividad (incluyendo
Zygomycetes).
Administracin oral (200 mg cada 8 hs) con
alimentos.
No hay formulacin EV.
No requiere ajuste con funcin renal.
Aprobado para profilaxis de IFI por
Aspergillus y Candida en > 13 aos en
pacientes con trasplantes NPT prolongada
Ullmann AJ. ICAAC 2005

Azlicos - Interacciones
Debido al metabolismo heptico de este
grupo de drogas se debe tener presente
las potenciales interacciones de las
mismas.
Drogas con potencial interaccin:
astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina,
pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam,
midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir,
claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores
de la proteasa, alcaloides de la vinca,
antagonistas del Ca, ciclosporina, tacrolimus,
rapamicina, digoxina, carbamazepina,
metilprednisona

Candinas
Lipopptidos cclicos inhibidores no competitivos
de la (1,3) -D-sintetasa (produce polmero de
glucano de pared celular)
Dos grupos:
Equinocandinas
Pneumocandinas

Equinocandinas - Caspofungina

Inhibidor de la sntesis de glucanos (interfiere con la sntesis de la

pared celular)
Puntos de corte propuestos para Candida spp:
Concentracin inhibitoria mnima: < 1 microg/mL.
Volumen de distribucin: 9.67 L.
Unin a protenas: 97%.
Vida media plasmtica: 9 a 11 hs .
Metabolismo: heptico se transforma en metabolitos inactivos.
Ajuste de dosis: en pacientes con falla heptica moderada (ChildPugh score 7-9)
Efectos adversos: fiebre, reacciones asociadas a la infusin,
cefalea, nauseas, aumento de transaminasas y reacciones tipo
histamina.
Dosis recomendadas en adultos: 70 mg IV (da 1) seguido de 50
mg/d (duracin variable de acuerdo a enfermedad de base y
respuesta)
Espectro: Candida incluyendo cepas R a azlicos (fungicida) y
Aspergillus (fungosttico).
No activa frente a: Zygomycetes, Fusarium, Criptocococcus.

Anidulafungina

Metabolismo lento.
No metabolizado por hgado o rin.
Interaccin con otras drogas?
Similar eficacia en esofagitis candidisica
comparada con fluconazol.
No inferior a Fluconazol en tratamiento de
candidiasis invasiva.
Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-75
Pfaller. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1183-97
Reboli AC. N Engl J Med. 2007;356:2472-82

Micafungina
Efectivo en esofagitis por Candida en HIV + (doble ciego
vs fluco).
Efectivo en aspergilosis o candidiasis de reciente dx o
refractarias (estudios no ciegos).
Administracin EV cada 24 hs.
Dosis: 50 mg (C.albicans), 100 mg (Candida no
albicans).
Mejores resultados que FLU en profilaxis en TCPP.
EA: diarrea, hiperbilirrubinemia, nauseas.
Aprobada (FDA) para esofagitis por Candida (150 mg) y
profilaxis en NTP (50 mg).
Jarvis B. Drugs 2004;64:969-82
Chandrasekar PH. Clin Infect Dis 2006;42:1171-8